袁越

在法國(guó)里爾市一家醫(yī)院接受化療的患者

寓言故事一

從前，地球上有個(gè)古老的國(guó)家，人口眾多，資源貧瘠，國(guó)力弱小，經(jīng)常遭受鄰國(guó)的騷擾。老國(guó)王認(rèn)定必須團(tuán)結(jié)一心，富國(guó)強(qiáng)兵，才能讓全體老百姓都過(guò)上好日子，才能使國(guó)家免遭異族的侵略。于是他大幅度提高賦稅，從中撥出一筆巨款組建了一支龐大的軍隊(duì)，準(zhǔn)備隨時(shí)殲滅來(lái)犯之?dāng)场Ｋ帜贸鲆还P錢組建了一支靈活而又高效的警察部隊(duì)，負(fù)責(zé)對(duì)內(nèi)監(jiān)視異己，防止有人貪污國(guó)家財(cái)產(chǎn)。

老國(guó)王的這個(gè)嚴(yán)厲政策一開(kāi)始起到了很好的效果，老百姓雖然發(fā)不了財(cái)，但家家戶戶安居樂(lè)業(yè)，日子過(guò)得還算安穩(wěn)。這樣的太平日子過(guò)久了，大家逐漸放松了警惕，各種新式思潮此起彼伏。于是，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)了一位頭腦活絡(luò)而又野心勃勃的年輕人，他不甘心和大家一樣過(guò)苦日子，決定鋌而走險(xiǎn)販賣毒品，很快就發(fā)了大財(cái)，過(guò)上了讓人艷羨的富裕生活。他的成功引來(lái)了一大堆模仿者，一些官員也被他拉下水，局面逐漸失去了控制。老國(guó)王年紀(jì)大了，面對(duì)兇惡的毒梟束手無(wú)策，只能動(dòng)用軍隊(duì)把毒梟的老巢圍起來(lái)一鍋端，但毒梟手下的小嘍啰們?cè)缇偷玫叫畔ⅲ拥狡渌胤嚼^續(xù)販毒。

美國(guó)科學(xué)家霍華德·斯基普

法國(guó)國(guó)家科研中心的科學(xué)家們?cè)谘芯磕[瘤抑制基因的DNA序列

眼看毒品貿(mào)易越來(lái)越泛濫，周邊國(guó)家坐不住了，他們聯(lián)合推舉出一位軍事強(qiáng)人，率領(lǐng)一支多國(guó)部隊(duì)開(kāi)進(jìn)了這個(gè)古老的國(guó)家，試圖抓住這個(gè)大毒梟，剿滅這股惡勢(shì)力。但這位大毒梟非常狡猾，平時(shí)裝扮得像個(gè)普通人，很難找到他的藏身之處。但這位軍事強(qiáng)人不管這一套，他采取寧可錯(cuò)殺一千也不放走一個(gè)的策略，把全國(guó)所有的富人都抓起來(lái)槍斃了，毒犯?jìng)冏匀灰搽y逃一死。但這么做的結(jié)果就是讓這個(gè)國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平一落千丈，民不聊生，老百姓怨聲載道，而毒品問(wèn)題卻并沒(méi)有真正解決，因?yàn)槎緱n已經(jīng)把手下很多人培養(yǎng)成為自己的接班人，再加上各種模仿者趁勢(shì)上位，販毒行為不但沒(méi)有停止，反而變本加厲了。

寓言故事一的醫(yī)學(xué)解讀

如果我們把一名癌癥患者比作一個(gè)國(guó)家，把癌細(xì)胞比作販毒分子，上面這則寓言故事就是癌癥治療史的縮影。

癌癥的歷史很長(zhǎng)，我們的祖先嘗試過(guò)很多種辦法對(duì)付癌癥，但都失敗了，原因在于癌細(xì)胞是人體自身的健康細(xì)胞變來(lái)的，兩者之間的差別非常小，很難找到一種武器只殺癌細(xì)胞而對(duì)健康細(xì)胞無(wú)害。一位名叫沃格盧姆（W.H.Woglom）的醫(yī)生曾經(jīng)在1945年時(shí)發(fā)出過(guò)這樣的慨嘆：“那些沒(méi)有受過(guò)生化或者醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人很難理解癌癥為什么那么難以攻克，這就好比說(shuō)要找到一種溶劑，只溶解左邊的耳朵，而不損害右邊的那只。”

既然找不到這樣的溶劑，便只能靠肉眼來(lái)辨別腫瘤，所以早期癌癥治療唯一的辦法就是醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)做手術(shù)切除癌組織。但這個(gè)方法只能用于尚未擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤，適用范圍有限，而且醫(yī)生很難保證切除干凈，復(fù)發(fā)的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。這就好比寓言故事中的那個(gè)老國(guó)王，只知道派軍隊(duì)圍攻毒梟的老巢，治標(biāo)不治本，其結(jié)果肯定好不到哪里去。

世界上第一種能夠分辨出左耳右耳的溶劑是從哪里來(lái)的呢？答案是化學(xué)武器！原來(lái)，為了防止軸心國(guó)率先使用化學(xué)武器，美軍在“二戰(zhàn)”時(shí)成立了一個(gè)化學(xué)武器研究部門，重點(diǎn)研究含氮芥子氣。美國(guó)軍醫(yī)報(bào)告說(shuō)，受試者一旦接觸了這種芥子氣，幾天后白細(xì)胞數(shù)量就會(huì)直線下降。兩位耶魯大學(xué)的科學(xué)家看到了這個(gè)報(bào)告，心想既然芥子氣能破壞健康白細(xì)胞的繁殖能力，那么它會(huì)不會(huì)也能殺死癌變的白細(xì)胞呢？這個(gè)猜想背后的邏輯很簡(jiǎn)單：當(dāng)時(shí)的科學(xué)家根本不知道癌細(xì)胞和健康細(xì)胞有哪些本質(zhì)區(qū)別，唯一可以利用的差別就是癌細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂得快。而白細(xì)胞就是一群分裂速度特別快的細(xì)胞，它們最先受到芥子氣的影響，說(shuō)明芥子氣具有干擾細(xì)胞繁殖的能力。于是科學(xué)家們嘗試用含氮芥子氣來(lái)對(duì)付癌癥，居然取得了一定的療效，這就是化療的由來(lái)。

那么，放療的靈感是從哪里來(lái)的呢？答案是核爆炸！原來(lái)，美軍在廣島和長(zhǎng)崎扔了原子彈后，醫(yī)護(hù)人員對(duì)幸存者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)他們的骨髓造血功能最先受到破壞，放療就這樣誕生了，其背后的邏輯和化療是一樣的。

化療和放療可以被認(rèn)為是癌癥治療的第一階段，這兩種方法的誕生過(guò)程之所以如此驚悚，原因在于當(dāng)時(shí)科學(xué)家們還不知道癌癥是如何發(fā)生的，不知道基因突變?cè)诎┘?xì)胞的進(jìn)化過(guò)程中扮演了怎樣一種角色，于是只能借助這兩種毒藥的力量，其背后的邏輯是：只要能殺敵一千，自損八百也無(wú)所謂了。

這一階段的抗癌斗爭(zhēng)很像是寓言故事中的那個(gè)外來(lái)的軍事強(qiáng)人，戰(zhàn)斗力很強(qiáng)，但缺乏對(duì)付毒梟的經(jīng)驗(yàn)，只知道蠻干，其結(jié)果往往是兩敗俱傷，毒梟雖然被滅掉了，整個(gè)國(guó)家也被搞得奄奄一息，剩不下幾口氣了。

值得一提的是，早期的癌癥醫(yī)生們知道化療和放療的副作用大，于是往往不忍心在病人身上使用，稍微見(jiàn)到一點(diǎn)療效就立即停藥，其結(jié)果就是癌細(xì)胞經(jīng)常卷土重來(lái)，導(dǎo)致絕大部分治療都以失敗告終。比如急性淋巴細(xì)胞白血病的化療成功率最初只有可憐的0.07%，幾乎等于白費(fèi)錢。后來(lái)還是一位名叫霍華德·斯基普（Howard Skipper）的美國(guó)科學(xué)家解決了這個(gè)問(wèn)題，他證明抗癌藥物的作用方式遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”，即同樣濃度的藥物只能殺死同樣比例的癌細(xì)胞，而不是同樣數(shù)量，因此他建議醫(yī)生不要因?yàn)楹ε赂弊饔镁屯Ｋ?，而是必須?jiān)持大劑量持續(xù)用藥，甚至多種藥物同時(shí)使用。醫(yī)療界采納了他的思路，一舉把急性淋巴細(xì)胞白血病的化療有效率提高到了70%以上?；熀头暖熤灾两袢匀辉诤芏鄧?guó)家廣泛使用，與這個(gè)新的思路很有關(guān)系。

這個(gè)思路同樣可以用到那個(gè)寓言故事里。如果一個(gè)國(guó)家真的病入膏肓，那就必須重手施猛藥，也許真的會(huì)出現(xiàn)奇跡，凱末爾領(lǐng)導(dǎo)下的土耳其就是一個(gè)好例子。如果政治家總是瞻前顧后，優(yōu)柔寡斷，當(dāng)斷不斷，結(jié)果反而會(huì)更加糟糕。

不過(guò)，這個(gè)方法畢竟過(guò)于狠辣，副作用大，對(duì)于很多種類的癌癥療效也有限，醫(yī)生們迫切需要找到更加專一的抗癌藥物，這就必須從根本上理解癌癥的發(fā)病機(jī)理。

寓言故事二

軍事強(qiáng)人的“焦土政策”失敗了，國(guó)際禁毒聯(lián)盟又推舉出一位新的領(lǐng)導(dǎo)人。這位新領(lǐng)袖比上一任穩(wěn)重多了，他根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)開(kāi)列了一份清單，把販毒分子獨(dú)有的特征一一列舉了出來(lái)，比如喜歡文身，喜歡開(kāi)豪車，財(cái)富增長(zhǎng)過(guò)快等等，然后按照這個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)抓人，果然效果不錯(cuò)，準(zhǔn)確地抓住了一大批毒梟，該國(guó)的販毒網(wǎng)遭到重創(chuàng)。但是，再大的網(wǎng)也難免會(huì)有個(gè)把漏網(wǎng)之魚，這些人很快就摸清了國(guó)際禁毒聯(lián)盟的抓人規(guī)律，不再文身，不開(kāi)豪車，加快洗錢的速度和效率，果然逃過(guò)了追捕，再次壯大起來(lái)。禁毒聯(lián)軍因?yàn)槭峭鈦?lái)軍隊(duì)，不熟悉當(dāng)?shù)貒?guó)情，不但反應(yīng)速度慢，而且還遭到當(dāng)?shù)鼐用竦牡种?，認(rèn)為這些外國(guó)人侵犯了本國(guó)主權(quán)，反而去幫助毒梟逃避追捕。就這樣，新一輪打擊販毒分子的運(yùn)動(dòng)再一次遭到慘敗。

寓言故事二的醫(yī)學(xué)解讀

癌癥治療的第二個(gè)階段開(kāi)始于1953年，這一年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，遺傳的秘密隨之大白于天下?？茖W(xué)家們很快就意識(shí)到，正常細(xì)胞之所以會(huì)變成癌細(xì)胞，原因就在于細(xì)胞內(nèi)的基因發(fā)生了變化。

1970年，第一個(gè)致癌基因（Oncogene）被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。顧名思義，這個(gè)基因一旦被激活，就會(huì)讓正常細(xì)胞的分裂失去控制，成為癌細(xì)胞。1984年，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。這個(gè)基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，所以一旦它被抑制，癌細(xì)胞便開(kāi)始瘋長(zhǎng)，癌癥就出現(xiàn)了。

從那時(shí)開(kāi)始到現(xiàn)在為止，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將近500個(gè)不同的致癌基因，以及將近900個(gè)不同的腫瘤抑制基因。已知人類基因組中包含大約2.1萬(wàn)個(gè)基因，也就是說(shuō)大約有6%的人類基因與癌癥有關(guān)，這個(gè)比例實(shí)在是有點(diǎn)大，原因在于絕大部分癌癥基因原本都是“正?！被?，它們的職責(zé)就是刺激和調(diào)控細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)，這是有機(jī)體最重要的生理功能之一，所謂“生命力”就體現(xiàn)在這里。但是，細(xì)胞分裂同時(shí)也是一個(gè)耗費(fèi)能量的過(guò)程，如果經(jīng)常出錯(cuò)，就會(huì)浪費(fèi)寶貴的資源，這就是為什么有機(jī)體會(huì)進(jìn)化出那么多基因負(fù)責(zé)刺激細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)，同時(shí)又進(jìn)化出更多的基因負(fù)責(zé)監(jiān)控細(xì)胞生長(zhǎng)的原因，后者從某種意義上說(shuō)甚至比前者更加重要。

找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當(dāng)于找到了癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的不同之處。換句話說(shuō)，科學(xué)家們終于找到了左耳和右耳之間的區(qū)別，可以對(duì)癥下藥，開(kāi)發(fā)出只針對(duì)癌細(xì)胞，同時(shí)又不會(huì)傷害健康細(xì)胞的所謂抗癌“靶向藥物”。

自從1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了基因泰克公司（Genentech）研制的赫賽?。℉erceptin，又名曲妥珠單抗）開(kāi)始，一大批靶向藥物進(jìn)入市場(chǎng)，拉開(kāi)了癌癥治療第二階段的序幕。其中比較著名的靶向藥物除了赫賽汀之外還有諾華的格列衛(wèi)（Gleevec，又名伊馬替尼）和阿斯利康的易瑞沙（Iressa，又名吉非替尼）等等，它們?nèi)际歉鱾€(gè)領(lǐng)域的明星級(jí)藥物，一方面延長(zhǎng)了很多晚期癌癥病人的生命，另一方面也為各自的制藥公司賺了大錢。

靶向藥物的出現(xiàn)改變了癌癥研究的范式。以前癌癥分類都是以原發(fā)組織或者器官為準(zhǔn)的，這也是大家熟悉的分類法，比如肺癌或者乳腺癌等等。但是新的靶向藥物則要求醫(yī)生按照癌癥的基因型進(jìn)行分類，某一種藥物只負(fù)責(zé)殺死某一類基因型的癌細(xì)胞。比如赫賽汀雖然名義上被稱為治療乳腺癌的藥物，但它只能用于治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者，醫(yī)生在開(kāi)藥之前必須先確定患者的乳腺癌是由于HER-2基因的過(guò)度表達(dá)所致，而不是其他原因，否則就是無(wú)效的。

俗話說(shuō)，勝也蕭何敗也蕭何，靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)在于作用位點(diǎn)專一，只對(duì)癌細(xì)胞有殺傷，醫(yī)生可以大劑量給藥，不用過(guò)分擔(dān)心副作用。但也正因?yàn)樽饔梦稽c(diǎn)專一，導(dǎo)致靶向藥物的適應(yīng)癥范圍往往也比較窄（別忘了，光是致癌基因就有500種）。制藥廠辛辛苦苦把一種靶向藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)，又花了很多錢申請(qǐng)上市，卻只能用于很少的一類病人，所以靶向藥物的價(jià)格大都極為昂貴，給醫(yī)保帶來(lái)很大壓力。

這還不是最關(guān)鍵的。由于靶向藥物作用位點(diǎn)的專一性，癌細(xì)胞只要在靶子的位置稍微發(fā)生一點(diǎn)變異，就可以躲過(guò)靶向藥物的攻擊，繼續(xù)為非作歹。事實(shí)上，這一點(diǎn)已經(jīng)在臨床上充分地反映出來(lái)了，目前市面上大部分癌癥靶向藥物通常在用藥一段時(shí)間后療效就會(huì)明顯下降，原因就在于癌細(xì)胞已經(jīng)對(duì)它產(chǎn)生了耐藥性。當(dāng)然了，理論上病人可以換一種新的靶向藥繼續(xù)治療，但這就等于進(jìn)一步增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，經(jīng)濟(jì)不夠?qū)捲５牟∪送荒芊艞壷委煛?/p>

靶向藥物就好比寓言故事中的那個(gè)新領(lǐng)導(dǎo)人，雖然可以憑借以往的經(jīng)驗(yàn)摸清毒販的生活規(guī)律，然后有的放矢地打擊敵人，但毒販們也不都是傻瓜，同樣也會(huì)隨機(jī)應(yīng)變，從而逃過(guò)追捕。在這場(chǎng)驚心動(dòng)魄的戰(zhàn)斗中，一方是裝備精良的外國(guó)軍隊(duì)，另一方是土生土長(zhǎng)的毒品販子，前者對(duì)當(dāng)?shù)氐那闆r不熟悉，反應(yīng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上后者，如果不能一擊致命的話，斗到最后肯定斗不過(guò)地頭蛇，難逃失敗的命運(yùn)。

寓言故事三

眼看外來(lái)軍隊(duì)制不住毒販，終于有人想起這個(gè)國(guó)家本身也是有警察的。老國(guó)王年輕的時(shí)候下大力氣培養(yǎng)了一支精干的警察部隊(duì)，很好地維持了治安。可惜后來(lái)國(guó)王年紀(jì)大了，疏于管理，這才讓販毒分子鉆了空子。但是，這些警察都是土生土長(zhǎng)的本地人，對(duì)周圍環(huán)境更為熟悉，遠(yuǎn)比外國(guó)雇傭軍更有潛力。于是禁毒聯(lián)盟出錢把警察分期分批送往國(guó)外培訓(xùn)，教他們學(xué)會(huì)如何使用最先進(jìn)的武器。培訓(xùn)結(jié)束后再將他們送回國(guó)，投入禁毒斗爭(zhēng)的第一線。

但是，禁毒聯(lián)盟的如意算盤很快就落了空。這些警察的戰(zhàn)斗力雖然提高了，但販毒分子用錢把他們收買了。明白了這一點(diǎn)之后，禁毒聯(lián)盟迅速改變策略，拿出比販毒分子更多的錢獎(jiǎng)勵(lì)警察，沒(méi)想到效果仍然不好。原來(lái)，販毒分子最厲害的招數(shù)不是花錢收買警察，而是花錢收買律師。這些律師原來(lái)的職責(zé)是為了防止警察濫用職權(quán)，但收了錢之后搖身一變，成了毒販的軍師，他們制定了一系列偏向毒販的法律法規(guī)，束縛了警察們的手腳。

于是，禁毒聯(lián)盟再次修改策略，抓了一大批腐敗律師，修改了相關(guān)法律，為緝毒警察們掃清了障礙。這下終于見(jiàn)到效果，大批毒販被抓，販毒網(wǎng)徹底被摧毀，毒品問(wèn)題終于解決了。

寓言故事三的醫(yī)學(xué)解讀

考慮到靶向治療固有的弊端很難根除，一些富有想象力的科學(xué)家靈機(jī)一動(dòng)，為什么不利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對(duì)付癌細(xì)胞呢？

這個(gè)想法并不新鮮，已經(jīng)有100多年的歷史了。根據(jù)文獻(xiàn)記載，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的紐約醫(yī)生嘗試用細(xì)菌感染的方法治療癌癥，他認(rèn)為細(xì)菌感染可以激活病人的免疫系統(tǒng)，從內(nèi)部對(duì)癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。后來(lái)有人做過(guò)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)科里療法的療效和放化療相差無(wú)幾，但這個(gè)方法在理論上存在很多漏洞，操作起來(lái)危險(xiǎn)性太大，所以很快就被放化療代替，很長(zhǎng)時(shí)間都沒(méi)有人使用過(guò)了。

隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來(lái)，又有人想起了免疫系統(tǒng)。新的研究發(fā)現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)不光能對(duì)付病菌和病毒這些外來(lái)之?dāng)常瑫r(shí)也肩負(fù)著監(jiān)視和清理自身變異細(xì)胞的使命。事實(shí)上，人體內(nèi)每時(shí)每刻都可能有健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，清理這些癌細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的日常工作之一，甚至比對(duì)付外來(lái)之?dāng)掣匾?/p>

新一輪癌癥免疫治療熱就這樣開(kāi)始了。1984年，美國(guó)科學(xué)家史蒂夫·羅森博格（Steve Rosenberg）用高劑量的白細(xì)胞介素激活病人的免疫系統(tǒng)，在一部分癌癥病人身上獲得了成功。與此同時(shí)又有人嘗試用干擾素來(lái)激活免疫系統(tǒng)，同樣有少數(shù)癌癥病人獲益。這些療法本質(zhì)上就是科里療法的翻版，只不過(guò)醫(yī)生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調(diào)節(jié)因子來(lái)激活免疫系統(tǒng)，可惜效果并不像希望的那樣好。這就好比寓言故事中政府出錢獎(jiǎng)勵(lì)警察，但毒販也會(huì)這么做。

科學(xué)家們又想出一招，把病人的血抽出來(lái)，然后把其中的淋巴細(xì)胞分離出來(lái)單獨(dú)培養(yǎng)，在體外環(huán)境下大量擴(kuò)增，并用各種手段加以激活，然后再輸回病人體內(nèi)，希望它們能變成癌細(xì)胞殺手，可惜仍然沒(méi)有成功。

“人體內(nèi)負(fù)責(zé)監(jiān)視并清除癌細(xì)胞的工作是由T細(xì)胞來(lái)完成的，T細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的一大類，功能相當(dāng)復(fù)雜，只有能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的T細(xì)胞才能用來(lái)對(duì)付癌癥。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、腎癌和黑色素瘤內(nèi)科主任郭軍教授解釋說(shuō)，“這個(gè)方法屬于非特異性免疫活化，又被稱為‘過(guò)繼免疫，被激活的T細(xì)胞什么樣的都有，真正能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞微乎其微，特異性太差了?！?/p>

這個(gè)方法相當(dāng)于寓言故事中送警察去國(guó)外培訓(xùn)，但是參加培訓(xùn)的警察什么樣的都有，善于緝毒的并不多。所以此法本質(zhì)上相當(dāng)于又把左耳和右耳放到一起殺，治療理念重新回到了放化療時(shí)期的水平，療效自然好不到哪里去。

更重要的是，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)不但能夠被激活，還能夠被抑制。如果把免疫系統(tǒng)比作一輛車的話，要想讓它跑起來(lái)，不但要踩油門，還要松開(kāi)剎車才行。很多癌細(xì)胞之所以逃過(guò)了免疫系統(tǒng)的圍剿，不是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)沒(méi)有識(shí)別出癌細(xì)胞，也不是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)沒(méi)有被激活，而是因?yàn)榘┘?xì)胞進(jìn)化出了一種特殊手段，偷偷踩下了剎車！

第一個(gè)重要的剎車系統(tǒng)是法國(guó)科學(xué)家于1984年首先發(fā)現(xiàn)的，這套系統(tǒng)的主角是一種名叫CTLA-4的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白位于T細(xì)胞表面，平時(shí)不起作用，但如果它和CD80或者CD86這兩種蛋白質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合的話，便會(huì)啟動(dòng)剎車功能，阻止T細(xì)胞被激活。

第二個(gè)重要的剎車系統(tǒng)是由日本和中國(guó)科學(xué)家分別發(fā)現(xiàn)的。先是日本京都大學(xué)的本庶佑教授于1992年在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)具有剎車手段的蛋白質(zhì)，取名為PD-1。之后，中國(guó)科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)了和PD-1配對(duì)的受體蛋白，取名PDL-1。這套系統(tǒng)比上一套系統(tǒng)更厲害，當(dāng)PD-1和PDL-1發(fā)生特異性結(jié)合后，T細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)自殺程序，還沒(méi)等奔赴前線呢就先把自己搞死了。

寫到這里必須說(shuō)明一下，本文涉及到多種不同的蛋白質(zhì)，它們的名字都很難翻譯，也沒(méi)有必要翻譯，因?yàn)槿澜缢械目茖W(xué)家和臨床醫(yī)生都已經(jīng)習(xí)慣于使用它們的縮寫進(jìn)行交流，于是這些名稱的本意已經(jīng)不重要了，普通讀者更不必理會(huì)。

有機(jī)體之所以進(jìn)化出這么多剎車系統(tǒng)，就是為了防止免疫系統(tǒng)失去控制，盲目攻擊自身。有人曾經(jīng)用基因敲除法培育出不帶有CTLA-4蛋白的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都活不到成年就死于各種自免疫疾病了。這些剎車蛋白就好比寓言故事中的那些律師們，如果沒(méi)有他們對(duì)警察權(quán)力的限制，普通老百姓的生活很有可能會(huì)更加糟糕。

腎細(xì)胞癌癥患者菲利普在接受腫瘤免疫治療藥物Nivolumab的臨床試驗(yàn)治療兩年后，健康狀況得到明顯改善

2. 免疫學(xué)家詹姆斯·阿里森教授3. 癌癥領(lǐng)域科學(xué)家羅伯特·維恩伯格教授4. 癌癥領(lǐng)域科學(xué)家道格拉斯·哈納罕教授

剎車蛋白的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用必須要感謝一個(gè)人，他就是美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，大家都把它當(dāng)作眾多免疫調(diào)節(jié)分子之一，沒(méi)有引起足夠的重視。阿里森是極少數(shù)例外，他發(fā)現(xiàn)這個(gè)分子和其他免疫活性分子不一樣，被激活后反而抑制了T細(xì)胞的活性。于是他想到，免疫系統(tǒng)之所以對(duì)體內(nèi)出現(xiàn)的癌細(xì)胞睜一只眼閉一只眼，無(wú)論怎樣刺激都沒(méi)反應(yīng)，原因很可能就在于癌細(xì)胞偷偷踩下了剎車，讓那些原本專門負(fù)責(zé)監(jiān)視癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞無(wú)法被激活。

1996年，阿里森教授在《科學(xué)》（Science）期刊上發(fā)表論文，首次證明針對(duì)CTLA-4的抗體能夠治愈實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的惡性腫瘤。他把這個(gè)治療思路稱為“檢查點(diǎn)阻斷”（Checkpoint Blockade），大意是說(shuō)，免疫系統(tǒng)在發(fā)動(dòng)大規(guī)模攻擊之前先要經(jīng)過(guò)好幾個(gè)檢查點(diǎn)的檢查，以防攻錯(cuò)目標(biāo)。癌細(xì)胞盜取了這套系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)一直通不過(guò)檢查點(diǎn)，醫(yī)生所要做的就是將這個(gè)檢查點(diǎn)去掉（阻斷），釋放免疫系統(tǒng)的活力。

阿里森教授提出的這個(gè)思路太過(guò)超前，直到1999年才有一家名為Medarex的小生物技術(shù)公司將阿里森研制的CTLA-4抗體統(tǒng)統(tǒng)買了下來(lái)，著手進(jìn)行人體試驗(yàn)。輝瑞（Pfizer）制藥公司看中了其中的一種名為Tremelimumab的單克隆抗體，從Medarex手里買下了它的專利，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病人服藥后腫瘤體積反而變大了，輝瑞科學(xué)家們失望地放棄了這個(gè)抗體，干別的去了。

幾乎與此同時(shí)，百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）制藥公司看中了另一種名為Ipilimumab的CTLA-4抗體，和Medarex的科學(xué)家們一起進(jìn)行臨床試驗(yàn)。與輝瑞的科學(xué)家們所經(jīng)歷的一樣，臨床試驗(yàn)剛開(kāi)始的時(shí)候也很不順利，病人的腫瘤體積似乎比用藥前更大了。就在百時(shí)美施貴寶也打算放棄這個(gè)藥的時(shí)候，一位病人拉著負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)生的手說(shuō)：“別太在意X光片上的圖像，我想告訴你的是，我的身體感覺(jué)很棒?！?/p>

這句話讓這位醫(yī)生猶豫了一下，他決定再等等，心想也許這種藥的療效需要一定時(shí)間才能體現(xiàn)出來(lái)。結(jié)果真給他猜對(duì)了，兩個(gè)月之后病人再去拍片，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積顯著縮小，這個(gè)藥起作用了！進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療初期腫瘤體積增大的原因是大量被激活的抗癌T細(xì)胞進(jìn)入了腫瘤內(nèi)部，所以說(shuō)體積增加反而是件好事，說(shuō)明病人的免疫系統(tǒng)開(kāi)始工作了。

更妙的是，這位病人在停藥后腫瘤還在持續(xù)縮小，到最后幾乎完全消失了。如今這位病人仍然活著，腫瘤也沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象。要知道，這位病人患的是黑色素瘤，而且是晚期，通常情況下這類病人最多只能活幾個(gè)月，已有治療方案的5年生存率只有10%～15%，一般得了這種病的病人幾乎等于被宣判了死刑。

“對(duì)于癌癥我們一般不說(shuō)治愈，而說(shuō)‘部分緩解（Partial Remission）或者‘完全緩解（Complete Remission），這就相當(dāng)于把癌癥變成一種慢性病，病人完全可以像正常人那樣生活?！敝袊?guó)公認(rèn)的黑色素瘤權(quán)威郭軍教授解釋說(shuō)，“黑色素瘤對(duì)化療很不敏感，目前已有的最好的化療藥物也只有7%的有效率，完全緩解的病例更是極為罕見(jiàn)。但新一代基于‘檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療藥物已經(jīng)可以讓70%～80%的病人腫瘤體積縮小，40%多的病人部分緩解，甚至有10%左右的病人可以達(dá)到完全緩解，這是個(gè)非常了不起的成就?！?p>

2015年12月6日，現(xiàn)年91歲的美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布他腦內(nèi)的腫瘤已消失，并無(wú)癌細(xì)胞繼續(xù)擴(kuò)散跡象。圖為12月13日，卡特在佐治亞州普萊恩斯當(dāng)?shù)匾凰烫弥v授完主日學(xué)校課程后偕妻子羅莎琳離開(kāi)

2009年，百時(shí)美施貴寶花了24億美元將Medarex買下，這筆交易被業(yè)界公認(rèn)為是最近幾年制藥行業(yè)最合算的一筆買賣。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ipilimumab作為治療晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物在美國(guó)上市，商標(biāo)名Yervoy。百時(shí)美施貴寶最初的定價(jià)是12萬(wàn)美元一個(gè)療程（4針），絕對(duì)不便宜，但作為治療晚期黑色素瘤唯一的一種有效藥物，病人只能乖乖掏錢。雖然符合條件的病人總數(shù)并不多，但Yervoy還是為這家公司賺了大錢，僅在2013年一年的銷售額就高達(dá)9.6億美元。

2013年底出版的《科學(xué)》將這類基于“檢查點(diǎn)阻斷”的腫瘤免疫治療藥物評(píng)為年度十大科學(xué)突破的首位，引起了廣泛關(guān)注。《科學(xué)》主編在解釋這項(xiàng)決定時(shí)說(shuō)，他們一般不把這項(xiàng)大獎(jiǎng)?lì)C給一種剛剛上市不久的新藥，但這類藥物并不直接針對(duì)腫瘤，而是動(dòng)員人體自身免疫系統(tǒng)參與攻擊，屬于治療思路上的革命性突破，潛力巨大，這才決定破一次例。

CTLA-4屬于免疫應(yīng)答早期的檢查點(diǎn)，如果在這一階段就松開(kāi)閘門的話，會(huì)有大量T細(xì)胞被激活，它們不一定都和癌癥有關(guān)，所以副作用會(huì)比較大。事實(shí)證明確實(shí)如此，Yervoy給部分病人帶來(lái)了嚴(yán)重的副作用，比如大腸炎和下垂體炎癥等等。不過(guò)由于醫(yī)學(xué)界對(duì)這類炎癥反應(yīng)很有心得，有很多藥物可以用來(lái)緩解癥狀，所以問(wèn)題不是很大。

相比之下，PD-1屬于免疫應(yīng)答的后期，被踩了剎車的往往都是專門針對(duì)腫瘤的T細(xì)胞，因此起碼從理論上講，針對(duì)PD-1/PDL-1通路的單克隆抗體藥物副作用較小，應(yīng)該會(huì)有更大的優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上，目前大部分制藥廠都把注意力放到了PD-1/PDL-1通路上，至少有幾十種針對(duì)這一通路的單抗藥物正在研發(fā)的過(guò)程中。

2014年9月，美國(guó)FDA通過(guò)快速通道批準(zhǔn)了默克（Merck）制藥廠生產(chǎn)的PD-1抑制劑Pembrolizumab（商品名Keytruda），用于治療晚期黑色素瘤。同年12月，百時(shí)美施貴寶研制的同一類型的Nivolumab（商品名Opdivo）也被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。2015年，美國(guó)總統(tǒng)卡特被診斷出患了黑色素瘤，而且癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了他的腦部，這在以前幾乎可以肯定是沒(méi)救了，但醫(yī)生為卡特開(kāi)出了Keytruda，一個(gè)療程后卡特腦內(nèi)的腫瘤便消失了。這件事為這種新療法做了一個(gè)活廣告，再次引發(fā)了民眾廣泛的熱情。

2015年3月4日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Opdivo用于治療化療后依然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。短短半年之后，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。同年10月，Keytruda也被批準(zhǔn)用于類似的肺癌。這件事是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，因?yàn)楹谏亓龌颊呷藬?shù)太少，中國(guó)患者人數(shù)就更少，但肺癌就不一樣了，尤其在中國(guó)，無(wú)論是發(fā)病率還是死亡人數(shù)都高居榜首，如果中國(guó)患者能夠用上最新的抗癌藥，被挽救的人數(shù)會(huì)很多。

可惜事情往往沒(méi)有大家想的那么好，在中國(guó)尤其如此。

寓言故事四

眼看禁毒運(yùn)動(dòng)獲得了成功，其余有類似問(wèn)題的國(guó)家紛紛效仿，但因?yàn)閲?guó)情不同，結(jié)果也各不相同。有的國(guó)家的緝毒局只認(rèn)錢，明明別人已經(jīng)證明警察外派培訓(xùn)不管用卻仍然不斷地往外派，因?yàn)檫@么做可以偷偷撈油水;有的國(guó)家的政治家謹(jǐn)小慎微，擔(dān)心警察的勢(shì)力太壯大了不好管理，一直不敢給緝毒警察們太多權(quán)力，禁毒效果便大打折扣;還有的國(guó)家只知道機(jī)械模仿，不知道根據(jù)本國(guó)國(guó)情靈活處理。比如這個(gè)國(guó)家的老百姓普遍崇尚自由，不覺(jué)得吸毒有什么不好，經(jīng)常會(huì)幫助毒販，此時(shí)如果把緝毒的任務(wù)全部交給本地警察，效果自然也就好不了了。

寓言故事四的醫(yī)學(xué)解讀

迄今為止，至少有6種基于檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤免疫治療藥物在美國(guó)上市，一共積累了超過(guò)5萬(wàn)個(gè)病例，總的有效率在30%左右，其中有5%～10%的病人療效維持的時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，不少病人已經(jīng)存活了超過(guò)10年，說(shuō)明他們體內(nèi)的T細(xì)胞已經(jīng)獲得了某種免疫記憶力，就像種痘一樣，即使停藥后療效也能繼續(xù)維持下去。更加難能可貴的是，目前絕大部分病例都是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，這兩種癌都是出了名的難治，以前這樣的病人幾乎都相當(dāng)于被判了死刑，如今他們又有了新希望。

“黑色素瘤屬于免疫原性比較強(qiáng)的癌癥，也就是說(shuō)癌細(xì)胞表面帶有的腫瘤抗原非常多，很容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。肺癌也是如此，尤其是吸煙導(dǎo)致的肺癌免疫原性也很強(qiáng)，這就是為什么新一代腫瘤免疫治療藥物首先從這兩種癌開(kāi)始的原因。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任王潔教授介紹說(shuō)，“但這不等于說(shuō)免疫治療藥物只能對(duì)付這兩種癌癥，因?yàn)榇祟愃幖せ盍瞬∪俗陨淼拿庖呦到y(tǒng)，理論上可以用來(lái)對(duì)付所有的具有免疫原性的癌癥。只不過(guò)新藥的歷史還不夠長(zhǎng)，還需要積累更多的病例。我相信隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，這種藥早晚會(huì)用于治療所有癌癥，市場(chǎng)潛力是巨大的?！?/p>

這不是王教授一個(gè)人的想法，而是整個(gè)醫(yī)學(xué)界的共識(shí)，其結(jié)果就是癌癥免疫治療成了醫(yī)藥界最熱門的研究領(lǐng)域，吸引了大量投資，國(guó)內(nèi)外都有一大堆新藥排隊(duì)等著做臨床試驗(yàn)，真可謂盛況空前。

不過(guò)，郭軍教授認(rèn)為腫瘤免疫藥物并不是萬(wàn)能的，不可能完全替代現(xiàn)有的靶向藥物。他認(rèn)為現(xiàn)有的腫瘤免疫藥物通常需要4個(gè)月才能見(jiàn)效，對(duì)于某些急癥病人來(lái)說(shuō)根本來(lái)不及，此時(shí)就應(yīng)該先用專門針對(duì)腫瘤基因突變的靶向藥物控制病情，等病情穩(wěn)定了再考慮使用免疫藥物。

王潔教授則指出了免疫療法的另一個(gè)缺點(diǎn)：“目前這種新藥的療效仍然不夠理想，只有大約30%而已，其主要原因是未能確定預(yù)測(cè)治療療效和生存的分子標(biāo)志，因此不能算是個(gè)性化的精準(zhǔn)治療。而目前肺癌的另一種治療方法——靶向治療對(duì)攜帶相應(yīng)靶基因變異的患者的治療有效率高達(dá)70%～80%，患者花冤枉錢的概率大大降低?！?/p>

換句話說(shuō)，現(xiàn)階段腫瘤免疫治療最大的優(yōu)點(diǎn)就是適應(yīng)面廣，善于打硬仗，別的藥治不好的晚期癌癥它也能治;缺點(diǎn)是藥物療效有待提高，病人可能會(huì)白花錢，不過(guò)一旦有效，效果往往就會(huì)特別好。所以該領(lǐng)域所面臨的一個(gè)迫在眉睫的問(wèn)題就是如何找到一個(gè)特殊的生物標(biāo)記物，能夠幫助臨床醫(yī)生們準(zhǔn)確快速地挑選出最適合接受免疫治療的病人。

但是，前文討論了這么多腫瘤免疫治療的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)于中國(guó)病人來(lái)說(shuō)卻如同井中月、水中花，因?yàn)槠駷橹惯€沒(méi)有一種腫瘤免疫藥物被中國(guó)食藥監(jiān)局批準(zhǔn)在大陸上市，國(guó)內(nèi)患者只能去國(guó)外，或者去香港特區(qū)等地購(gòu)買。問(wèn)題在于，這類處方藥必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)生不敢接，于是患者只能去一些私立醫(yī)院接受治療，不但水平大打折扣，而且還很有可能遇到騙子。

根據(jù)目前的情況看，百時(shí)美施貴寶的Nivolumab最有可能成為第一個(gè)被批準(zhǔn)在大陸上市的腫瘤免疫治療藥物，王潔教授已經(jīng)加入了該藥的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組，計(jì)劃在2016年初開(kāi)始在中國(guó)的肺癌病人身上做試驗(yàn)。但這種臨床試驗(yàn)屬于注冊(cè)臨床試驗(yàn)，也就是專門為在中國(guó)注冊(cè)上市而進(jìn)行的，國(guó)外已經(jīng)有很多數(shù)據(jù)可供參考，所以從科學(xué)的角度來(lái)看創(chuàng)新性不高。即便如此，這類注冊(cè)臨床試驗(yàn)也要經(jīng)過(guò)一年多的審批才能被允許進(jìn)行，再加上前前后后各種手續(xù)，中國(guó)患者估計(jì)還得再等5年。

“當(dāng)初百時(shí)美施貴寶曾經(jīng)找到我，邀請(qǐng)我加入Nivolumab的全球多中心臨床試驗(yàn)，但中國(guó)光是項(xiàng)目審批就要一年多，而包括日本和韓國(guó)在內(nèi)的周邊國(guó)家，以及中國(guó)臺(tái)灣省，都只要一個(gè)月就行了，所以人家根本等不了，沒(méi)辦法，我只好放棄了這個(gè)寶貴的機(jī)會(huì)?！惫娊淌谡f(shuō)，“因?yàn)閷徟?，中?guó)錯(cuò)過(guò)了無(wú)數(shù)這樣的機(jī)會(huì)，其結(jié)果就是中國(guó)新藥研究和世界先進(jìn)水平之間的差距越來(lái)越大，中國(guó)科學(xué)家永遠(yuǎn)不能站到國(guó)際講臺(tái)上向全世界匯報(bào)自己的研究成果，中國(guó)病人也永遠(yuǎn)不能在第一時(shí)間吃到最新的藥?！?/p>

據(jù)郭教授介紹，國(guó)外在治療黑色素瘤方面已經(jīng)經(jīng)歷了5次創(chuàng)新，從靶向藥到免疫治療藥再到各種組合的聯(lián)合用藥，一次比一次療效好。中國(guó)目前連一個(gè)靶向藥都沒(méi)有批準(zhǔn)，也就是說(shuō)中國(guó)患者連第一次創(chuàng)新的成果都還沒(méi)有資格享受。

據(jù)說(shuō)中國(guó)食藥監(jiān)局之所以審批速度慢，是為了讓外國(guó)人先以身試藥，保證中國(guó)病人的生命安全。這個(gè)理由也許在其他疾病上還說(shuō)得過(guò)去，但在癌癥領(lǐng)域則完全沒(méi)有道理，因?yàn)榇蟛糠职┌Y目前還屬于不治之癥，很多晚期病人幾乎就在等死，他們是真心愿意當(dāng)藥企的“小白鼠”的，因?yàn)檫@樣還能有點(diǎn)希望。

據(jù)王潔教授介紹，目前美國(guó)食品與藥品管理局已批準(zhǔn)的腫瘤免疫治療新藥大都走的是快速通道，只要I、Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示良好的安全性和療效，有時(shí)甚至尚未進(jìn)行Ⅲ期臨床研究就被批準(zhǔn)上市了。這么做一方面是因?yàn)樾滤幍某醪蒋熜?，病人的需求?qiáng)烈;另一方面是因?yàn)檫@種藥本來(lái)就是針對(duì)治療方法匱乏的晚期癌癥病人開(kāi)發(fā)的，完全可以先批準(zhǔn)上市，然后在實(shí)踐中進(jìn)一步考察該藥的療效，收集不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，這就是所謂的“Ⅳ期臨床”的概念。這個(gè)做法在國(guó)際癌癥研究領(lǐng)域已經(jīng)相當(dāng)普遍了，但國(guó)內(nèi)的監(jiān)管部門始終沒(méi)能和國(guó)際接軌。

還有一種說(shuō)法是，中國(guó)食藥監(jiān)局之所以管得嚴(yán)，是因?yàn)橹袊?guó)藥企造假的太多。但郭軍教授認(rèn)為，這個(gè)說(shuō)法也站不住腳?！霸旒倌膫€(gè)國(guó)家都有，中國(guó)確實(shí)有可能要多一些，但這不應(yīng)該成為拖延臨床試驗(yàn)的理由?！惫淌谡f(shuō)，“國(guó)外普遍采取的辦法是前期準(zhǔn)入門檻低，但后期審查嚴(yán)格，所謂寬進(jìn)嚴(yán)出。而且一旦發(fā)現(xiàn)造假就重罰，甚至罰得你破產(chǎn)。這套思路已被證明十分有效，中國(guó)應(yīng)該學(xué)學(xué)人家的做法。好在我們已經(jīng)聽(tīng)說(shuō)了最近中國(guó)食藥監(jiān)局正在醞釀一次大的改革，加快臨床試驗(yàn)審批的步伐，我們都熱切地盼望著這一天早日到來(lái)?！?/p>

有意思的是，中國(guó)雖然在新藥的引進(jìn)和研發(fā)上謹(jǐn)小慎微，卻在另外一些藥品的管理上極為松懈。比如腫瘤免疫治療這個(gè)概念最近被炒得很熱，便有不少醫(yī)院打著免疫治療的旗號(hào)為病人提供據(jù)說(shuō)是國(guó)際上最先進(jìn)的免疫療法。但據(jù)一位不愿透露姓名的知情者透露，這些醫(yī)院實(shí)際上用的是前文提到過(guò)的免疫細(xì)胞體外培養(yǎng)法，這個(gè)方法雖然不能說(shuō)是偽科學(xué)，這個(gè)思路國(guó)際上也仍然有人在研究，但國(guó)外早在十多年前便已證明單獨(dú)使用早期的免疫細(xì)胞療法效果不佳，中國(guó)食藥監(jiān)局也沒(méi)有批準(zhǔn)此法在臨床上使用，但一些國(guó)內(nèi)醫(yī)院卻公然為患者提供這種服務(wù)。當(dāng)然了，如果是作為臨床試驗(yàn)研究的話也不是不可以，但那樣的話就不能收費(fèi)。這些醫(yī)院不但公然在病人身上使用這種未經(jīng)證明的療法，而且還收取高昂的治療費(fèi)用，這在任何國(guó)家都是違法的。

這就是中國(guó)醫(yī)藥界目前的現(xiàn)狀。

結(jié)語(yǔ)

癌癥曾經(jīng)一度被認(rèn)為是不治之癥，但自從致癌基因和腫瘤抑制基因被發(fā)現(xiàn)后，科學(xué)界又開(kāi)始盲目樂(lè)觀，認(rèn)為癌癥的秘密已經(jīng)被破解了。癌癥領(lǐng)域的兩位頂尖人物——道格拉斯·哈納罕（Douglas Hanahan）教授和羅伯特·維恩伯格（Robert Weinberg）教授在2000年出版的《細(xì)胞》（Cell）雜志上聯(lián)名發(fā)表了一篇蓋棺定論式的綜述文章《癌癥的標(biāo)志》（Hallmarks of Cancer），提出了癌癥的單克隆理論。這篇文章認(rèn)為，所有惡性腫瘤均開(kāi)始于一個(gè)“叛逆細(xì)胞”（Renegade Cell），這個(gè)細(xì)胞因?yàn)榛蛲蛔兌邆淞肆筇卣?，分別是：刺激自己無(wú)限生長(zhǎng)、不理會(huì)其他禁令、逃避細(xì)胞自殺機(jī)制、躲過(guò)染色體端粒長(zhǎng)度對(duì)細(xì)胞分裂次數(shù)的限制、發(fā)展出一套血液供應(yīng)系統(tǒng)以維持自己的生長(zhǎng)，以及具備入侵到其他組織中去的能力。這個(gè)單克隆理論試圖把所有的癌癥都納入同一套簡(jiǎn)單而又完整的體系當(dāng)中，就像理論物理所做的那樣。

但是，那篇文章發(fā)表后不久就有人發(fā)現(xiàn)，腫瘤里的癌細(xì)胞不是都來(lái)自同一個(gè)克隆，而是包含各種不同種類的癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞也不都是源于基因突變，還包括基因重組、片段缺失和DNA甲基化等等各種方式。更有趣的是，腫瘤當(dāng)中甚至不光有癌細(xì)胞，還混有大量健康細(xì)胞，所有這些細(xì)胞一起構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境，甚至體內(nèi)的微生物也會(huì)參與進(jìn)來(lái)，共同構(gòu)建了一個(gè)適合腫瘤生存的復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

在此基礎(chǔ)上，有人提出了一個(gè)新的癌癥理論——進(jìn)化論。這一派認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生和成長(zhǎng)完全符合達(dá)爾文提出的自然選擇理論，是一個(gè)不斷進(jìn)化的過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，人體內(nèi)的所有細(xì)胞就像一個(gè)個(gè)單獨(dú)的生命，隨時(shí)發(fā)生各種基因變異，這些變異賦予這些細(xì)胞不同的性狀，這些性狀在體內(nèi)被選擇，分裂速度越快、同時(shí)又善于逃避免疫監(jiān)督的細(xì)胞便越有機(jī)會(huì)活下來(lái)，最終成為癌細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程不斷地重復(fù)，癌細(xì)胞逐漸獲得了一個(gè)又一個(gè)獨(dú)特的性狀，數(shù)量越來(lái)越多，腫瘤越長(zhǎng)越大，就像某個(gè)物種被大自然選擇一樣。唯一不同的是，腫瘤細(xì)胞屬于有機(jī)體的一部分，癌細(xì)胞的這種自私行為最終傷害了有機(jī)體，最后大家只能同歸于盡。

學(xué)過(guò)生物的人都知道，達(dá)爾文的自然選擇理論是一切生命過(guò)程的基礎(chǔ)，地球之所以變得像今天這樣豐富多彩，全都是因?yàn)檫_(dá)爾文提出的進(jìn)化論在起作用。但進(jìn)化論同樣也作用于多細(xì)胞生命體的內(nèi)部，腫瘤的出現(xiàn)正是這個(gè)理論預(yù)言的結(jié)果。電影《侏羅紀(jì)公園》里有句名言：生命總會(huì)找到自己的出路。癌細(xì)胞也是生命，同樣也會(huì)找到自己的出路。這不是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，而是因?yàn)檫m者生存理論賦予了癌細(xì)胞頑強(qiáng)的生命力。所以說(shuō)，人類和癌癥之間的斗爭(zhēng)肯定會(huì)一直持續(xù)下去的，科學(xué)家們必須做好打持久戰(zhàn)的準(zhǔn)備，抱著開(kāi)放的心態(tài)嘗試新的方法，勇于試錯(cuò)，在失敗中進(jìn)步。就像本文提到的腫瘤治療三階段，每一次進(jìn)步都是無(wú)數(shù)失敗換來(lái)的。

這個(gè)邏輯同樣可以用在那個(gè)寓言故事當(dāng)中。毒品的泛濫會(huì)導(dǎo)致社會(huì)崩潰，國(guó)家滅亡，但這并不是毒品販子想要的結(jié)果，因?yàn)樗约阂矔?huì)跟著一起完蛋。可是，每一個(gè)毒品販子都會(huì)心存僥幸，希望自己能夠鉆空子賺大錢，過(guò)上富裕的生活，而國(guó)家卻不受影響，這是人性使然，全世界都是如此。這時(shí)就需要一個(gè)強(qiáng)有力的政府去制止他們，不讓他們得逞。但政府在執(zhí)政的過(guò)程中同樣也要抱著開(kāi)放的心態(tài)，千萬(wàn)不能故步自封，而是要不斷修正自己的錯(cuò)誤，因?yàn)檎鎸?duì)的敵人就是人類自私的天性，這個(gè)敵人是很強(qiáng)大的。