阿斯亞·阿不得斯木 綜述 馬依彤,2 審校

(1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

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FBXW7在冠心病中的作用研究進展

阿斯亞·阿不得斯木1綜述 馬依彤1,2審校

(1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

FBXW7基因編碼F-box蛋白家族的一員，廣泛存在于人體各組織細胞中，包括FBXW7α、FBXW7β、FBXW7γ等三個不同的亞型，是Skp1-Cul1-F-box類泛素連接酶E3復合體中能夠特異性識別底物的關鍵因子。在細胞周期進程、細胞增殖、細胞凋亡中起重要調控作用。近期有研究證實，FBXW7在血管內皮細胞遷移，發(fā)生炎癥和內皮屏障完整性，血管的生成以及形成動脈粥樣硬化斑塊等方面具有重要作用。深入了解FBXW7及其在冠心病中的作用將為治療提供新的思路和策略。

FBXW7；內皮細胞；動脈粥樣硬化；冠心病

FBXW7基因編碼的蛋白是F-box蛋白家族的一員。該基因廣泛存在于人體各組織細胞中，包括FBXW7α、FBXW7β、FBXW7γ三個不同的亞型，是Skp1-Cul1-F-box類泛素連接酶E3復合體中能夠特異性識別底物的關鍵因子。FBXW7能夠靶向性地降解Cyclin E、c-Myc、c-Jun和Notch等癌蛋白，是一種廣泛的抑癌基因[1-2]。在細胞周期進程[3]、細胞增殖、細胞凋亡中起重要調控作用[4]。有研究證實，FBXW7能抑制TLR4的表達，并促進其誘導基因C/EBPδ的降解，從而降低炎癥相關基因的表達，減輕炎癥的發(fā)生[5]，除此之外FBXW7在血管內皮細胞遷移，血管內皮發(fā)生炎癥和內皮屏障完整性，血管的生成以及形成動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊等方面具有重要作用。現就FBXW7在冠心病中的作用研究進展進行以下綜述。

1 FBXW7的分子結構及其定位表達

1.1 FBXW7的分子結構

FBXW7基因定位于人類染色體中的4q31，由17個外顯子組成，其中1個特異性的外顯子和10個共有外顯子，經拼接產生3種轉錄產物，分別為FBXW7α、FBXW7β、FBXW7γ[6]。三種亞型在細胞的定位不同，分別位于核內、胞質、核仁，調節(jié)不同的信號通路，從而發(fā)揮各自的功能[7]。FBXW7α在大部分組織中均表達，FBXW7β在腦組織中高表達，FBXW7γ在肌肉組織中表達較強。FBXW7分子結構包括：F-box結構域，N-末端的8個WD-40重復序列，與磷酸化的靶蛋白相互作用的三個保守氨基酸殘基[1]。人類FBXW7可形成二聚化，其二聚化結構域位于F-box的上游，調節(jié)FBXW7蛋白的穩(wěn)定性[8]。

1.2 FBXW7定位及其表達

FBXW7基因在生物發(fā)育過程中發(fā)揮調控細胞增殖、分化等作用[9]，是細胞凋亡的重要轉錄因子，其廣泛分布于人體的部分組織細胞中，如造血系統(tǒng)、心血管以及胃腸道等。在人類多種癌癥中，如胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝細胞癌等，FBXW7處于低表達狀態(tài)[1]。

2 FBXW7調控血管內皮細胞的各種功能

血管內皮細胞作為天然屏障介于血流和血管壁組織之間?？赏ㄟ^自分泌、內分泌、旁分泌三種途徑分泌一系列血管活性物質，如分泌NO、內皮素-1、血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及多種抗血小板、抗炎、促生長的細胞因子。

有研究表明，FBXW7在內皮細胞遷移，炎癥和屏障完整性等過程中發(fā)揮一定的作用[10]。內皮細胞遷移是細胞對外界信號產生響應從而產生的定向移動。內皮細胞的遷移在多種生理過程中均存在，包括組織的損傷修復、血管新生、血管內皮損傷、再內皮化的修復及腫瘤生長等。Wang等[10]的試驗數據顯示，在愈合試驗中轉染FBXW7 siRNA顯著降低人類臍靜脈血管內皮細胞的遷移。在延時顯微鏡下檢測出敲出FBXW7對臍靜脈血管內皮細胞的運動性有影響。綜上所述，血管生成素誘導的內皮細胞的遷移需要FBXW7參與。

AS是一種慢性、漸進性、炎癥性疾病，炎癥細胞聚集于血管壁內，且有脂質沉積，此外免疫反應貫穿AS的始終。當血管內皮受機械或炎癥因素刺激而損傷，內皮細胞破壞，導致其功能障礙，促進AS形成。TOLL樣受體(toll-like receptor,TLR)尤其是TLR4 作為一類跨膜信號轉導蛋白，它能調控非特異性免疫反應、細胞凋亡、膽固醇代謝、斑塊的穩(wěn)定性、炎癥以及血管重塑等病理過程，在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]。FBXW7α位于TLR4上游調控其表達，當FBXW7α表達增強時TLR4及其下游的炎癥信號通路受抑制，從而使炎癥反應減輕[5]。

3 FBXW7與血管生成

FBXW7通過調節(jié)內皮Notch信號途徑控制血管形成[12]。血管形成是血管生長的前提,不僅參與機體組織的發(fā)育與再生,還參與多種疾病如腫瘤的發(fā)生和病情進展。血管形成最主要的調控信號是VEGF及其受體組成的信號途徑。近年來有研究表明,進化上高度保守的Notch信號途徑也是血管形成的重要調控信號途徑。Notch信號途徑可參與血管形成中的多個步驟,如內皮頂端細胞的分化、內皮細胞的增殖、管腔的形成等。此外,Notch信號途徑還參與血管形成相關疾病的發(fā)生和進展[13]。 Izumi等[12]研究顯示FBXW7缺乏時Notch信號途徑增強。除此之外還顯示，定向滅活FBXW7基因導致妊娠中期胚胎死亡以及發(fā)育遲緩，這歸因于造血系統(tǒng)缺陷以及心血管發(fā)育受損[14-15]。

缺氧誘導因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是在缺氧條件下腫瘤細胞產生的一種核轉錄因子，其中HIF-1α調控著生理性和病理性新生血管的生成。在缺氧狀態(tài)下HIF-1α可以上調組織中VEGF-A表達，此外HIF-1α在內皮細胞中的活性在血管內皮細胞的損傷愈合以及腫瘤的血管形成方面發(fā)揮著重要作用[16]。Flugel 等[17]研究顯示，在缺氧條件下HIF-1α調控內皮細胞形成血管，而FBXW7亞型下調，并使用shRNA來反抗HIF-1α時，血管形成停止。這支持FBXW7在HIF-1α維持蛋白穩(wěn)定以及HIF-1α依賴的血管形成中的調控作用。

4 FBXW7與冠心病

AS的病理基礎是脂質代謝異常，脂質沉著于損傷的內膜內，形成AS斑塊，導致冠狀動脈狹窄、心肌缺血，進而發(fā)展為冠心病。脂質代謝異常主要包括低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白以及載脂蛋白B增高，高密度脂蛋白、載脂蛋白A1降低等。膽固醇調節(jié)元件結合蛋白1是重要的核轉錄因子之一，能調控內源性膽固醇、脂肪酸、三酰甘油和磷脂合成所需酶的表達,以維持血脂動態(tài)平衡[18]。近期研究顯示，FBXW7是脂肪細胞分化的負調節(jié)因子[19]。FBXW7在脂肪前體細胞高表達促進親脂肪細胞轉錄因子，如C/EBPα和SREBP1c的磷酸化依賴的降解，從而減弱脂肪細胞分化。脂肪前體細胞分化過程下調，進而導致C/EBPα和SREBP1c的穩(wěn)定，親脂肪細胞靶基因的表達增強，促進脂肪形成[20]。Onoyama等[21]實驗研究顯示，FBXW7被敲除的小鼠肝臟中大量脂質沉積，且形成非酒精性膽固醇樣肝臟病變，由此可以考慮FBXW7被敲除的小鼠心血管中會有什么樣的變化，這需要我們今后繼續(xù)研究與探討。

AS的發(fā)生涉及到各種炎癥細胞的激活，如單核巨噬細胞、T淋巴細胞和肥大細胞等。它們被激活后進一步加劇炎癥過程，促進血管平滑肌細胞增殖及遷移、內皮細胞脫落及細胞凋亡，進而增大斑塊脂核，促使纖維帽變薄，最終導致斑塊破裂。有研究表明，FBXW7α位于TLR4上游并控制其表達，當FBXW7α表達增強時，TLR4及其下游的炎癥信號通路受抑制，從而使炎癥反應減輕[5]。這在一定的程度上起到減輕AS的作用。

冠心病等缺血性疾病的治療過程中，血管生成作為一種新的治療理念，將發(fā)揮重要作用。盡管冠狀動脈造影術和冠狀動脈搭橋術等可以在一定的程度上預防心血管事件發(fā)生，改善患者生活質量，但是在老年體弱患者以及彌漫性AS患者中這些手術不容易開展或效果不理想。此時若能夠通過新的治療方法：如基因治療促進血管生成、重建，將能為這些患者帶來希望，改善其預后，提高生活質量。FBXW7可以通過調控體內VEGF、Notch信號途徑、HIF-1α等調節(jié)內皮細胞遷移，并且促進血管生成，為冠心病的防治提供了新的治療理念和策略。

5 問題與展望

如前所述，FBXW7是一種廣泛的抑癌基因，不僅在細胞周期進程、細胞增殖、細胞凋亡中起重要調控作用。在血管內皮細胞遷移、炎癥和屏障完整性、血管生成以及冠心病的發(fā)生及防治中也發(fā)揮著重要作用。目前國內外對于FBXW7在腫瘤抑制方面的研究較深入，但是在冠心病的形成和發(fā)展以及防治方面的研究甚少，有待更多的研究和探討。需要進一步研究FBXW7在冠心病中的作用，為不能手術治療的冠心病患者提供新的治療策略，為今后在冠心病預防和治療方面提供一個新的靶點。

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Progression of FBXW7 in Coronary Heart Disease

ASIYA·Abudesimu1,MA Yitong1,2

(1.XinjiangMedicalUniversityGraduateSchool,Urumqi830011,Xinjiang,China;2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,Xinjiang,China)

The FBXW7 gene encodes a protein what is a member of F-box family.FBXW7 presents in human tissues and cells widely,and it consists of FBXW7α，FBXW7β，FBXW7γ three different subtypes.The FBXW7 as a key factor of Skp1-Cul1-F-box ubiquitin ligase E3 complex recognizes substrate specifically.FBXW7 plays an important regulatory role in cell cycle progression，cell proliferation and apoptosis.It is documented that FBXW7 also has an essential role in endothelial cell migration，inflammation and endothelial barrier integrity，angiogenesis and formation of atherosclerotic plaques.Further research into FBXW7 and its role in coronary heart disease will provide new ideas and methods may help to improve treatment.

FBXW7；Endothelial cells；Atherosclerosis；Coronary heart disease

國家自然科學基金(U1403221)

阿斯亞·阿不得斯木(1990—)，在讀碩士，主要從事冠心病基礎研究。Email:asiyaxj@163.com.

馬依彤(1961—)，教授，博士，主要從事冠心病研究。Email:myt-xj@163.com.

R972+.6；R541.4

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.014

2016-04-28

2016-06-11