張曉莉　曾　皎　顧家鵬　李瑞杰　張　萍　吳　強　田松朝　趙建華　靳　玫

潘　登6)　韓亞州7)　趙國有8)　顧仁駿1)△

1)　新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院　新鄉(xiāng)　453002　2)　河南新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院　新鄉(xiāng)　453000　3)　解放軍371中心醫(yī)院　新鄉(xiāng)　453000　4)　新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院　衛(wèi)輝　453100　5)　新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院　新鄉(xiāng)　453003　6)　新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院　新鄉(xiāng)　453000　7)　河南沁陽市人民醫(yī)院　沁陽　454550　8)　河南武陟縣人民醫(yī)院　武陟　454950

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急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病發(fā)病的危險因素分析

張曉莉1)曾皎1)顧家鵬1)李瑞杰1)張萍1)吳強2)田松朝3)趙建華4)靳玫5)

潘登6)韓亞州7)趙國有8)顧仁駿1)△

1)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院新鄉(xiāng)4530022)河南新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院新鄉(xiāng)4530003)解放軍371中心醫(yī)院新鄉(xiāng)4530004)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院衛(wèi)輝4531005)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院新鄉(xiāng)4530036)新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院新鄉(xiāng)4530007)河南沁陽市人民醫(yī)院沁陽4545508)河南武陟縣人民醫(yī)院武陟454950

【摘要】目的探討急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(DEACMP)發(fā)病的相關危險因素。方法以2001—2014年在豫北地區(qū)10家醫(yī)院符合入組標準和排除標準的急性一氧化碳中毒(ACMP)752例住院患者為研究對象，收集臨床資料，并隨訪90 d以上，根據(jù)以后是否發(fā)生DEACMP分為ACMP組和DEACMP組，對所有患者的年齡、昏迷時間、昏迷程度、吸煙飲酒史等26個指標進行統(tǒng)計歸納，分析ACMP后患者發(fā)生DEACMP的可能危險因素。結(jié)果752例ACMP患者中127例發(fā)生DEACMP，發(fā)生率16.9%。單因素分析結(jié)果顯示，ACMP患者男性較女性更易患DEACMP，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；昏迷時間>12 h者DEACMP發(fā)生率明顯升高，>48 h者58.3%發(fā)生DEACMP；中度以上昏迷、病理征陽性、喪偶、吸煙史、飲酒史、重大精神刺激等患者發(fā)生DEACMP風險大于無此類病史者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ACMP急性期顱腦CT異常、并存其他疾病其DEACMP發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素回歸分析顯示，性別、喪偶、頭顱CT異常、昏迷程度、昏迷時間是發(fā)生DEACMP的獨立危險因素。結(jié)論發(fā)生DEACMP的危險因素較多，尤其對40歲以上、男性、有喪偶史、頭顱CT異常、中度昏迷以上、昏迷時間>12 h的ACMP患者應特別注意加強臨床監(jiān)測，提前采取干預措施給予病前預防性治療。

【關鍵詞】急性一氧化碳中毒；遲發(fā)性腦??；危險因素

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACMP)患者經(jīng)過治療，多數(shù)恢復至中毒前水平，但10%～30%[1]的患者經(jīng)2～60 d表現(xiàn)正常或基本正常假愈期后再次出現(xiàn)急性癡呆為主的神經(jīng)精神癥狀，稱為急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)。目前，其發(fā)病機制不明，可能有缺血缺氧、氧化應激、細胞凋亡等[2]，臨床上還沒有確切的預測和預防DEACMP發(fā)生的方法。因此，尋找DEACMP的發(fā)病危險因素對該病的預防和早期治療至關重要。本研究通過調(diào)查和隨訪分析，探討可能使ACMP患者發(fā)生DEACMP的相關危險因素，為臨床預測DEACMP發(fā)生和提前早期治療提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1對象選取2001-01—2014-12新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院、新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)市解放軍371中心醫(yī)院、河南宏力醫(yī)院、沁陽市人民醫(yī)院、武陟縣人民醫(yī)院等多家醫(yī)院確診的ACMP住院患者752例，均符合入組標準和排除標準，男368例，女384例，年齡40～90歲，平均(67.62±12.3)歲。

1.2方法

1.2.1診斷標準：ACMP：有明確的ACMP昏迷史，符合ACMP診斷標準(GB8781-88)[3]。DEACMP：ACMP意識障礙恢復后，經(jīng)2～60 d的“假愈期”后再次出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)：①精神及意識障礙：呈癡呆、木僵、譫妄狀態(tài)或去皮質(zhì)狀態(tài)；②震顫麻痹綜合征表現(xiàn)；③錐體系神經(jīng)損害，如偏癱、病理反射陽性或二便失禁；④大腦皮質(zhì)局灶性功能障礙，如失語、失明或癲癇。顱腦CT或MRI為雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性病灶和大腦白質(zhì)廣泛的脫髓鞘改變；腦電圖為中度和重度廣泛性異常。

1.2.2排除標準：<40歲或>90歲，無昏迷史，無假愈期，病歷不完整，ACMP死亡，失訪等。

1.2.3入組標準：①符合ACMP、DEACMP診斷標準和排除標準；②均為住院患者，接受正規(guī)內(nèi)科治療；③隨訪時間≥90 d。

1.2.4ACMP情況調(diào)查表：包括患者年齡、性別、職業(yè)、文化程度、既往疾病史、吸煙史、飲酒史、家庭收入、居住環(huán)境、平時營養(yǎng)狀態(tài)、昏迷時間(從發(fā)現(xiàn)昏迷至意識清楚的時間)、昏迷程度、喪偶、清醒后是否有重大精神刺激(如生氣等)、清醒后不適癥狀和持續(xù)時間、睡眠狀況、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查、電生理學檢查、并存疾病、并發(fā)癥、高壓氧和藥物治療情況、住院時間等26項觀察指標，由患者所住醫(yī)院的經(jīng)治醫(yī)師填寫。

1.2.5隨訪調(diào)查：采用預設隨訪調(diào)查表調(diào)查患者ACMP后90 d內(nèi)出現(xiàn)DEACMP主要癥狀。

1.2.6資料收集及質(zhì)量監(jiān)控：調(diào)查員均由患者的經(jīng)治醫(yī)師擔任，調(diào)查前進行統(tǒng)一培訓。調(diào)查表填寫完成后均由專人審核，住院期間發(fā)生DEACMP或出院后發(fā)生DEACMP而再次住院的患者除外，其余患者均采用電話隨訪，對可疑DEACMP患者均經(jīng)復查后確診。

1.3統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，單因素分析：計量資料先進行方差齊性檢驗，方差齊進行兩樣本均數(shù)t檢驗，方差不齊采用satterthwaite近似t檢驗，均以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。多因素分析：采用二元Logistic回歸分析方法，篩選DEACMP獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1一般資料752例ACMP病人，昏迷時間0.5～192 h，其中0.5～12 h 550例，13～24 h 113例，25～48 h 53例，>48 h 36例。隨訪期內(nèi)，127例發(fā)生DEACMP，發(fā)生率16.9%。DEACMP患者假愈期1～60 d，其中1～7 d 19例，8～21 d 68例，22～28 d 18例，29～60 d 22例，中位數(shù)(17.00±11.57) d，多集中在ACMP清醒后2～3周。

2.2單因素分析

2.2.1計量資料：2組年齡、血糖值、白細胞數(shù)、血壓等差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。127例DEACMP者ACMP昏迷時間(29.35±33.59)h，明顯長于625例未發(fā)生DEACMP者(9.82±18.00)h(t=9.36，P=0.000)。

2.2.2計數(shù)資料：由表1可見，ACMP患者按昏迷時間長短分組后發(fā)現(xiàn)，昏迷時間>12 h的DEACMP發(fā)生率明顯升高，>48 h的58.3%發(fā)生DEACMP(P<0.05)。由表2可見，2組相比，男性、昏迷程度重(中度以上昏迷)、病理征陽性、喪偶、吸煙、飲酒、重大精神刺激、頭顱CT異常、同時并存疾病如腦梗死等ACMP患者的DEACMP發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.3多因素分析由表3可見，根據(jù)多因素Logistic回歸分析，性別、喪偶史、頭顱CT異常、昏迷程度、昏迷時間是DEACMP發(fā)病的可能獨立危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1　不同昏迷時間的ACMP患者發(fā)生DEACMP比較　(n)

表2　DEACMP組與ACMP組相關危險

注：SE：標準誤；Exp(β)：比值比

3討論

3.1DEACMP發(fā)病率DEACMP發(fā)生率國內(nèi)報道為10%～30%，國外報道為13%～50%[1]，其差異較大的原因可能與不同國家和地區(qū)研究對象的年齡分布、病情程度、治療方法以及診斷標準、排除標準不同有關。本研究中，依據(jù)國家職業(yè)性ACMP診斷標準(GB8781-88)及DEACMP診斷標準，嚴格篩選入組患者，結(jié)果16.9%的ACMP患者發(fā)生DEACMP。與秦潔等[4]報道的13.04%較接近。

3.2DEACMP發(fā)病的可能相關因素

3.2.1年齡：文獻[4-5]報道，年齡是發(fā)生DEACMP危險因素之一，且年齡越大發(fā)病的危險性越大，因40歲以下的ACMP患者較少發(fā)生DEACMP，為減少研究結(jié)果的偏移，本研究排除了40歲以下ACMP患者。本研究752例ACMP患者中年齡40～60歲163例，發(fā)生DEACMP者28例，占17.2%；60以上589例，發(fā)生DEACMP 99例，占16.8%，二者比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與研究對象年齡普遍偏大有關。而發(fā)生DEACMP的127例患者中，年齡40～60歲28例，占22.0%，60歲以上99例，占78.0%。DEACMP組60歲以上患者占大多數(shù)依舊可以說明DEACMP患者發(fā)病年齡普遍較大，年齡越大，患病率越高，可能與老年患者血管內(nèi)環(huán)境較年輕人差，身體耐受缺氧能力下降，大腦在長期腦動脈硬化導致慢性缺血缺氧基礎上又經(jīng)歷ACMP缺氧糾正后，經(jīng)過復雜的疾病過程發(fā)生白質(zhì)脫髓鞘改變從而導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關。因此，對年老患者應積極治療及觀察，密切隨訪，預防DEACMP發(fā)生。

3.2.2基礎病史：本研究顯示，多種因素為DEACMP相關危險因素。ACMP后的男性患者比女性發(fā)生DEACMP幾率高，有長期吸煙、飲酒史者發(fā)生率較高。本研究中有吸煙、飲酒史大部分是男性患者，大量研究證實煙酒可以引起機體各組織的氧化損傷[6]，特別是煙中含有大量有害物質(zhì)，如尼古丁等可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，大腦耐受缺氧或其他物質(zhì)損害的能力下降，因此有該類歷史患者ACMP后，機體對缺氧的耐受性減弱，更易損傷腦內(nèi)神經(jīng)元，從而使患者更易發(fā)生DEACMP。我們還發(fā)現(xiàn)，ACMP導致喪偶、ACMP清醒后有重大精神刺激史患者DEACMP發(fā)生率明顯高于無該類病史患者，這可能與患者心理及精神應激有關，心理壓力過大、精神刺激可以使機體內(nèi)壞境紊亂，對ACMP后恢復期患者有很大影響。與秦潔等[4]研究一致。

3.2.3影像學及實驗室檢查：本研究發(fā)現(xiàn)，ACMP后患者的白細胞數(shù)、血糖值普遍升高，白細胞數(shù)最高可達33.0×10 g/L，血糖可達34.59 mmol/L，這可能與一氧化碳進入患者血液后機體產(chǎn)生應激反應，激活白細胞進而引發(fā)一系列的炎癥反應有關，或許與假愈期患者出現(xiàn)神經(jīng)炎癥損傷有直接關系，Thom等[7]研究支持此假設。因此，ACMP患者在就醫(yī)時及時進行相關的血液學檢查，對早期防治DEACMP也有一定的作用。動物實驗證實，DEACMP大鼠腦組織病理為雙側(cè)大腦白質(zhì)脫髓鞘改變，海馬、皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元損傷明顯。有學者對DEACMP患者行顱腦CT平掃發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)患者表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性軟化灶和大腦白質(zhì)脫髓鞘改變[8]。本研究DEACMP組患者ACMP急性期行頭顱CT檢查53例，有基底節(jié)區(qū)腦軟化灶和(或)大腦白質(zhì)脫髓鞘38例(71.7%)；ACMP組急性期行頭顱CT檢查170例，發(fā)現(xiàn)異常71例(41.8%)，二者差異有統(tǒng)計學意義。因此，ACMP后顱腦CT有基底節(jié)區(qū)腦軟化灶和(或)大腦白質(zhì)脫髓鞘改變也應作為DEACMP發(fā)病的一個獨立危險因素而引起高度重視。

3.2.4昏迷時間與程度：眾多研究[9-10]表明，昏迷時間及昏迷程度是DEACMP發(fā)病的重要危險因素?；杳詴r間越長，程度越重，患者機體處于缺氧狀態(tài)時間就越長，缺氧程度越重。大腦是全身耗氧量最大的器官，同時對缺氧特別敏感，在長時間缺氧條件下更易損傷神經(jīng)元，特別是大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)等耗氧量較大區(qū)域，從而對患者智力、認知等神經(jīng)行為造成不可逆損傷，同時還可損傷運動神經(jīng)元，導致患者運動功能障礙，出現(xiàn)DEACMP的典型癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，昏迷時間超過12 h，DEACMP的發(fā)生率明顯升高，超過48 h后DEACMP發(fā)生率接近60%。因此，縮短患者昏迷時間，對預防DEACMP的發(fā)生意義重大。研究表明[8]，早期及時充足高壓氧治療可以減少DEACMP的發(fā)生，可能是高壓氧治療加快了一氧化碳從體內(nèi)排出，縮短了昏迷時間。因此，對于昏迷時間較長，特別是昏迷時間超過12 h、昏迷程度中度以上的患者應及時給予高壓氧治療，并將其作為DEACMP發(fā)病高危病人而高度重視，嚴密觀察。

因此，我們認為，對于ACMP患者，男性、吸煙史、飲酒史、喪偶、假愈期內(nèi)有重大精神刺激、顱腦CT異常、昏迷時間長、昏迷程度重、病理征陽性等是DEACMP發(fā)病的危險因素，其中，性別、喪偶、顱腦CT異常、昏迷時間、昏迷程度是DEACMP發(fā)病的獨立危險因素。ACMP患者在假愈期內(nèi)如果存在以上危險因素，應引起高度重視，隨時關注病情變化。建議每周做腦電圖檢查1次，連續(xù)8周，如果出現(xiàn)異常-正常-再異常，很有可能發(fā)生DEACMP[11]。同時對于DEACMP的高危人群，應在ACMP清醒后堅持應用高壓氧等綜合治療30～60 d，以期預防DEACMP的發(fā)生和減輕DEACMP的病情程度，以減少DEACMP的致殘率和病死率。

4參考文獻

[1] Han ST， Bhopale VM， Thorn SR. Xanthine oxidoreductase and neurological sequelae of carbon monoxide poisoning[J]. Toxicol Lett， 2007，170(2)：111-115.

[2]Guzman JA.Carbon monoxide poisoning(review)[J]. Crit Care Clin， 2012，28(4)：537-548.

[3]劉鏡愉，趙金垣，史志澄.現(xiàn)代職業(yè)病診療手冊[M].北京：北京醫(yī)科大學中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1997：386-388.

[4]秦潔，陳曙旸，何鳳生，等.急性一氧化碳中毒性遲發(fā)腦病發(fā)病有關因素研究[J].中華預防醫(yī)學雜志，1992，26(1)：25-27.

[5]王偉強，王勤勇，李麗，等.一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病危險因素分析[J].中國醫(yī)藥，2013，8(1)：36-39.

[6]Roy A， Sikdar J， Seal P， et al.Cigarette smokers develop structurally modified hemoglobin： a possible way of increasing oxidative stress[J]. Inhal Toxicol， 2015，27(6)：300-307.

[7]Thom SR， Bhopale VM， Fisher D， et al. Delayed neuropathology after carbon monoxide poisoning is immune-mediated[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(37)：13 660-13 665.

[8]Kudo K， Otsuka K， Yagi J， et al. Predictors for delayed encephalopathy following acute carbon monoxide poisoning[J].BMC Emerg Med， 2014，14：3.

[9]高峰，李電申，生學明，等.急性一氧化碳中毒致遲發(fā)性腦病的臨床相關因素及CT研究[J].中國臨床康復，2003，7(25)：3 524.

[10]周美寧，武濤.急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病易患因素分析[J].當代醫(yī)學，2013，19(21)：79-80.

[11]顧仁駿.急性一氧化碳中毒及其遲發(fā)性腦病的臨床診療[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(6B)：1 943-1 944.

(收稿2015-09-12)

Risk factor analysis of the delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning

ZhangXiaoli*，ZengJiao，GuJiapeng，LiRuijie，ZhangPing，WuQiang，TianSongchao，ZhaoJianhua，JinMei，PanDeng，HanYazhou，ZhaoGuoyou，GuRenjun

*TheSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUnivercity，Xinxiang453002，China

【Abstract】Objective To investigate the associated risk factors of the delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP). Methods Seven hundred and fifty-two cases of acute carbon monoxide poisoning (ACMP) inpatients admitted to 10 hospitals in northern Henan during 2001-2014 who met the inclusive and exclusive criteria were recruited. The clinical information of each ACMP patient was collected， and following-up for each patient was more than 90 days. Based on the occurrence of DEACMP， the patients were divided into ACMP group and DEACMP group. The statistical induction of 26 indicators in each patient， such as age， coma duration， severity of coma， smoking & drinking， etc. was conducted to analyze the possible risk factors of DEACMP in ACMP patients. Results One hundred and twenty-seven out of 752 patients demonstrated DEACMP， the univariate analysis showed that male ACMP patients were more susceptible to DEACMP than female patients， and the difference was statistically significant (P<0.05). When the coma duration was >12 h， the incidence of DEACMP significantly increased， and up to 58.3% once the coma last for >48 h. The patients who had moderate-above coma， positive pathology， being widowed， history of smoking and drinking， major mental stimulation was more susceptible to DEACMP than those without above issues， and the differences were all statistically significant (AllP<0.05). The patients whose brain CT showed abnormalities at the acute stage of ACMP， or who exhibited coexistence of other diseases were more likely to suffer from DEACMP， the difference was statistically significant (P<0.05). Multivariate regression analysis showed that the gender， history of being widowed， abnormal brain CT， the severity of coma， coma duration were the independent risk factors of DEACMP. Conclusion There are multiple risk factors for DEACMP， especially for the ACMP patients who are over 40 years old， male with a history of being widowed， abnormal brain CT， moderate-above coma， coma duration >12 h. Additional care has to be taken for their clinical monitoring to take premorbid preventive treatment as early intervention to the disease.

【Key words】Acute carbon monoxide poisoning; Delayed encephalopathy; Risk factors

【中圖分類號】R595.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0005-04

通訊作者：△顧仁駿，主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導師，研究方向：急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病、癲癇的基礎和臨床，E-mail：gurenjun1961@163.com

基金項目：河南省科技廳科技攻關計劃資助項目(0624410035)