趙順榮　綜述，李興升審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400000）

機體衰老所致動脈硬化的研究進展*

趙順榮綜述，李興升△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶400000）

衰老；動脈硬化；血管疾?。患に刈兓?；綜述

我國已進入老齡化社會，心血管疾病發(fā)病率隨年齡增長呈指數(shù)增加，心血管疾病的發(fā)生是老年人死亡的最主要原因，延緩或減少衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生已成為當(dāng)前亟待解決的問題之一。衰老是指機體隨著年齡的增長而發(fā)生的組織結(jié)構(gòu)、生理功能和心理行為上的退行性病變的過程［1］。隨衰老產(chǎn)生的多種生理變化都會直接或間接地導(dǎo)致動脈硬化，動脈硬化被視為心血管事件的重要危險因素?，F(xiàn)階段對于衰老所致動脈硬化的機制認(rèn)識尚不足，更深入地探索、研究其機制有助于預(yù)防及治療衰老導(dǎo)致的動脈硬化，對降低老年人心腦血管事件的發(fā)病率及病死率有重大意義。

1　血管老化與動脈硬化的關(guān)系

隨著機體衰老、大小動脈的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，使血管對血管舒張信號不能做出敏感反應(yīng)［2］。從而導(dǎo)致收縮壓升高、脈壓大、外周血管阻力增加等，也使動脈粥樣硬化的斑塊形成更加容易，并使終末器官的血流分布自動調(diào)節(jié)功能減弱［3-4］。

1.1血管老化的結(jié)構(gòu)改變影響動脈硬化人體血管老化的主要結(jié)構(gòu)變化包括：（1）動脈管腔擴張；（2）血管內(nèi)膜及中膜增厚、鈣化；（3）小動脈粥樣硬化；（4）毛細血管數(shù)目減少［1，5］。

1.1.1血管重構(gòu)與動脈硬化Ohanian等［2］實驗表明，老年動物腸系膜小動脈發(fā)生外生性肥大的重構(gòu)。這主要與衰老動物體內(nèi)總膠原增加及膠原在血管內(nèi)膜沉積有關(guān)。血管重構(gòu)導(dǎo)致血管順應(yīng)性下降，使收縮壓升高，舒張壓下降，引起脈壓大，增大的脈壓在一定程度上可引起動脈硬化［5］。與年輕動物相比，年老動物鞘脂類物質(zhì)中的長鏈神經(jīng)酰胺（C14-C20）有所增加，但鞘氨醇和1-磷酸-鞘氨醇無明顯增加，長鏈神經(jīng)酰胺增加水平與酸性和中性鞘磷脂酶活性增加水平平行。Ohanian等［2］實驗表明在衰老過程中出現(xiàn)的小動脈重構(gòu)與長鏈神經(jīng)酰胺的累計有關(guān)，這預(yù)示著鞘脂類可能是血管老化的重要調(diào)節(jié)因子。另一種可能影響血管老化后結(jié)構(gòu)重塑的物質(zhì)為糖基化終產(chǎn)物（AGEs），眾所周知，AGEs的非酶組成部分與退行性疾病有關(guān)，AGEs隨著年齡在組織中逐漸累積，膠原蛋白可與AGEs交聯(lián)，形成的交聯(lián)蛋白難以水解，也增加了動脈壁的硬度。

1.1.2血管鈣化鈣沉積導(dǎo)致了血管鈣化，鈣沉積主要以羥基磷灰石的形式存在于血管內(nèi)膜和中膜上［6-7］。血管內(nèi)膜的鈣化與動脈粥樣硬化有關(guān)，而中膜的鈣化則主要引起動脈硬化、血管順應(yīng)性下降。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為動脈壁的鈣、磷水平隨衰老而增加，有實驗證明，尿毒癥患者中影響礦物質(zhì)代謝的毒素可引起血管平滑肌細胞的損傷，促進血管鈣化的形成［8］。但近年來越來越多的證據(jù)表明動脈鈣化是一個與骨生成相似的主動過程，類似于成骨細胞分化和生物礦化［9］。通過在動脈粥樣硬化患者體內(nèi)的斑塊中找到多種與成骨相關(guān)蛋白質(zhì)的表達，這種觀點已得到證實。在正常血漿中存在可以抑制自發(fā)性鈣化的發(fā)生的因子，如fetuin-A、GLA［10］。血漿中的GLA濃度會隨衰老而減少，這可以部分解釋隨衰老而出現(xiàn)的血管鈣化。

1.2血管老化的功能改變影響動脈硬化動脈粥樣硬化是動脈硬化的一種特殊形式，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為動脈粥樣硬化是一種炎癥疾病，近年來越來越多的實驗證明血管內(nèi)皮細胞功能受損、炎癥介質(zhì)上調(diào)［11］等在動脈粥樣硬化早期即可發(fā)生，且該一系列反應(yīng)的發(fā)生進一步加劇了動脈粥樣硬化的進展［12］。

1.2.1血管內(nèi)皮細胞功能障礙正常的血管內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生一系列的血管保護作用，多由最有效的內(nèi)源性血管擴張劑——NO介導(dǎo)。內(nèi)皮細胞通過釋放NO使血管平滑肌松弛，也釋放內(nèi)皮細胞縮血管因子（EDCF）引起血管平滑肌收縮。衰老的內(nèi)皮細胞大而扁平，胞質(zhì)空泡化，對脂蛋白和其他血漿成分的通透性增加［13］，NO的生成及NO合成酶的活性下降，活性氧簇（ROS）生成增加，并表達異常的基因片段，例如p53和p16，其調(diào)控細胞更新周期，使細胞更新緩慢［14］。而ROS可引起NF-кB的激活、炎性因子分泌、巨噬細胞活化及血管平滑肌細胞凋亡。在衰老的血管內(nèi)皮細胞，血栓素A2和內(nèi)皮縮血管肽1的生成增多，纖溶酶原激活物抑制因子-1活性上調(diào)，導(dǎo)致血管擴張調(diào)節(jié)機制受損，血栓更易形成。衰老通過破壞DNA修復(fù)系統(tǒng)、腫瘤抑制基因通路、端粒修復(fù)系統(tǒng)，胰島素/Akt途徑及其他的代謝途徑等影響血管內(nèi)皮功能［15］。血管內(nèi)皮細胞功能異常會導(dǎo)致血管痙攣、血栓形成、巨噬細胞浸潤和炎性反應(yīng)，這一系列變化導(dǎo)致了動脈粥樣硬化。

1.2.1.1NO釋放減少與血管內(nèi)皮細胞功能障礙血管內(nèi)皮細胞通過表面的Gi耦合蛋白和Gq耦合蛋白，釋放NO，使血管平滑肌松弛，但隨著衰老，血管內(nèi)皮表面被再生的內(nèi)皮細胞覆蓋，再生內(nèi)皮細胞中耦合蛋白數(shù)量下降，從而導(dǎo)致NO釋放減少［15］。NO不僅可以抑制非正常的血管收縮，還可以拮抗血管收縮因子引起的血管收縮作用，并可以抑制低密度脂蛋白的氧化、血小板聚集及內(nèi)皮黏附分子的表達，內(nèi)皮黏附分子表達下降可以減少巨噬細胞在血管壁的黏附［15］。NO還可以抑制內(nèi)皮縮血管肽1的釋放和作用。隨著衰老，NO的合成減少，當(dāng)NO對血管內(nèi)皮細胞的保護作用被破壞，炎性反應(yīng)導(dǎo)致的動脈粥樣硬化開始啟動。

1.2.1.2EDCF生成增加與血管內(nèi)皮細胞功能障礙

EDCF可以活化血管平滑肌下面的前列腺素血栓素（TP）受體?；罨腡P受體不僅引起血管平滑肌細胞的收縮與增生，還引起其他的病理生理反應(yīng)，如血小板聚集、內(nèi)皮炎性反應(yīng)發(fā)生等［16］。EDCF引起的內(nèi)皮細胞應(yīng)答會隨衰老加強，因此NO和EDCF共同作用引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙。

1.2.2血管平滑肌衰老影響動脈硬化大多數(shù)動脈粥樣硬化斑塊都有一個由血管平滑肌細胞（VSMCs）、膠原及細胞外基質(zhì)形成的纖維帽，傳統(tǒng)意義上認(rèn)為衰老的VSMCs是沒有作用的，因為VSMCs無增生功能，缺乏VSMC及膠原的纖維帽是不穩(wěn)定的，該處斑塊也多為不穩(wěn)定斑塊［17］。發(fā)現(xiàn)人體衰老的VSMCs可以形成一種促炎狀態(tài)稱之為與衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）。衰老的VSMCs通過白介素-1α以自分泌形式釋放多種高水平的細胞因子及炎癥趨化因子。在體外及體內(nèi)實驗中證實與SASP可以促進單核細胞趨化反應(yīng)。而且，衰老的VSMCs釋放具有生物活性的基質(zhì)金屬蛋白酶-9，分泌膠原蛋白減少，正調(diào)節(jié)多種免疫因子，使臨近的內(nèi)皮細胞及VSMCs處于相互粘連及促炎性反應(yīng)狀態(tài)［18］。故衰老的VSMCs通過各種途徑誘發(fā)并促進動脈粥樣硬化進展。

1.2.3炎癥介質(zhì)慢性上調(diào)白三烯（leukotrienes，LTs）是一類花生四烯酸衍生物，是具有高度生物活性的促炎性因子，與許多炎癥疾病有關(guān)，如動脈粥樣硬化、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等［19］。LTs合成通路會隨衰老而發(fā)生慢性上調(diào)，導(dǎo)致LTs在衰老體內(nèi)含量增加。LTs主要分為兩類：一類是有顯著致炎作用的LTB4；另一類為半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs）。CysLTs通過CysLT2受體/Rho激酶途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞收縮從而使單層細胞破裂，并可以促進白細胞在內(nèi)皮細胞處的黏附，增加該處炎性反應(yīng)的發(fā)生，還可以增加腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的VCAM-1表達，而VCAM-1與動脈粥樣硬化斑塊破裂與出血有重要關(guān)系［20］。而LTC（4）和LTD （4）可以通過CysLT1受體使內(nèi)皮細胞增生，使動脈內(nèi)膜增厚。故CysLTs可以從不同方面引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙并引起動脈管壁增厚，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要作用［21］。有實驗證明，抗LTs治療可以減少動物模型動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2　激素變化與動脈硬化的關(guān)系

機體衰老伴隨著體內(nèi)多種激素水平變化，多種激素已被證實可能與衰老導(dǎo)致的動脈硬化有關(guān)。

2.1甲狀旁腺激素（PTH）影響動脈硬化PTH可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，是維持機體鈣平衡的主要激素。有實驗證明，隨著年齡的增加，PTH水平也逐漸升高，大動脈僵硬度也隨之增加［22-23］，PTH升高水平可作為冠狀動脈鈣化程度的一種參考指標(biāo)。除了增加動脈硬化和心臟瓣膜鈣化的發(fā)生，PTH還可能與心肌病、心律失常、心肌肥厚等的發(fā)生有密切關(guān)系。因此，檢測PTH水平對預(yù)測老年人心血管事件發(fā)生率有重要意義。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為PTH可以通過影響血管重構(gòu)及血管鈣化間接導(dǎo)致了動脈粥樣硬化［24］，這種觀點通過一項體外試驗已經(jīng)得到證實，這項試驗證明PTH有促血管平滑肌細胞硬化的作用。

2.2性激素影響動脈硬化眾所周知，男女體內(nèi)所含主導(dǎo)性激素種類不同，其水平也隨衰老有較大波動。大量臨床研究表明，女性未絕經(jīng)前，心血管事件的發(fā)生率明顯低于同齡男性，但絕經(jīng)期以后二者則無明顯差異，這種年齡依賴及性別依賴的差異主要與雌激素水平有關(guān)。雌激素通過使血管內(nèi)皮的NOs的表達增加和活性增強從而使內(nèi)皮衍生的NO生成增加［25］，而NO能通過刺激端粒酶活性、降低端粒侵蝕NO供體或磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑等機制來對抗內(nèi)皮細胞衰老［1］，NO還可以調(diào)節(jié)前列腺環(huán)素及血栓素A2（TXA2）的釋放，后者可抑制動脈硬化從而減少心血管事件的發(fā)生。Zimlichman等［26］認(rèn)為，在女性的絕經(jīng)期，維持雌激素水平可能一定程度上減緩動脈硬化的發(fā)生；而在成年男性體內(nèi)，睪酮含量逐年減少。睪酮可以使一氧化氮合酶（NOS）活性增加，進而引導(dǎo)鼠沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）的表達，還可以通過上調(diào)ERK1/2及PI3K/Akt信號通路使NOS表達增加。在Ota等［27］的SAMP8鼠實驗中觀察到乙酰胺腺嘌呤二核苷酸屬的去乙?；?、SIRT1，在睪酮抵抗氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮衰老方面有重要作用。SIRT1可以上調(diào)NOS表達，從而抑制內(nèi)皮細胞衰老。

3　小　結(jié)

當(dāng)代中國已進入快速老齡化階段，老齡人口劇增，社會醫(yī)療壓力日漸加重。早在19世紀(jì)，動脈硬化就被視為血管老化和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子，心血管疾病的發(fā)生是老年人死亡的最主要的原因。隨著科學(xué)的不斷進步，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老可以通過多種機制影響動脈硬化，如血管結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)皮細胞功能受損、炎癥介質(zhì)上調(diào)及相關(guān)激素水平變化等。但現(xiàn)階段仍有很多因素延緩動脈硬化的作用效果尚不明確，獲益與風(fēng)險比值無法評估。例如，有學(xué)者提出圍絕經(jīng)期婦女使用雌激素替代治療有增加子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌發(fā)生率的可能，且絕大部分實驗均為動物模型實驗，基于倫理道德，現(xiàn)階段很難直接從事人體臨床試驗，大家仍需努力，尋求更為安全、可靠的試驗方法，從而進行下一步的臨床試驗加以證實，加上當(dāng)代醫(yī)學(xué)，基因治療仍處于起步階段，這更增加了進一步探討基因表達對動脈硬化的影響的難度。盡早、盡多地發(fā)現(xiàn)延緩或阻止衰老所致動脈硬化的因素，可顯著提高社會人均壽命及老年人的生活質(zhì)量，極大地減輕社會養(yǎng)老及醫(yī)保系統(tǒng)壓力，大家仍需進一步探討、研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.023

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（2016-01-04）