雷雙奕　綜述，陳曉品審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

乳腺癌保乳術(shù)后APBI的研究進(jìn)展*

雷雙奕綜述，陳曉品△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

乳腺腫瘤/放射療法；乳腺腫瘤外科學(xué)；保乳手術(shù)；加速部分乳腺照射；綜述

乳腺癌是原發(fā)于乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中長(zhǎng)期占據(jù)榜首，晚期乳腺癌更會(huì)出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移而危及生命，嚴(yán)重影響了廣大女性的身心健康。目前針對(duì)乳腺癌的治療方法包括手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、生物治療等。對(duì)于腫瘤大小為T(mén)1或T2分期、腫瘤與乳房體積比例適當(dāng)、術(shù)后能保持良好乳房外形、部分經(jīng)新輔助化療或術(shù)前內(nèi)分泌治療能充分降期的患者［1］，可行保乳手術(shù)+放射治療來(lái)達(dá)到和傳統(tǒng)手術(shù)同樣的效果，最大限度地保留了乳房，提高了患者的生活質(zhì)量。

傳統(tǒng)保乳術(shù)主要是切除原發(fā)灶和清掃腋窩淋巴結(jié)，術(shù)后需常規(guī)行放療來(lái)消除局部殘留微小癌灶以控制局部復(fù)發(fā)率。目前主要的放療方式為全乳腺放療（WBI），包括照射患者剩余乳房及胸壁。通常照射劑量為45～50Gy，周期為5～6周，照射過(guò)程中及照射后可能發(fā)生放射性肺炎、心肌損傷、上肢和乳腺水腫、臂叢神經(jīng)損傷、皮下纖維化、肋骨骨折等急慢性并發(fā)癥，因而WBI有放療周期長(zhǎng)、放療損傷多等不足。加速部分乳腺照射（APBI）是在較短時(shí)間內(nèi)給予部分乳腺較高的照射劑量，以達(dá)到控制局部復(fù)發(fā)率的目的。因治療時(shí)間短、不良反應(yīng)小，其作為一種新型放療技術(shù)正逐步受到關(guān)注。

1　APBI的理論基礎(chǔ)

盡管保乳術(shù)切除了肉眼可見(jiàn)的全部腫瘤，但術(shù)后仍有一部分患者復(fù)發(fā)，可假設(shè)術(shù)后瘤床周?chē)欢▍^(qū)域仍殘留有微小癌灶。早在20世紀(jì)有學(xué)者就觀察到在保乳術(shù)后復(fù)發(fā)患者中，與原發(fā)灶在同一象限占75%，與原發(fā)灶不同象限占25%；對(duì)于觀察到保乳術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者，若及時(shí)給予局部照射，其局部復(fù)發(fā)率不受影響。根據(jù)上述假設(shè)及實(shí)際觀察，可認(rèn)為保乳術(shù)后的復(fù)發(fā)多與術(shù)后緊鄰瘤床的微小癌灶有關(guān)。后續(xù)放療時(shí)，則僅需在瘤床及緊鄰瘤床的周邊組織施以照射即可達(dá)到治療的目的。另外，放療對(duì)腫瘤的作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，單次大劑量照射有利于腫瘤局部控制率的提高。通常組織接受的總劑量=每次照射劑量×照射次數(shù)，在有效且并發(fā)癥較小的情況下，若保持總劑量不變，是否可通過(guò)增加每次照射劑量從而減少照射次數(shù)，縮短患者總的治療時(shí)間，使部分患者不必接受長(zhǎng)時(shí)間全乳照射成了放射科醫(yī)生的研究課題。APBI的概念也由此而來(lái)。

2　APBI的適應(yīng)人群

并非所有患者都適合APBI，曾有學(xué)者比較了乳腺癌單純象限切除術(shù)與術(shù)后加行輔助放療的局部復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)前者明顯高于后者，而單純象限切除的范圍為瘤床周?chē)?～3 cm，正好與APBI的靶區(qū)范圍一致，但進(jìn)一步對(duì)大于65歲的亞組分析，發(fā)現(xiàn)單純象限切除與術(shù)后輔助放療的局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)，提示APBI可能更適合老年患者。而行單純象限切除的患者中，雌激素受體陽(yáng)性者局部復(fù)發(fā)率（local recurrence rate，LRR）更低，這也提示如果對(duì)患者加以篩選，有可能取得與WBI同樣的效果［2］。在病理方面，早在1987年，英國(guó)Christie Hospital的Ⅲ期臨床試驗(yàn)便證實(shí)了對(duì)于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的患者，APBI組與WBI組在局部復(fù)發(fā)率上無(wú)明顯差異，但對(duì)于浸潤(rùn)性小葉癌和導(dǎo)管內(nèi)癌患者，APBI組的局部復(fù)發(fā)率明顯增高。其他與局部復(fù)發(fā)相關(guān)的因素還有切緣、基因型、淋巴結(jié)等。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦適合行APBI的患者為：年齡大于或等于60歲、病理為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或其他預(yù)后良好的亞型、無(wú)BRCA 1/2突變、切緣陰性、T1N0ER（+）的單灶性初次手術(shù)乳腺癌患者［3］。此外，歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)［4］、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)［5］、美國(guó)近距離治療協(xié)會(huì)［6］等都對(duì)擬行APBI的患者制訂了篩選標(biāo)準(zhǔn)。各標(biāo)準(zhǔn)雖有細(xì)微差異，但總的來(lái)說(shuō)，目前APBI的適合人群為早期、低危的患者。

3　APBI現(xiàn)有放療方式

APBI主要有內(nèi)照射和外照射2種方式。內(nèi)照射包括組織間插植放療（interstitial brachytherapy，IBT）、氣囊導(dǎo)管腔內(nèi)近距離放療（balloon intracavity brachytherapy，BIBT）、術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）；外照射包括三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、容積弧形調(diào)強(qiáng)（volumetricmodulated arc therapy，VMAT）等。

3.1IBTIBT是最早應(yīng)用于APBI的技術(shù)之一。方法為將放射性粒子短暫（如192Ir、60Co）或永久（如125I、103Pd）植入原發(fā)腫瘤、腋窩、鎖骨等多個(gè)治療點(diǎn)，利用核素釋放的能量來(lái)殺滅腫瘤。短暫植入的粒子能量較高，劑量為34Gy/ 10 f/5 d或32 Gy/8 f/4 d，永久植入的粒子能量稍低，PTV處方劑量為周邊最小90 Gy。Budapest試驗(yàn)報(bào)道了IBT 與WBI的10年觀察結(jié)果：258例保乳術(shù)后患者隨機(jī)分為兩組，分別接受IBT和WBI治療，中位隨訪10.2年，IBT組與 WBI組的局部復(fù)發(fā)率為5.9%和 5.1%（P= 0.77），二者總生存率（overall survival，OS）、乳癌相關(guān)生存率（breast cancer-specific survival，CSS）和無(wú)瘤生存率（disease-free survival，DFS）均無(wú)明顯差異，而在美容效果上IBT組明顯優(yōu)于WBI組（81%vs63%）［7］。2年后另一項(xiàng)配對(duì)分析結(jié)果出爐：1980～2012年共入組3 009例患者，分別接受IBT和WBI治療，10年后兩組在LRR（4%vs 4%）、OS（75%vs 83%）、DFS（91%vs 93%）和美容效果（95%vs 94%）上均無(wú)明顯差異［8］。正在進(jìn)行中的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GEC-ESTRO APBI）是正在進(jìn)行中的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，來(lái)自12個(gè)治療中心共1 170例患者將接受IBT或WBI治療，預(yù)計(jì)完成時(shí)間為2019年。雖然在美容效果上IBT的初期研究結(jié)果良好，但I(xiàn)BT各粒子之間導(dǎo)致的劑量熱點(diǎn)容易發(fā)生皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、脂肪壞死、疼痛和感染等并發(fā)癥，放療期間需常規(guī)抗感染治療。影響IBT的因素為劑量均勻性、皮膚劑量、同側(cè)乳腺劑量等。參考正在進(jìn)行的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RTOG-0413），認(rèn)為IBT的影響因素及劑量限制為：（1）劑量均勻性：劑量均勻性指數(shù)（dose homogeneity index，DHI）＞0.75，V150%≤70 cm3，V200%≤20 cm3；（2）皮膚：皮膚Dmax≤100%；（3）同側(cè)乳腺：50%≤V≤60%；（4）靶區(qū)：≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV。目前IBT的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量不多，還需大量研究證實(shí)其可行性。

3.2BIBTBIBT是在手術(shù)殘腔中裝入有放射源的球囊以實(shí)現(xiàn)近距離照射，放射源通過(guò)單通道或多通道導(dǎo)管固定于球囊內(nèi)，一般選擇192Ir，通常劑量為34 Gy/10 f/ 5 d。目前主要包括Mammosite、Xoft Axxent ElectronicBrachytherapy、SenoRx Contura等設(shè)備及球囊與組織間插植技術(shù)相結(jié)合的設(shè)備如Strut Adjusted Volume Implant、Clear Path等。Vargo等［9］使用BIBT技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行了治療，中位隨訪5.5年，其5年及7年OS為89%、86%，CSS為100%、99%，7年粗略局部復(fù)發(fā)率為2.5%，皮膚毒性如毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的1、3、5年發(fā)病率分別為7%、24%、33%。93.4%的患者有良好的乳房美容效果，僅1例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另一個(gè)為期3年的4期臨床試驗(yàn)也表明，使用BIBT進(jìn)行照射的342例患者，在取得良好美容效果的同時(shí)也得到了較高的局部控制率和較低的毒性反應(yīng)［10］，但目前尚無(wú)BIBT與WBI的對(duì)照試驗(yàn)。BIBT是在IBT的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，早在2002年Mammosite就被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，經(jīng)過(guò)十多年發(fā)展技術(shù)日趨成熟。因其只需調(diào)整球囊與手術(shù)殘腔的匹配度及放射源與球囊的對(duì)稱性，較IBT創(chuàng)傷更小、操作更簡(jiǎn)單，從而得到更多臨床醫(yī)生的青睞。影響B(tài)IBT的主要因素及要求其限制劑量為：（1）組織球囊順應(yīng)性：囊內(nèi)氣體或液體體積/PTV＜10%；（2）球囊對(duì)稱性：球囊偏離預(yù)期大小小于或等于2 mm；（3）球囊距皮膚表面最小距離：理想情況下大于或等于7 mm，若皮膚Dmax≤145%，可放寬至5～7 mm；（4）同側(cè)乳腺：V150% ≤50 cm3、V200%≤10 cm3、50%≤V≤60%；（5）靶區(qū)：≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV（包括囊內(nèi)氣體或液體體積）。同IBT一樣，BIBT的主要并發(fā)癥也包括局部血腫、乳腺小梁增生、脂肪壞死、皮膚隆起或凹陷等［11］，因球囊距皮膚距離要求至少大于5 mm，所以BIBT不適合乳房較小的患者。如果患者皮下有積液如血腫等，積累的液體對(duì)PTV的劑量有著相當(dāng)大的負(fù)面影響，若臨床出現(xiàn)此種情況，需謹(jǐn)慎制訂治療計(jì)劃［12］。

3.3IORTIORT為一種在術(shù)中即完成照射的技術(shù)，方法是在直視下予殘留組織一次性大劑量照射，照射完畢后再關(guān)閉殘腔。也可用于外照射后增量部分的照射。IORT包括術(shù)中電子線放射治療（intraoperative radiotherapy with electron，ELIOT）、50 kV X射線放射治療和后裝治療，主要設(shè)備有Dedicated Linac、Novac 7、Mobetron、intrabeam等。照射靶區(qū)為瘤床周?chē)?～2 cm，劑量多為21 Gy，照射時(shí)間數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘不等。每1 000例患者可節(jié)省約300～400萬(wàn)美元，治療費(fèi)用明顯降低［13］。TARGIT-A是目前研究IORT最大的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已于2012年完成。11個(gè)國(guó)家共3451例早期乳癌患者分別接受50kV X射線和WBI治療，其中IORT組中15.2%的患者因術(shù)后病理提示高危而接受了WBI。中位隨訪時(shí)間2年5個(gè)月（12～52個(gè)月），IORT與WBI的5年LRR分別為3.3%和1.3%（P=0.042）。死亡率分別為2.6%和1.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.56），但I(xiàn)ORT的非乳腺癌病死率較低（分別為1.4%、3.5%，P=0.008 6）［14］。TARGIT-A對(duì)兩組患者放療后不良反應(yīng)的初步觀察結(jié)果顯示，IORT組和WBI組在纖維化、乳房回縮、皮膚潰瘍、色素沉著、淋巴水腫的疼痛方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），IORT發(fā)生毛細(xì)血管擴(kuò)張的概率明顯小于WBI組［15］。進(jìn)一步亞組分析，單純IORT組、IORT+WBI組、單純WBI組纖維化的發(fā)生率為5.9%、37.5%、18.4%；毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的發(fā)生率為0、17.5%、17.7%。Veronesi等［16］也完成了一項(xiàng)比較ELIOT與WBI的隨機(jī)試驗(yàn)，入組1 305例患者，中位隨訪時(shí)間5.8年，ELIOT組有35例患者局部復(fù)發(fā)，WBI組為第4位，二者OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在皮膚毒性方面ELIOT組明顯低于WBI組。初步研究表明，IORT應(yīng)用于嚴(yán)格篩選的早期乳癌患者是安全有效的，但應(yīng)用于臨床前仍需更長(zhǎng)的隨訪結(jié)果。IORT同樣存在劑量分布不均勻的問(wèn)題（每加深1 cm劑量衰減5～7 Gy）［17］，且對(duì)外科醫(yī)師及手術(shù)室要求高，準(zhǔn)備工作復(fù)雜，還有嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)只有少數(shù)醫(yī)院能開(kāi)展和進(jìn)行研究，這使得IORT有一定的局限性。

3.43DCRT、IMRT及VMAT放療3DCRT和IMRT 是21世紀(jì)放療的新方向，是通過(guò)在CT圖像上勾畫(huà)出靶區(qū)，并從多個(gè)方向照射，從而使靶區(qū)與處方劑量分布高度適形。而IMRT可逆向計(jì)算第2次線束來(lái)改變加速器原有線束的劑量率，從而使劑量在腫瘤內(nèi)的分布較3DCRT更加均勻。不僅用于各種腫瘤的常規(guī)外照射，也用于APBI的外照射中。Rodriguez等［18］觀察了同樣應(yīng)用3DCRT時(shí)APBI與WBI的療效：將102例患者隨機(jī)分為兩組，分別接受APBI-3DCRT和WBI，劑量分別為37.5 Gy/10 f/5 d，每天3次和48 Gy/24f/，每天1次，部分WBI患者給予10 Gy瘤床補(bǔ)量。中位隨訪5年，兩組均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，在生存率、美容效果和遠(yuǎn)期皮膚毒性上比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），照射后患側(cè)乳房的彈性優(yōu)于WBI組。而在RAPID多中心隨機(jī)研究中，研究者比較了APBI-3DCRT和WBI的美容效果及放療毒性反應(yīng)，入選2 135例患者，隨機(jī)接受APBI-3DRT和WBI，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，APBI組3年美容效果明顯優(yōu)于WBI組；Ⅲ級(jí)皮膚毒性反應(yīng)兩組均罕見(jiàn)，但APBI組Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮膚毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于WBI組［19］。意大利佛羅倫薩大學(xué)則進(jìn)行了APBI-IMRT與WBI的首次隨機(jī)對(duì)照研究：2005～2013年共520例符合要求的早期乳癌患者隨機(jī)分為兩組，分別接受50 Gy/25 f，局部補(bǔ)量10 Gy/5 f的WBI和30 Gy/5 f的IMRT治療，中位隨訪5年，同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率（ipsilateral breasttumourre currences，IBTRs）均為1.5%，5年OS分別為WBI96.6%、IMRT 99.4%［20］。在急慢性放療毒性反應(yīng)和美容效果上，APBI-IMRT均優(yōu)于WBI；另有研究顯示，＜5 Gy時(shí)，APBIIMRT和WBI的肺組織暴露沒(méi)有明顯差異；在中、高劑量時(shí)，APBI-IMRT肺的暴露則大幅下降；腫瘤靠近左內(nèi)側(cè)時(shí)，IMRT雖然在2.5～5 Gy劑量暴露了更多肺組織，但顯著減小了高劑量的心臟毒性，左乳癌患者將因此受益［20-21］。對(duì)于隆胸之后行保乳術(shù)的患者，利用3DCRT與IMRT進(jìn)行APBI的初期臨床效果良好［22］。VMAT是目前世界上最先進(jìn)的放療設(shè)備之一，其不但能完成3DCRT的高度適形及IMRT的分布均勻，還可以調(diào)整放射線在腫瘤內(nèi)部的強(qiáng)弱，照射時(shí)間短（1.5±0.2）min［23］，每次治療均可立即獲得三維電腦掃描圖像并精確定位。已有研究顯示，對(duì)于部分乳腺照射的患者，無(wú)論是劑量分布均勻性、心臟受量、同側(cè)肺組織所受劑量還是因呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的放療誤差，VMAT均優(yōu)于3DCRT等放療技術(shù)［24］。但目前尚無(wú)VMAT應(yīng)用于APBI的臨床研究數(shù)據(jù)。RTOG-0413是正在進(jìn)行中的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，于2005年啟動(dòng)，參照了多個(gè)臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，主要比較IBT、BIBT、3DCRT與WBI的療效和毒性反應(yīng)，計(jì)劃入組達(dá)4 214例，有望在近年得出試驗(yàn)結(jié)果。參考RTOG 0413，APBI外照射的影響因素與劑量限制為：（1）同側(cè)乳腺V≥50%≤60%、V100%≤35%，對(duì)側(cè)乳腺Dmax≤3%；（2）同側(cè)肺V30%＜15%，對(duì)側(cè)肺V5%＜15%；（3）心臟（右乳癌）V5%＜5%，心臟（左乳癌）V5%＜50%；（4）甲狀腺Dmax≤3%；（5）靶區(qū)Dmax≤120%，≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV。與近距離放療相比，外照射具有操作非侵入性、感染機(jī)會(huì)少、劑量分布均勻、形成血腫概率低、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，且擁有更小LRR［25］；與WBI相比，又顯著降低了正常組織的受量。但目前仍缺乏大量Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，尚不能在臨床普及。綜上所述，APBI與WBI相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）靶區(qū)明顯縮小，降低放療損傷；（2）療程顯著縮短，使更多的患者易于接受；（3）簡(jiǎn)便易行，減輕放療工作，提高設(shè)備利用率；（4）減少放療費(fèi)用；（5）可與含表柔比星的化療方案更好銜接，防止同步放化療帶來(lái)心臟毒性的增加。但APBI仍處于臨床試驗(yàn)階段，對(duì)患者有著嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)。目前關(guān)于APBI的報(bào)道多為臨床Ⅱ期試驗(yàn)，近年來(lái)已有多項(xiàng)比較WBI與APBI療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)陸續(xù)啟動(dòng)，GEC-ESTRO和RTOG 0413則是最受關(guān)注的2項(xiàng)試驗(yàn)。多數(shù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)認(rèn)為，APBI的局部復(fù)發(fā)率與WBI相當(dāng)或稍高，美容效果無(wú)差異或稍好于WBI，但皮膚毒性、血腫和脂肪壞死等放療并發(fā)癥較WBI常見(jiàn)，可能與不同的治療方式，治療者和患者入選標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。因此2015年第1版《NCCN乳腺癌指南》對(duì)APBI的支持意見(jiàn)為：APBI較為方便，有利于交通不便的患者使用；反對(duì)意見(jiàn)為：可能放療不良反應(yīng)大，缺乏長(zhǎng)期局部復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)。作為新興的放療方式，APBI在治療時(shí)間、安全性、美容效果等方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但目前仍缺乏足夠的長(zhǎng)期研究。根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果還不能對(duì)APBI的遠(yuǎn)期有效性、安全性和放療方式做出明確的定奪，仍需要其他正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)提供數(shù)據(jù)［26］，對(duì)于擬行APBI的患者，除了嚴(yán)格入選外，還應(yīng)充分告知患者其與WBI比較的優(yōu)缺點(diǎn)，以指導(dǎo)患者做出合理的選擇。

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A

1009-5519（2016）11-1664-05

重慶市衛(wèi)生局科研資助項(xiàng)目（2015MSXM012）。
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（2016-02-01）