于靜文,宋璐娜

（山西醫(yī)科大學(xué)晉祠學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部,山西太原030025）

一種合成靛紅的新方法

于靜文,宋璐娜

（山西醫(yī)科大學(xué)晉祠學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部,山西太原030025）

文章首次報(bào)道了一種以2－吲哚酮為底物經(jīng)Cu（II）催化一步合成靛紅的新方法.這種方法以簡便的操作和無需添加化學(xué)計(jì)量的氧化劑為主要特色,反應(yīng)中的氧氣不僅作為反應(yīng)試劑同時(shí)也充當(dāng)氧化劑,從而使這種方法更加綠色和實(shí)用.通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.另外文中還提出了可能的反應(yīng)機(jī)理.

合成方法；銅；2－吲哚酮；氧化；靛紅

0 引言

靛紅（2,3－吲哚醌）及其衍生物具有抗痙攣［1］,抗癌［2］,抗HIV［3］,抗炎癥［4］,抗真菌［5］等功效,它們通常作為藥物合成及染料合成的重要中間體［6］.靛紅化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單且生物活性顯著,但在天然產(chǎn)物中的含量低并且提取分離困難,所以研發(fā)靛紅的高效合成法具有十分重要的意義.靛紅的兩種經(jīng)典合成法分別是阿道夫販敕拜爾的鄰硝基苯甲醛合成靛紅法與Sandmeyer的肟基乙酰苯胺靛紅合成法［7］；2002年,Rossiter課題組將2－吲哚酮與溴化銅反應(yīng)生成的二溴代產(chǎn)物加熱水解,經(jīng)兩步合成出靛紅［8］；2007年,Yadav課題組使用CeCl37H2O／IBX（2－碘?；郊姿幔┲苯訉⑦胚?、3－甲酰基吲哚及3－硫氰酸根吲哚氧化為靛紅［9］；2012年,Sriram課題組使用AlCl3／PCC－SiO2直接將吲哚氧化為靛紅［10］；2014年,Lippert課題組先將鄰氨基苯甲酸與锍溴化鹽反應(yīng)生成硫葉立德,硫葉立德再被Oxone（過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽）氧化生成靛紅［11］.雖然這些方法都成功地實(shí)現(xiàn)了靛紅的合成,但仍存在一定缺陷,例如：1）合成步驟多（文獻(xiàn)［7］,［8］,［11］）；2）使用了化學(xué)計(jì)量的氧化劑（文獻(xiàn)［9］、［10］、［11］）.因此,探尋一種適宜的反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)靛紅的合成仍是一個(gè)亟待解決的問題.

2013年,Goggiamani課題組報(bào)道了在15mol%Cu（OAc）2作催化劑,30mol%Ph3P作配體,空氣作氧化劑,溫度100℃,1,2,4－三甲苯作溶劑的條件下將苯基芐基酮氧化為苯偶酰的反應(yīng)方法學(xué)［12］.筆者對(duì)此條件進(jìn)行優(yōu)化并應(yīng)用于2－吲哚酮,成功地實(shí)現(xiàn)了靛紅的合成,產(chǎn)物收率可達(dá)85%.

反應(yīng)方程式為：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：25mL圓底燒瓶,磁子,DF－101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,暗箱式紫外分析儀（ZF－20D）,INOVA－400MHz核磁共振儀（美國Varian公司）,BL－120P型電子分析天平.

試劑：實(shí)驗(yàn)過程中使用的試劑均為市售分析純.

1.2 合成步驟

向已放入磁子的25mL圓底燒瓶中依次加入2.5mmol 2－吲哚酮,10mol%無水醋酸銅和10mL N,N－二甲基甲酰胺（DMF）；保持瓶口敞開,把圓底燒瓶置于溫度為80℃的油浴中將混合物加熱攪拌；用TLC薄層色譜分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度,10小時(shí)后停止反應(yīng).反應(yīng)液自然冷卻至室溫后用乙醚稀釋至100mL,再用飽和食鹽水將稀釋液洗5次,得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥20min,干燥后的液體經(jīng)減壓濃縮得到粗產(chǎn)品；最后經(jīng)柱層析（乙酸乙酯／石油醚＝1／2）得到橘紅色固體,干燥,稱量,計(jì)算產(chǎn)率為85%.

1.3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

氘代試劑為DMSO－d6,核磁共振氫譜選取δ＝2.50ppm作為內(nèi)標(biāo)；核磁共振碳譜選取δ＝39.5ppm作為內(nèi)標(biāo).

1H NMR（400MHz,DMSO－d6）δppm：10.98（s,1H）,7.53（t,J＝8.0Hz,1H）,7.44（d,J＝8.0 Hz,1H）,7.01（t,J＝8.0Hz,1H）,6.85（d,J＝8.0Hz,1H）；13C NMR（100MHz,DMSO－d6）δppm：184.4,159.4,150.8,138.4,124.7,122.8,117.8,112.3.

以上核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10］基本一致.

2 分析與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

本文依次研究了溶劑、配體、溫度和催化劑用量四個(gè)因素對(duì)反應(yīng)的影響.首先,以2.5mmol 2－吲哚酮為原料,15mol%Cu（OAc）2作催化劑,空氣作氧化劑,溫度100℃,分別在4種不同的溶劑中進(jìn)行反應(yīng).實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)用1,2,4－三甲苯、乙醇、DMSO（二甲基亞砜）作溶劑時(shí),24h后原料仍反應(yīng)不完,經(jīng)分離提純鑒定后,產(chǎn)物最高收率為68%（表1,序號(hào)1－3）；當(dāng)用DMF作溶劑時(shí),經(jīng)9h原料即可反應(yīng)完,產(chǎn)物收率為82%（表1,序號(hào)4）,所以反應(yīng)的最佳溶劑為DMF.接下來研究了配體對(duì)反應(yīng)的影響,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),不添加配體,產(chǎn)物收率基本不受影響（表1,序號(hào)5）,這說明反應(yīng)不需要配體的參與.然后研究了溫度對(duì)反應(yīng)的影響,當(dāng)反應(yīng)溫度降至80℃時(shí),雖然反應(yīng)時(shí)間延長但產(chǎn)物收率保持不變（表1,序號(hào)6）；當(dāng)溫度繼續(xù)降至70℃時(shí),反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)延長且收率下降（表1,序號(hào)7）,所以可得到反應(yīng)的最佳溫度為80℃.最后對(duì)催化劑的用量進(jìn)行了篩選,當(dāng)催化劑用量降至10mol%時(shí),經(jīng)10h收率可達(dá)85%（表1,序號(hào)8）；當(dāng)催化劑用量降至5mol%時(shí),反應(yīng)時(shí)間延長且收率下降（表1,序號(hào)9）,所以催化劑的最佳用量為10mol%.

綜上所述,反應(yīng)的最優(yōu)條件為：空氣作氧化劑,10mol%Cu（OAc）2作催化劑,溫度80℃,DMF作溶劑,反應(yīng)10h.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機(jī)理討論

筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)［12,13－16］及實(shí)驗(yàn)結(jié)果,提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)物2－吲哚酮先與Cu（Ⅱ）作用生成碳自由基中間體,同時(shí)Cu（Ⅱ）被還原成Cu（Ⅰ）；碳自由基被O2捕獲,原位生成過氧自由基；過氧自由基中間體與體系中的氫自由基結(jié)合后再脫去H2O生成最終產(chǎn)物,同時(shí)Cu（Ⅰ）則被O2重新氧化為Cu（Ⅱ）繼續(xù)催化反應(yīng)（圖1）.

圖1 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

綜上所述,本文首次報(bào)道了一種以2－吲哚酮為底物經(jīng)Cu（II）催化和空氣氧化一步合成靛紅的新方法.這種方法操作簡單,催化劑用量低（10mol%）,產(chǎn)物收率高（85%）,特別是使用了空氣這種既廉價(jià)又綠色的氧化劑,從環(huán)保和經(jīng)濟(jì)性的角度考慮,空氣的使用符合綠色化學(xué)的理念,使反應(yīng)具有較強(qiáng)的實(shí)用性.目前有關(guān)此反應(yīng)的應(yīng)用仍在研究當(dāng)中.

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A Novel Method for The Synthesis of Isatin

YU Jingwen,SONG Luna
（Jinci College of Shanxi Medical University,Department of Basic Medical Sciences,Taiyuan 030025,China）

A copper（II）－catalyzed one－step synthesis of isatin from 2－oxindole has been reported for the first time.Operational simplicity and no addition of any other stoichiometric oxidant are the key features of this protocol.Molecular oxygen is employed as a reagent and the sole oxidant,thus making this protocol more green and practical.The structure of product were characterized by1H NMR spectra and13C NMR spectra.In addition,aplausible mechanism of this reaction was proposed.

synthetic method；copper；2－oxindole；oxidation；isatin

1672－2027（2016）04－0077－04

O62

A

2016－08－21

山西醫(yī)科大學(xué)校級(jí)科研基金項(xiàng)目（02201540）.

于靜文（1988－）,男,山西長治人,碩士,山西醫(yī)科大學(xué)晉祠學(xué)院助教,主要從事新藥設(shè)計(jì)與合成方面的研究.