程　剛，江應(yīng)安，武渝忠

(1. 湖北省老河口市第一醫(yī)院，湖北 老河口 441800；2. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

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綜述

慢性乙型重癥肝炎中西醫(yī)診療概況

程剛1，江應(yīng)安2，武渝忠1

(1. 湖北省老河口市第一醫(yī)院，湖北 老河口 441800；2. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

[關(guān)鍵詞]慢性乙型重癥肝炎；西醫(yī)綜合基礎(chǔ)治療；中醫(yī)藥辨證施治

慢性乙型重癥肝炎是我國肝衰竭患者的主要病因之一，慢性乙型重癥肝炎是HBV持續(xù)感染后再激活后，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死所致的肝衰竭綜合征，同時是肝臟疾病中預(yù)后最差的，病死率50%左右。對于該病臨床上單純以西醫(yī)或中醫(yī)藥治療的效果有一定的局限性，而中西醫(yī)結(jié)合治療將在很大程度上改變這一狀況。筆者將近年來臨床上中西醫(yī)治療慢性乙型重癥肝炎的進(jìn)行綜述如下。

1發(fā)病病機(jī)

慢性乙型重癥肝炎臨床發(fā)病機(jī)制目前不十分清楚，主要是因機(jī)體的免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，自身免疫反應(yīng)明顯，特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。HBV感染引起宿主免疫反應(yīng)異常是乙型肝炎重癥化發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，是我國引起肝衰竭的首位原因[1]。免疫抑制劑是 HBV再激活的主要因素，是導(dǎo)致其發(fā)病的病理機(jī)制。大量病毒復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞營養(yǎng)耗竭，內(nèi)毒素血癥釋放腫瘤壞死因子導(dǎo)致局部微循環(huán)障礙，肝細(xì)胞大量出血壞死；自由基變化可導(dǎo)致肝性腦病及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

2診斷標(biāo)準(zhǔn)

在2000年全國病毒性肝炎會議制定的《病毒性肝炎防治方案》中，把“重型肝炎”分為急性重型肝炎、亞急性重型肝炎和慢性重癥肝炎[2]。我國的重癥肝炎中以慢性重型為主，也就是慢性肝衰竭。2006年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會將肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、 慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[3]。2012版肝衰竭診治指南中也分為4類[4]：①急性重型肝炎。本病發(fā)病迅速，起病15 d內(nèi)，病情迅速惡化，主要表現(xiàn)為黃疸、嚴(yán)重消化道癥狀。即黃疸迅速加深，短時間內(nèi)血清TBil超過171 μmol/L ；中毒癥狀明顯，極度乏力，出現(xiàn)精神和神經(jīng)癥狀表現(xiàn)；查體四肢肌張力明顯增強(qiáng)，有肝臭味，肝震顫陽性；肝臟進(jìn)行性縮小，伴有腹水；消化道癥狀加重，納差、惡心、厭油，頻繁嘔吐；有明顯出血傾向，皮膚黏膜和穿刺部位有出血點(diǎn)和癖斑；水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，腎功能不全。實(shí)驗室檢查：凝血酶原活動度(PTA)<40%、肝功異常、支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比例失調(diào)(<1)、膽堿酯酶活性明顯下降、出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象、血漿鱟溶解物試驗陽性、血氨水平升高、血清白蛋白減少。肝臟穿刺活檢提示肝細(xì)胞有壞死。②亞急性重癥肝炎。急性肝炎起病，病程15～24 d，臨床表現(xiàn)較急性重型肝炎稍緩。③慢加急性重癥肝炎。在慢性肝炎基礎(chǔ)之上，在短時間內(nèi)發(fā)生肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。④慢性重型肝炎。除有上述診斷要點(diǎn)外，還有慢性基礎(chǔ)肝病，實(shí)驗室檢測同上，有慢性肝病體征。組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性重型肝炎水腫型以彌漫性肝細(xì)胞腫脹為主；壞死型可見肝細(xì)胞大量壞死，有廣泛的肝壞死，肝竇充血，有大量吞噬細(xì)胞浸潤。亞急性重型肝炎可見大片橋形壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，膽管淤膽。慢加急性重癥肝炎可見在慢性損害基礎(chǔ)之上發(fā)生的肝細(xì)胞壞死。慢性重型肝炎有彌漫性肝纖維化及異常增生結(jié)節(jié)形成，肝細(xì)胞有大塊、亞大塊壞死。

3現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療要點(diǎn)及主要用藥

重型肝炎的基本治療方法有3種，即內(nèi)科綜合藥物基礎(chǔ)治療、人工肝治療和肝移植手術(shù)。內(nèi)科綜合治療是基礎(chǔ)，人工肝輔助治療，肝移植是在以上治療療效欠佳時，不得不選用的終末治療[5]。

3.1綜合治療注重早期治療，降低肝細(xì)胞壞死率，以及促進(jìn)肝細(xì)胞再生，預(yù)防和治療各種并發(fā)癥，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，維持患者生命，有條件時進(jìn)行人工肝支持和肝移植。一般支持治療：一般要求絕對臥床休息，要穩(wěn)定情緒，避免突然發(fā)力。營養(yǎng)療法：要保證足夠的熱量，成人2 000 cal/d(1 cal=4.2 J)以上,液體入量應(yīng)限制在1 500～1 800 mL。出現(xiàn)肝腎綜合征，進(jìn)液量應(yīng)依據(jù)尿量計算?；杳云陂g進(jìn)低蛋白飲食，病情穩(wěn)定后逐漸增加適量蛋白質(zhì)。支持療法：應(yīng)用白蛋白或新鮮血漿，以糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充凝血因子。糾正水電解質(zhì)紊亂，補(bǔ)充維生素。進(jìn)行多環(huán)節(jié)藥物治療：①改善肝臟微循環(huán)障礙。肝細(xì)胞生長因子100～160 mg、 甘利欣150～200 mg、還原型谷胱甘肽1.2～1.8 g、維生素K 120～30 mg、門冬氨酸鉀鎂30 mL、多烯磷脂酰膽堿15～30 mL、硫普羅寧0.2～0.4 g。以上任選2～3種分別加5%～10%葡萄糖注射液中靜點(diǎn)，每日1次。前列腺素E1(PGE1)可保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制和清除免疫復(fù)合物，利膽作用明顯，有阻止膽紅素進(jìn)一步升高的作用。②抗病毒治療。對于慢性重癥肝炎早期可采用有效的抗病毒治療，以阻止肝炎病毒的復(fù)制。如拉米夫定100 mg/d，或恩替卡韋0.5 mg/d對抑制HBV的復(fù)制具有良好的作用，且無明顯不良反應(yīng)。③調(diào)節(jié)免疫功能的療法。胸腺素(肽)有調(diào)節(jié)免疫(抑制或增強(qiáng))作用，一般可用80～120 mg加入10%葡萄糖注射液中靜點(diǎn)，或者a1胸腺因子1.6 mg皮下注射，每天1次，或1～2次每周。④腎上腺糖皮質(zhì)激素療法。可抑制免疫復(fù)合物的形成，減少可能的危險因素；阻斷腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收：常用口服杜秘克15 mL，或乳果糖10～20 mL，每日2～3次。⑤改善微循環(huán)。后期在考慮瘀膽存在且凝血功能好轉(zhuǎn)時可應(yīng)用復(fù)方丹參注射液20 mL/d或川芎嗉注射液150～200 mg/d靜脈滴注，有抗內(nèi)毒素、活躍微循環(huán)、解除血小板聚集、阻止免疫復(fù)合物形成等作用。⑥并發(fā)癥預(yù)防和治療。糾正加重腦水腫的因素，如缺氧、低血壓、低鈉血癥、低血糖。早期給予高滲性脫水藥物，提高滲透壓，使腦組織脫水，常用20%甘露醇，每次1～2 g/kg，在20 min內(nèi)快速滴完，一般4～6 h重復(fù)1次，以防止反跳，2次脫水劑之間也可用白蛋白等，以提高脫水效果。對于肝性腦病，首先去除誘因如出血、過度放腹水、感染等，可采用低蛋白飲食。口服乳果糖30～60 mL，恢復(fù)正常神經(jīng)遞質(zhì)用左旋多巴200～600 mg靜點(diǎn)，同時用支鏈氨基酸或肝安等維持氨基酸平衡，以谷氨酸鈉(鉀)、精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸降低血氨。出血的治療：肝功能衰竭時，肝臟產(chǎn)生凝血因子功能下降，較容易易出現(xiàn)DIC，隨之可出現(xiàn)消化道出血，如嘔血、便血等?？捎脢W美拉唑40 mg，每日2次靜滴，預(yù)防和治療消化道出血。必要時輸新鮮血液、補(bǔ)充凝血因子。如患者有DIC時可考慮小劑量肝素50 mg溶于10%葡萄糖液500 mL內(nèi)緩慢靜滴。繼發(fā)細(xì)菌感染的治療：重肝繼發(fā)感染率很高，如呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、膽系感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等，抗生素使用宜早期、適量，療程要足夠長，選用肝腎毒性小的抗生素。常用的抗生素有第三代頭孢菌素、喹諾酮類、泰能等。最好根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗、感染性質(zhì)、部位、范圍以及經(jīng)濟(jì)條件等選用抗生素。注意厭氧菌或混合感染，必要時可用甲硝唑等。真菌感染者，可選用酮康唑等抗真菌藥。腹水及腹水感染的治療：肝功能衰竭時期，腹水因白蛋白合成減少、膠體滲透壓降低、水鈉潴留而產(chǎn)生。治療上針對性治療，每日或隔日補(bǔ)充白蛋白10 g或新鮮血漿200～400 mL、限制鈉鹽攝入和控制補(bǔ)液量外，應(yīng)給予白蛋白10 g/d，或新鮮血漿200～400 mL。以及安體舒通和速尿的聯(lián)合應(yīng)用。不可大量放腹水。腹水感染多因革蘭陰性菌所致，可針對性選用有效抗生素。門脈高壓的治療：重型肝炎肝細(xì)胞大量壞死使肝內(nèi)血管腔縮小，故進(jìn)一步加重肝血流阻力，所以應(yīng)同時予血管活性藥物，可用心得安30～40 mg/d。急性腎功能不全的防治：其腎功能受損表現(xiàn)為一般為可逆性的腎小球濾過率下降。治療上可根據(jù)尿量情況而定，適當(dāng)應(yīng)用低右、白蛋白、血漿等改善腎臟血管的藥物。

3.2人工肝及肝移植治療人工肝的應(yīng)用可清除內(nèi)毒素血癥，降低血清總膽紅素、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境等；原位肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法。

3.3具體用藥①復(fù)方甘草酸苷注射液，治療各種急慢性肝炎。成人每日80～120 mg口服或靜滴，可依年齡、癥狀適當(dāng)增減。藥理作用：抗炎癥作用，抗過敏作用，免疫調(diào)節(jié)作用，保護(hù)肝細(xì)胞損傷作用[6]。②還原型谷胱甘肽,用于各種原因引起的肝功能異常，成人通常每天1次，1.2～1.8 g靜脈注射?？梢滥挲g、癥狀適當(dāng)增減。藥理作用：具有活化氧化還原功能，從而激活SH酶以達(dá)到解毒作用[7]。③注射用多烯磷脂酰膽堿調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡，促進(jìn)肝組織再生，靜脈輸注每天10～20 mL[8]。④肝細(xì)胞促生長素，其活性成份提取于動物新鮮肝臟中具有生物活性的多肽水溶液，用于重型肝炎、慢性肝炎活動期、肝硬化的綜合治療，靜脈點(diǎn)滴，每次120 g加入10%葡萄糖注射液中，每天1次靜脈點(diǎn)滴，療程一般為4～8周。藥理作用：a.修復(fù)損傷的肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝功能。b.改善肝臟枯否細(xì)胞的吞噬功能，防止來自腸道的毒素對肝細(xì)胞的進(jìn)一步損害[9]。⑤恩替卡韋是抗乙肝病毒的一線藥物，恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。劑量：成人和16歲以上青年口服，每天1次，每次0.5 mg。出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天1次，每次1.0 mg。恩替卡韋有很強(qiáng)抗病毒作用和很低的耐藥率，故成為慢性乙型肝炎首選抗病毒藥物，可以長期保護(hù)患者遠(yuǎn)離耐藥困擾，強(qiáng)效持久地控制病情[9]。⑥拉米夫定是左旋核苷類似物，主要抑制病毒DNA鏈的合成和延長。適合治療年齡16歲或以上慢性乙型肝炎患者；拉米夫定可以長期服用。長期規(guī)范的治療可有效減少、延緩疾病進(jìn)展[10]。⑦阿德福韋酯是無環(huán)磷酸酸類似物，能整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋酯有腎毒性，輕度腎損害(肌酐清除率≥50 mL/min)患者應(yīng)密切觀察，中度和重度腎損害患者應(yīng)立即停藥并應(yīng)做相應(yīng)處理[11]。

4中醫(yī)藥治療

慢性乙型重癥肝炎屬祖國學(xué)“黃疸”“疫黃”“昏迷”等范疇，主要病因是感受濕熱疫毒，濕熱疫毒侵犯中焦，或飲食不潔(節(jié))，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱壅滯中焦，熏蒸肝膽；疫毒熾盛，充斥三焦，深入營血，病癥叢生；濕熱蘊(yùn)毒內(nèi)熾肝膽，耗傷氣陰，遷延日久，導(dǎo)致肝脾腎氣陰兩傷[12]。治法以扶正祛邪、清熱解毒、涼血活血為主。中西醫(yī)結(jié)合著名肝病專家汪承伯教授提出本病的病因病機(jī)為毒瘀蘊(yùn)結(jié)、血瘀血熱，首創(chuàng)涼血化瘀法[3]。此后，涼血化瘀法成為中醫(yī)對乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭黃疸論治的主要治法之一[14]。目前，已明確以清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀、益氣健脾等為基本治法[15]。清熱利濕法：清熱解毒利濕法為重癥肝炎最基本治法之一。中醫(yī)清熱利濕法與抑制免疫損傷及炎癥細(xì)胞因子表達(dá)有一定聯(lián)系[16]?；钛龇ǎ簢鴥?nèi)治療乙型重癥肝炎高黃疸癥大多從活血化瘀法論治。肝衰竭時肝細(xì)胞大量壞死，肝內(nèi)微循環(huán)障礙，從而形成惡性循環(huán)，加重肝細(xì)胞壞死程度。通過活血化瘀法治療，可改善肝組織微循環(huán)、降低血液黏稠度及抗炎、解痙，以達(dá)到黃疸消退的目的[17]。肝衰竭時肝細(xì)胞凋亡，內(nèi)毒素也應(yīng)運(yùn)而生，釋放大量炎癥因子，加劇肝內(nèi)微循環(huán)障礙、肝細(xì)胞壞死。涼血解毒化瘀法已在國內(nèi)廣泛運(yùn)用，研究發(fā)現(xiàn)涼血解毒化瘀法可降低血清內(nèi)毒素水平[18]。汪承柏教授針對該病也是以涼血活血為法，認(rèn)為祛瘀生新、其黃自退，重用涼血活血藥治療高黃疸，如重用赤芍60～100 g治療慢性乙型重型肝炎，總有效率達(dá)85.5%[19]。 溫陽健脾法：為陰黃證主要治法，同時基于脾虛病機(jī),強(qiáng)調(diào)該治法在疾病早期的運(yùn)用。分析其作用機(jī)制可能為溫陽健脾法可通過平衡和調(diào)節(jié)抑炎癥細(xì)胞因子以提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能[20]。陳斌等[21]研究表明，在內(nèi)科綜合基礎(chǔ)治療上，結(jié)合中醫(yī)辨證施治治療慢性乙型重型肝炎，對提高臨床療效、減少并發(fā)癥、降低病死率等有優(yōu)勢。

5總結(jié)

慢性乙型重癥肝炎是由乙肝病毒入侵后引起機(jī)體免疫損傷，在某些細(xì)胞因子及炎性遞質(zhì)的作用下，引起肝細(xì)胞廣泛病變和大面積壞死[22]。目前認(rèn)為以HBV持續(xù)感染的再激活所導(dǎo)致的肝細(xì)胞免疫病理損傷及T淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)是慢性乙型重癥肝炎發(fā)病的主要機(jī)制[23-24]。西藥護(hù)肝和抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥、壞死、纖維化并延緩疾病的進(jìn)展[28]。人工肝治療在臨床上應(yīng)用較普遍，對患者神經(jīng)系統(tǒng)功能、血氨濃度和膽紅素指標(biāo)有一定改善和恢復(fù)，為肝移植提供一定依據(jù)。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床特征可歸為“黃疸”“急黃”“臌脹”“昏迷”等病證。中醫(yī)病因病機(jī)對其辨證論治有著至關(guān)重要的作用，“濕、熱、毒、瘀、虛”是主要病機(jī)。治療常用清熱解毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰溫陽之法[25]。從黃疸論治發(fā)病機(jī)制認(rèn)識是從“濕熱→瘀熱→脾虛”的衍變過程[26]，虛實(shí)夾雜伴隨疾病全程。應(yīng)以“清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀、溫陽健脾”等為基本治法[27]，以濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾虛濕盛證、氣陰兩虛證3個證型為慢性乙型重癥肝炎中醫(yī)分型的主要證型進(jìn)行論治，以中藥清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、涼血活血，可清除免疫復(fù)合物、改善腸源性內(nèi)毒素血癥、抗炎、促肝細(xì)胞再生、改善癥狀等，對本病均有明顯作用[28]。上述治法方藥中常用的敗醬草蒲公英、茵陳、黃芩、黃連清熱解毒；茯苓、薏苡仁清熱利濕；黨參、白術(shù)、麥冬、五味子等益氣養(yǎng)陰；丹參、丹皮、赤芍、郁金、地黃滋陰降火，涼血活血清瘀熱而退黃[29]；以上藥物除了有護(hù)肝降酶及退黃作用外，其中黃連、黃連、黃芪、丹參、丹皮、赤芍、蒲公英、敗醬草、茵陳還對HBV DNA有明顯抑制作用，黃芪、黨參、白術(shù)、五味子、麥冬、黃連、黃芪、地黃也有免疫調(diào)節(jié)作用[30]。郁金白術(shù)地黃白芍等可促進(jìn)白蛋白的合成作用。丹參、丹皮、赤芍還可以改善肝內(nèi)血液循環(huán)，防止微血內(nèi)凝及改善凝血功能。

中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型重型肝炎療效確切,在緩解患者臨床癥狀、促進(jìn)黃疸消退、改善消化道癥狀、降低內(nèi)毒素水平等方面都取得了較好的療效。但中西醫(yī)結(jié)合治療乙型重癥肝炎研究仍然存在一些問題，辨證標(biāo)準(zhǔn)及證候特點(diǎn)有待進(jìn)一步認(rèn)識和統(tǒng)一，相關(guān)性肝衰竭的文獻(xiàn)報導(dǎo)較少，臨床療效量化指標(biāo)、評判標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致結(jié)論可信度有所降低，有待進(jìn)一步研究探討。

6展望

在治療慢性乙型重型肝炎上，應(yīng)該將西醫(yī)治療聯(lián)合中醫(yī)藥辨證施治緊密結(jié)合起來，才能取得更理想的療效。中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型重型肝炎，在緩解患者臨床癥狀、促進(jìn)黃疸消退、改善消化道癥狀、降低內(nèi)毒素水平等方面都取得了較好的療效。但仍然存在一些問題，即中醫(yī)在辨證標(biāo)準(zhǔn)及證候特點(diǎn)有待進(jìn)一步認(rèn)識和統(tǒng)一，相關(guān)性肝衰竭的報道較少，臨床療效量化指標(biāo)、評判標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致結(jié)論可信度有所降低。因此，臨床應(yīng)該針對以上問題結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際醫(yī)療狀況，做出相應(yīng)努力。

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[收稿日期]2015-08-31

[中圖分類號]R373.21

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)12-1360-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.039