劉媛媛，張　偉，齊殿軍，楊恩東，張學(xué)義

(1.撫順礦務(wù)局總醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)院) 病理科，遼寧 撫順113008；

2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng)110001)

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乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理分析

劉媛媛1，張偉1，齊殿軍2，楊恩東1，張學(xué)義1

(1.撫順礦務(wù)局總醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)院) 病理科，遼寧 撫順113008；

2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng)110001)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0060)

實(shí)性乳頭狀癌(Solid papillary carcinoma，SPC)由Maluf and Koerner等人命名[1]，WHO將這組腫瘤列為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實(shí)體變型，將其列為“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變”中的一種獨(dú)立的類(lèi)型[2]，并定義為：乳頭狀癌的獨(dú)特類(lèi)型，以致密排列、膨脹性生長(zhǎng)、富于細(xì)胞的結(jié)節(jié)為特征，可見(jiàn)經(jīng)典的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常伴有粘液和(或)神經(jīng)內(nèi)分泌特征，分原位/浸潤(rùn)兩種類(lèi)型，ICD-O編碼分別為8509/2和8509/3。病理診斷時(shí)需要與具有和SPC相似的組織學(xué)特征的普通型導(dǎo)管上皮增生、包裹性乳頭狀癌及低級(jí)別導(dǎo)管原位癌等相鑒別[3]。我們收集了13例SPC通過(guò)進(jìn)行常規(guī)組織學(xué)、免疫組化并結(jié)合文獻(xiàn)分析其病理特點(diǎn)、鑒別診斷，以加深對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1材料與方法

1.1病例資料收集撫順礦務(wù)局總醫(yī)院病理科及中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一院病理科2012年1月至2014年12月間確診為乳腺實(shí)性乳頭狀癌的病例13例。13例乳腺SPC的患者均為女性，年齡50-80歲，平均63.7歲。腫物直徑0.5-3 cm(平均1.5 cm)，9例位于左乳，3例位于右乳，1例為雙乳腫物。其中4例以乳頭溢液為癥狀就診，9例因體檢發(fā)現(xiàn)或觸及乳腺包塊為癥狀就診，沒(méi)有患者出現(xiàn)類(lèi)癌綜合征或內(nèi)分泌高活性異常。本組13例中6例行腫瘤完整切除，4例行乳腺單純切除，3例行乳腺改良根治術(shù)，5例行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪時(shí)間1-34個(gè)月(平均12個(gè)月)，13例患者無(wú)瘤生存，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.2方法①組織病理學(xué)觀察：手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，做HE和免疫組化染色，OLYMPUS BX51觀察。②免疫組化檢測(cè)：采用S-P法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色。選用ER、PR、C-erbB-2、Syn、CgA、CD56、E-cadherin、P63、SMA、CK5/6和Ki67等11種標(biāo)記物染色，試劑均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。其中CgA、Syn、SMA、CK5/6陽(yáng)性定位于胞質(zhì)，CD56、C-erbB-2、E-cadherin陽(yáng)性定位于胞膜，ER、PR、P63、Ki67陽(yáng)性定位于胞核。Ki67的陽(yáng)性指數(shù)的評(píng)估參照2011年乳腺癌Ki-67國(guó)際工作組推薦評(píng)估指南[4]：腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞分布較均勻的隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野(400×)，腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞分布不均勻的，如腫瘤組織邊緣與正常組織交界處出現(xiàn)高表達(dá)區(qū)則選取邊緣區(qū)域高表達(dá)區(qū)的5個(gè)高倍視野，若高表達(dá)區(qū)域在腫瘤組織內(nèi)則選取包括高表達(dá)區(qū)在內(nèi)的5個(gè)高倍視野，每個(gè)視野下計(jì)數(shù)100個(gè)瘤細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞百分比的平均值即陽(yáng)性指數(shù)。

2結(jié)果

2.1大體腫瘤呈實(shí)性結(jié)節(jié)，邊界較清晰，直徑0.5-3 cm(平均1.5 cm)，質(zhì)地軟的顏色暗紅或黃褐色、質(zhì)地中等稍韌的顏色灰白。其中一例伴有囊腫形成，囊內(nèi)可見(jiàn)暗紅色液體。

2.2鏡檢本組13例均可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)呈實(shí)性膨脹性生長(zhǎng)，形成邊界較清晰的結(jié)節(jié)。實(shí)性區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)纖細(xì)的纖維血管軸心，細(xì)胞呈柵欄狀排列，圍繞血管軸心形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞多角形、卵圓形、梭形或印戒樣，胞漿嗜酸性，細(xì)胞核居中或偏位，淡染，核仁小有時(shí)不明顯。腫瘤細(xì)胞核輕度或中度非典型性，核分裂象<5個(gè)/10HPF。其中4例伴有細(xì)胞外粘液分泌，3例導(dǎo)管內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞Paget樣擴(kuò)散，1例出現(xiàn)浸潤(rùn)癌(乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí))，2例伴微浸潤(rùn)可見(jiàn)病變纖維被膜外不規(guī)則成角的細(xì)胞巢。見(jiàn)圖1-4。免疫組化結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1瘤細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)呈膨脹性圖2實(shí)性區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)纖細(xì)的 圖3腫瘤細(xì)胞間可見(jiàn)粘液分泌。 圖4導(dǎo)管內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞

生長(zhǎng)，充填整個(gè)導(dǎo)管腔，使纖維血管軸心，細(xì)胞呈柵HE×200Paget樣擴(kuò)散。HE×200

病變導(dǎo)管擴(kuò)張形成圓形或欄狀排列，圍繞血管軸心

不規(guī)則形界限清楚的實(shí)性形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。

結(jié)節(jié)。HE×100腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有粘液，呈

印戒樣改變。HE×400

表1　免疫組化結(jié)果

3討論

SPC是一種少見(jiàn)的特殊類(lèi)型的乳腺癌，它僅占所有乳腺癌中的1.1-1.7%[5-7]，通常發(fā)生于70歲以上的老年婦女[8]，偶爾可發(fā)生在50歲以下的女性，極少數(shù)情況下也可發(fā)生于男性患者[9]。約80%左右SPC表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，部分SPC可伴發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌癌及粘液癌，是否提示其為神經(jīng)內(nèi)分泌癌及粘液癌的前驅(qū)病變，目前尚無(wú)定論。關(guān)于SPC的組織來(lái)源問(wèn)題由于正常乳腺導(dǎo)管上皮是否存在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞仍有爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳腺組織中沒(méi)有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，推測(cè)SPC的組織來(lái)源是乳腺上皮干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化?，F(xiàn)將SPC的臨床病理特征總結(jié)如下。

3.1臨床表現(xiàn)患者多為絕經(jīng)期后婦女，根據(jù)腫物的大小可出現(xiàn)乳腺X線異?；蚩捎|及乳腺包塊，約有20-25%的病例可出現(xiàn)乳頭血性溢液[2]，SPC一般是無(wú)痛的，伴發(fā)浸潤(rùn)癌的時(shí)候除外[7]。本組13例患者中有4例出現(xiàn)乳頭溢液但是沒(méi)有血性溢液，13例患者均沒(méi)有疼痛癥狀。多數(shù)腫瘤位于乳腺的中央?yún)^(qū)域，接近95%的SPC是單側(cè)的[10]，雙乳SPC很少見(jiàn)，本組13例中僅有1例為雙乳SPC 。彩超檢查可以提供在一個(gè)擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)存在復(fù)雜囊內(nèi)病變或均勻?qū)嵭圆∽兊慕ㄗh，是評(píng)價(jià)乳腺乳頭狀病變最敏感的方法[3]。SPC的影像學(xué)特征目前尚未明確[11]。

3.2病理學(xué)特點(diǎn)大體上SPC呈膨脹性長(zhǎng)，形成實(shí)性結(jié)節(jié)，與周?chē)M織界限較清晰，文獻(xiàn)中報(bào)道的腫瘤大小多樣，可小于1 cm也能大到15 cm，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤大小在1.7-3.2 cm時(shí)與浸潤(rùn)癌的存在可能有關(guān)系[9]，腫物顏色灰白或黃褐色，質(zhì)地柔軟或軟稍韌。鏡下導(dǎo)管內(nèi)實(shí)性增生區(qū)域可見(jiàn)纖細(xì)的纖維血管間隔分隔，細(xì)胞柵欄狀排列圍繞血管軸心形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)是SPC常見(jiàn)的特征[11,12]，細(xì)胞形態(tài)可呈多角形、漿樣、印戒樣或梭形等，胞質(zhì)含有嗜酸性的小顆粒，細(xì)胞間或纖維血管間隔可見(jiàn)粘液聚集，細(xì)胞核單一較小，部分核偏位，核淡染、核仁不明顯，具有輕至中度非典型性，可見(jiàn)核分裂象，壞死少見(jiàn)，乳腺導(dǎo)管內(nèi)常見(jiàn)腫瘤細(xì)胞Paget樣擴(kuò)散。本組13例患者鏡下表現(xiàn)具備SPC的基本形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，符合SPC診斷標(biāo)準(zhǔn)。幾乎半數(shù)的SPC病例伴有浸潤(rùn)癌，浸潤(rùn)癌的成分包括黏液腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌樣癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或很少的小葉或小管癌[5,6,13]。本組13例患者中有1例伴有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(Ⅱ級(jí))。明確區(qū)分原位與浸潤(rùn)性SPC很困難，當(dāng)出現(xiàn)下列證據(jù)：①局部出現(xiàn)生長(zhǎng)方式的改變(不規(guī)則成角的細(xì)胞巢、篩狀結(jié)構(gòu)、粘液樣結(jié)構(gòu)、小管癌結(jié)構(gòu))②這種生長(zhǎng)方式明確地出現(xiàn)于病變的纖維被膜之外③疏松的粘液樣間質(zhì)④如果呈現(xiàn)地圖狀、鋸齒狀邊緣，并且缺乏肌上皮細(xì)胞時(shí)考慮為浸潤(rùn)性癌。本組13例中有2例伴有微浸潤(rùn)。

3.3免疫表型大多數(shù)SPC積極表達(dá)ER、PR而C-erbB-2為陰性[5,6,11]，本組13例患者除1例ER、PR陽(yáng)性百分比稍低，其余12例患者ER、PR均呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而13例患者C-erbB-2均為陰性，若C-erbB-2高表達(dá)則提示乳腺癌惡性程度高且預(yù)后差[14]。SPC的增值指數(shù)低[3]，Ki67陽(yáng)性指數(shù)作為評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)在SPC的病例中也多呈現(xiàn)低表達(dá)，Ki67若高表達(dá)則是預(yù)后不良的標(biāo)志之一，本組13例患者Ki67陽(yáng)性指數(shù)范圍1%-40%，除1例較高為40%外，其余各例均≤10%，陽(yáng)性指數(shù)平均值為9%。本組13例患者ER、PR高陽(yáng)性表達(dá)率、低Ki67陽(yáng)性指數(shù)和不表達(dá)C-erbB-2的免疫組化結(jié)果符合SPC是一種低度惡性且預(yù)后較好的腫瘤的特點(diǎn)。SPC的腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如：Syn、CgA[5,6,11,12]，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性是SPC的重要特點(diǎn)，有助于SPC的診斷，但不是必須的。本組13例患者Syn和CgA的陽(yáng)性率較高分別為84.6%和74.9%，此外本組還做了CD56的染色也有較高的陽(yáng)性表達(dá)率。SPC腫瘤細(xì)胞積極表達(dá)E-cadherin而小葉病變?yōu)殛幮訹11]，有助于和小葉病變相鑒別，本組13例患者E-cadherin均呈陽(yáng)性表達(dá)。此外SPC的腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK5/6、34βE12、SMA和P63等，本組13例患者CK5/6均為陰性。WHO在確定SPC的診斷中沒(méi)有明確肌上皮細(xì)胞的存留范圍，因此SMA、P63肌上皮可以不表達(dá)、可以呈灶狀或分散非完整性陽(yáng)性，也可呈連續(xù)完整陽(yáng)性表達(dá)。許多作者指出大多數(shù)SPC的病例缺乏周?chē)募∩掀ぜ?xì)胞，但是由于絕大多數(shù)SPC病變都有基底膜包繞，腫瘤周?chē)狈γ庖呓M化顯示的肌上皮細(xì)胞仍可以保持光滑的外周輪廓[3]，因此單純的免疫組化肌上皮的缺失不能作為區(qū)分是原位還是浸潤(rùn)SPC的確切依據(jù)。本組13例患者中實(shí)性結(jié)節(jié)周?chē)鶶MA、P63肌上皮完整表達(dá)的5例，缺失的8例，最終確診伴浸潤(rùn)的SPC只有3例。

3.4鑒別診斷①普通型導(dǎo)管上皮增生(Usual ductal hyperplasia,UDH)：與SPC的細(xì)胞形態(tài)很相似，導(dǎo)管外周均可見(jiàn)不規(guī)則的腺樣腔隙，也可出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間質(zhì)粘液分泌。但SPC所具有的Paget樣擴(kuò)散的特征在UDH中很少見(jiàn)，此外免疫組化神內(nèi)分泌標(biāo)記物Syn、CgA等在SPC陽(yáng)性，在UDH中并不表達(dá)，SPC中不表達(dá)的CK5/6、34βE12和可能不表達(dá)的肌上皮標(biāo)記P63、SMA在UDH中均呈陽(yáng)性表達(dá)，另外UDH有時(shí)可伴有大汗腺化生而這在SPC中很少見(jiàn)。②導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：SPC與伴有普通型增生的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤兩者具有一些相似的特征，如導(dǎo)管上皮呈實(shí)性生長(zhǎng)、瘤細(xì)胞可呈梭形或流水樣排列、細(xì)胞異型性不大等，當(dāng)出現(xiàn)特別長(zhǎng)的梭形細(xì)胞，纖細(xì)的纖維血管軸心，漩渦狀結(jié)構(gòu)；明顯的柵欄狀排列、分裂像易見(jiàn)，嗜酸性胞質(zhì)顆粒、Paget樣擴(kuò)散；基底型CK(CK5/6)陰性而神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性；ER均質(zhì)性表達(dá)時(shí)支持SPC的診斷。③乳腺肌上皮腫瘤：瘤細(xì)胞可呈梭形、透明細(xì)胞型和漿細(xì)胞樣型，常缺乏細(xì)胞外粘液，腫瘤細(xì)胞34βE12、p63和SMA等肌上皮標(biāo)記物陽(yáng)性，ER、PR陰性，與SPC正好相反。④小葉瘤變：呈實(shí)片狀改變具有漿細(xì)胞樣和印戒樣細(xì)胞的小葉瘤變與SPC形態(tài)學(xué)相似，但其缺乏血管軸心和細(xì)胞外粘液、不表達(dá)E-cadherin，有助于和SPC相鑒別。⑤包裹性乳頭狀癌(Encapsulated papillary carcinoma,EPC)：也好發(fā)于老年女性，腫瘤缺乏周?chē)∩掀?，瘤?xì)胞可排列成實(shí)性、篩狀等，但其具有纖細(xì)血管莖的真性乳頭，腫瘤細(xì)胞核異型性大，Syn、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記的檢測(cè)有助于鑒別。⑥低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌：呈拱形、微乳頭、篩狀或?qū)嵭陨L(zhǎng)，與SPC相似，需要同SPC，特別是穿刺時(shí)的標(biāo)本相鑒別。低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌的瘤細(xì)胞異型性小，核分裂罕見(jiàn)，瘤細(xì)胞巢周?chē)募∩掀ね耆磉_(dá)，少見(jiàn)梭形或漿細(xì)胞樣細(xì)胞，缺乏纖維血管軸心和細(xì)胞外黏液，不表達(dá)Syn、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物。⑦黏液表皮樣癌：可有細(xì)胞內(nèi)外粘液，且中間型細(xì)胞與SPC非常相似，但其缺乏纖維血管軸心，免疫組化ER、PR和E-cadherin陰性有助于兩者的鑒別。

3.5治療及預(yù)后SPC是一種具有惰性臨床經(jīng)過(guò)、預(yù)后較好的低度惡性腫瘤，病變完全切除或乳腺部分/全部切除是治療SPC的首選方法[3]。關(guān)于SPC術(shù)后放療和內(nèi)分泌治療的作用目前仍存在爭(zhēng)議[15]。無(wú)粘液外漏和微浸潤(rùn)的單純SPC通常不發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]，預(yù)后良好，僅有極少數(shù)單純性SPC局部復(fù)發(fā)的報(bào)道[16]。SPC在伴發(fā)浸潤(rùn)癌的情況下，預(yù)后情況依賴于浸潤(rùn)癌的成分，在這種情況下也可出現(xiàn)沒(méi)有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。本組13例患者，10例原位SPC，2例伴有微浸潤(rùn)，1例伴發(fā)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(Ⅱ級(jí))，術(shù)后情況良好，目前為止均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

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摘要：目的探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌(Solid papillary carcinoma，SPC)臨床病理特點(diǎn)、診斷及其鑒別診斷。方法對(duì)13例SPC病例進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察及免疫組化標(biāo)記, 總結(jié)其臨床資料和組織病理特征, 選用抗體包括Syn、CgA、CD56等。結(jié)果本組13例均為女性患者，發(fā)病平均年齡63.7歲，腫瘤直徑0.5 cm-3 cm(平均1.5 cm)，鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)實(shí)性膨脹生長(zhǎng)，形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞Paget樣擴(kuò)散，細(xì)胞核輕至中度異型，核分裂象<5個(gè)/10HPF。免疫組化顯示瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)ER、PR、Syn等， Ki67平均陽(yáng)性指數(shù)為9%。結(jié)論SPC具有較獨(dú)特的病理組織學(xué)改變和免疫表型，診斷依靠形態(tài)學(xué)特征，免疫組化標(biāo)記有助于與普通型導(dǎo)管上皮增生、小葉瘤變及低級(jí)別導(dǎo)管原位癌等相鑒別。

關(guān)鍵詞：乳腺；實(shí)性乳頭狀癌；神經(jīng)內(nèi)分泌

Clinicopathological analysis of solid papillary carcinoma of breastLIUYuan-yuan，ZHANGWei，QIDian-jun，etal.(Departmentofpathology,theGeneralHospitalofFushunMiningGroup,Fushun113008,China)

Abstract:ObjectiveThe aim of the study is to explore the clinicopathological features, diagnosis and differential diagnosis of breast solid papillary carcinoma (SPC).MethodsHistopathological observation and immunohistochemical labeling were applied to 13 SPC cases.Clinical data and histopathological features were summarized by using the antibodiesof Syn,CgA,CD56,etc.ResultsThirteen female patients were recruited in the study, and the average age of onset was 63.7 years.The diameter of the tumors was 0.5-3 cm (average 1.5 cm).The intraductal tumor cells grew in solid expansion style, forming false chrysanthemum-like structure.The tumor cells were diffusing in Paget like type in the duct,and the nuclei exhibited mild to moderate atypia, mitoses <5/10HPF.Immunohistochemical staining showed that the tumor cells diffusely expressed ER,PR,and Syn etc., and average positive index for Ki67 was 9%.The diagnosis relies on morphological features, and the immunohistochemical markers are helpful in the differential diagnosis of ductal epithelial hyperplasia, lobular neoplasia and low grade ductal carcinoma in situ.

Key words:Breast;Solid papillary carcinoma;Neuroendocrine

(收稿日期：2015-02-26)

作者簡(jiǎn)介：劉媛媛(1980-)，女，遼寧沈陽(yáng)人，學(xué)工學(xué)位，主治醫(yī)師，主要從事臨床病理診斷工作及研究。

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A