陳小娥，周紅，劉興無(wú)，韓寶義，孫琪，王廣賢

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院，南京210002）

同位素磷32敷貼聯(lián)合曲安奈德、5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩的臨床觀察

陳小娥，周紅，劉興無(wú)，韓寶義，孫琪，王廣賢

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院，南京210002）

目的探討同位素磷32敷貼聯(lián)合曲安奈德、5-氟尿嘧啶皮損內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩的療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率。方法選擇我院皮膚科2014年—2015年門(mén)診確診的64例瘢痕疙瘩例患者，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組為曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶組，即曲安奈德與5-氟尿嘧啶按照2∶1比例瘢痕皮損內(nèi)注射，每2周1次，8次為1個(gè)療程；觀察組為曲安奈德+5-氟尿嘧啶+32P敷貼組，即曲安奈德與5-氟尿嘧啶按照2∶1比例瘢痕皮損內(nèi)注射，1次/2周，共治療4次后再給予32P敷貼2次，1次/月，4次皮損內(nèi)注射聯(lián)合2次敷貼為1個(gè)療程。結(jié)果觀察組與對(duì)照組比，瘙癢緩解更明顯，2組治愈率分別為74%，40%；復(fù)發(fā)率分別為12.9%，43.3%；不良反應(yīng)復(fù)發(fā)率分別為61.3%，90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論同位素磷32聯(lián)合曲安奈德、5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩可增加療效，降低不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率。

同位素；磷32；曲安奈德；5-氟尿嘧啶；瘢痕疙瘩；治療

瘢痕疙瘩是皮膚損傷后而引起膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解失衡，以膠原過(guò)度沉積于真皮層為特征的皮膚膠原性疾病[1]。瘢痕疙瘩組織的特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分過(guò)多積累，尤其是膠原蛋白，在真皮和皮下組織，超出原傷口界限。瘢痕疙瘩繼續(xù)多年來(lái)成長(zhǎng)，它們很少自行消退[2-3]。瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，有色人種瘢痕疙瘩的發(fā)生率明顯高于白色人種，瘢痕疙瘩體質(zhì)者具有一定的家族遺傳傾向，另外環(huán)境因子可能也是一個(gè)重要的因素。瘢痕疙瘩治療常規(guī)以激素或者聯(lián)合5-氟尿嘧啶皮損內(nèi)注射為主，但復(fù)發(fā)率仍較高，長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。32P為核反應(yīng)堆產(chǎn)生的一種核素，半衰期短，為14．26 d，其敷貼形式治療瘢痕疙瘩主要是利用β射線可抑制成纖維細(xì)胞增生和血管的增生，能不同程度的緩解瘢痕瘙癢癥狀，對(duì)不同病期瘢痕疙瘩及激素封閉失敗的瘢痕疙瘩都有很好的療效[4]。筆者在使用激素曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩激素基礎(chǔ)上加用同位素32P局部敷貼，并進(jìn)行了療效及不良反應(yīng)的觀察。

1 資料與方法

1.1 病例資料 所有入選病例均為我院皮膚科門(mén)診2015年1～12月門(mén)診患者。

1.1.1 病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn)（參照蔡景龍現(xiàn)代瘢痕學(xué)[5]） ①病程超過(guò)1年；②病變超過(guò)損傷范圍；③持續(xù)性生長(zhǎng)；④高出皮膚表面、質(zhì)硬韌、顏色發(fā)紅的結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊?？砂橛谢驘o(wú)邊緣皮膚浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；可有或無(wú)明顯的瘙癢、疼痛及觸痛等不適。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18歲以下；②妊娠、準(zhǔn)備妊娠、哺乳期的婦女；③有嚴(yán)重的心、肝、腎等系統(tǒng)性疾病者或血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常者；④治療期間使用其他外用藥及發(fā)生不良反應(yīng)終止治療者。⑤過(guò)去6個(gè)月內(nèi)的接受過(guò)瘢痕疙瘩治療的患者。

1.2 試劑 同位素32P（北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)），曲安奈德注射液：40 mg/mL/支（天津金耀氨基酸有限公司），5-氟尿嘧啶注射液：0．25 g/5 mL/支（天津金耀氨基酸有限公司）

1.3 方法

1.3.1 溶液配制 曲安奈德注射液與5-氟尿嘧啶注射液按照體積2∶1比例混勻后備用。

1.3.232P治療劑量及敷貼制作 0．7 Bq/cm2，每月敷貼1次，治療前臨時(shí)制作32P敷貼器：取厚薄密度均勻的高級(jí)濾紙，剪成與病變大小一致的形狀，作為支撐物，將所需放射強(qiáng)度的32P溶液用適量生理鹽水稀釋混勻，均勻涂在濾紙上，用紅外線燈烘干即成。

1.3.3 對(duì)照組 給予配制好的曲安奈德/5-氟尿嘧啶注射液瘢痕皮損內(nèi)注射，0．1 mL/cm2，每2周1次。8次皮損內(nèi)注射為1個(gè)療程，連續(xù)治療最長(zhǎng)時(shí)間不超過(guò)12個(gè)月。

1.3.4 觀察組 給予配制好的曲安奈德/5-氟尿嘧啶注射液瘢痕皮損內(nèi)注射，每2周1次，連續(xù)4次后給予同位素敷貼2次，1次/月。4次皮損內(nèi)注射聯(lián)合2次敷貼為1個(gè)療程。連續(xù)治療最長(zhǎng)時(shí)間不超過(guò)12個(gè)月。

1.3.5 皮損內(nèi)注射操作注意事項(xiàng) 嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則，碘伏棉簽消毒術(shù)區(qū)，行局部多點(diǎn)瘢痕內(nèi)注射，各進(jìn)針點(diǎn)相距1 cm，將藥物緩慢注射至瘢痕內(nèi)部，每點(diǎn)注射劑量為0．1 mL/cm2，可見(jiàn)瘢痕腫脹發(fā)白，注射完畢后消毒并壓迫止血。在藥物注射時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握層次，只能將藥物注入到瘢痕疙瘩實(shí)質(zhì)中，而嚴(yán)禁將藥物注入皮下或周圍的正常組織中，當(dāng)將藥液注入到瘢痕實(shí)體中時(shí)瘢痕會(huì)明顯膨隆呈蒼白色，表面呈桔皮樣外觀。進(jìn)針在瘢痕內(nèi)部，忌從正常皮膚進(jìn)針，否則針刺皮膚導(dǎo)致新創(chuàng)傷及瘢痕形成。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 瘙癢評(píng)分 0為無(wú)瘙癢0～3分為輕度瘙癢（可忍受，能正常生活）；3～7分為中度瘙癢（瘙癢明顯，不能忍受，要求止癢治療，睡眠受干擾）；7～10分為重度瘙癢（瘙癢劇烈，睡眠嚴(yán)重受干擾，迫切要求止癢治療）。

1.4.2 瘢痕療效 分為3級(jí)，痊愈：完全軟化變平，局部皮膚無(wú)紅斑硬結(jié)，接近正常萎縮性瘢痕，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：60%～70%的部分軟化變平，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)；無(wú)效：瘢痕無(wú)變化或變化輕微或達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)但1年內(nèi)又復(fù)發(fā)者?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察 觀察并記錄在試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)，重點(diǎn)觀察藥物治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，包括刺激癥狀、過(guò)敏癥狀和全身癥狀、體征。因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中途停止治療者、因未完成預(yù)定療程者，可以不計(jì)療效，但應(yīng)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.6 隨訪 所有患者須準(zhǔn)時(shí)復(fù)診治療，治療結(jié)束后進(jìn)行門(mén)診隨訪12個(gè)月觀察復(fù)發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，定性資料采用多樣本比較的χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況資料 自2014年6月—2015年6月，在我院皮膚科門(mén)診，共收集符合標(biāo)準(zhǔn)病例64例，隨機(jī)分配至對(duì)照及觀察組并簽署知情同意書(shū)。共有61例患者完成治療及隨訪，失訪3例。2組患者在年齡、病程、皮損數(shù)目、瘢痕面積及瘙癢指數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）?；颊咭话闱闆r及統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，見(jiàn)表1。

表1 患者一般情況及統(tǒng)計(jì)學(xué)特征信息*

2.2 2組患者瘢痕疙瘩治療前后瘙癢評(píng)分、療效及治療結(jié)束后1年復(fù)發(fā)情況 2組患者治療前后瘙癢評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）,組間比較，觀察組療后瘙癢評(píng)分較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表2。治療結(jié)束后按照療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效分析，2組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），其中觀察組優(yōu)勢(shì)在于治愈率較高。2組患者在治療結(jié)束后1年進(jìn)行門(mén)診隨訪，統(tǒng)計(jì)對(duì)照組和觀察組復(fù)發(fā)率分別為：43．3%、12．9%。2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

2.3 2組患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)狀況 2組患者短期不良反應(yīng)為注射時(shí)疼痛明顯，注射后局部易出現(xiàn)紫癜，一般2周內(nèi)消退；另觀察組32P敷貼急性期易引起破潰，與劑量、個(gè)體差異有關(guān)，在后期治療中適當(dāng)調(diào)整放射劑量即可避免。慢性期不良反應(yīng)主要為色素脫失、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮，見(jiàn)表3。

3 討論

瘢痕疙瘩是發(fā)生在創(chuàng)傷、感染和燒傷后的一種纖維代謝性疾病，臨床表現(xiàn)為形狀不一，顏色暗紅，質(zhì)地較硬，隆起并超過(guò)正常皮膚的腫塊。好發(fā)于胸部、肩部、頸部以及耳部等皮膚緊張度較高的部位[6-7]。瘢痕疙瘩治療方法很多，主要有手術(shù)、局部注射、放射線照射、激光治療及加壓治療等[8]。單一方法治療效果不理想，復(fù)發(fā)率較高[9]，目前國(guó)內(nèi)外主張多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用[10]。近年來(lái)隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩形成過(guò)程中成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖、毛細(xì)血管異常增生是其特征性病理改變。針對(duì)這些特點(diǎn)，抑制成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和局部血液供應(yīng)是有效的治療方法之一。

糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射為瘢痕疙瘩經(jīng)典治療方法，其影響瘢痕形成的機(jī)制包括：減少成纖維細(xì)胞增殖，抑制的炎癥反應(yīng)，減少膠原蛋白合成和內(nèi)皮細(xì)胞芽殖。其不良反應(yīng)主要有色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、注射疼痛、潰瘍和庫(kù)興氏綜合癥等[11]。5-氟尿嘧啶（5-FU）具有抗代謝活性的嘧啶類似物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過(guò)阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸而干擾DNA的合成，5-FU在組織培養(yǎng)中表現(xiàn)出抑制成纖維細(xì)胞增殖的作用[12]。其治療瘢痕疙瘩機(jī)制在于抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖及其合成膠原的能力,并降解膠原總量，同時(shí)抑制瘢痕局部血管的增生，達(dá)到治療瘢痕疙瘩的目的[13-14]。有學(xué)者提出聯(lián)合使用5-FU和糖皮質(zhì)激素可減少局部單用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[12]。李昊等[15]對(duì)5-Fu與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療瘢痕疙瘩的療效進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果證明兩者聯(lián)用治療效果優(yōu)于單純激素治療效果。姚泉等[16]對(duì)曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療瘢痕疙瘩臨床療效的Meta分析中證明兩者聯(lián)用不僅療效顯著而且能減少?gòu)?fù)發(fā)及糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

表2 2組患者治療前后瘙癢評(píng)分、療效及治療結(jié)束后1年復(fù)發(fā)情況

表3 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，簡(jiǎn)單、方便、易行，核素32P敷貼屬于放射性治療范疇，其衰變時(shí)發(fā)射出β射線作用于瘢痕組織產(chǎn)生的膠原成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、線粒體損害、組織中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血管逐步閉塞，使局部血液循環(huán)障礙等而抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化，膠原的合成和沉積減少。另外可根據(jù)病變形狀需要制作成不同形狀的敷貼模型，直接針對(duì)性的照射靶區(qū)，有效控制周圍正常組織的吸收劑量而減少損傷。筆者使用32P敷貼治療瘢痕疙瘩已10余年，其半衰期短，無(wú)累積效應(yīng)，和多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致，筆者認(rèn)為32P敷貼只要合理應(yīng)用，是一種安全有效的治療方法。

本研究根據(jù)曲安奈德、5-Fu、32P的特點(diǎn)，將三者聯(lián)合治療瘢痕疙瘩，其中曲安奈德屬于中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素制劑，且價(jià)格低廉。通過(guò)觀察瘙癢緩解程度、療效、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)等指標(biāo)，結(jié)果顯示三者聯(lián)合治療組不但在緩解瘙癢、增加療效、降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于二者聯(lián)合治療組，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率?？赡芎腿N方法針對(duì)瘢痕疙瘩病理機(jī)制的不同起到互補(bǔ)增強(qiáng)有關(guān)。

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Combined Effects of32P-patch Contact Brachyradiotherapy,Triamcinolone and 5-fluorouracil in Treating Keloids

Chen xiaoe,Zhou hong,Liu xingwu,Han baoyi,Sun qi,Wang guangxian
Bayi Hospital Affiliated Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210002,China

ObjectiveIn order to observe the clinical effect of32P-patch contact brachyradiotherapy combined with triamcinolone and 5-fluorouracil in the treatment of keloid.MethodsSixty-four patients with keloids were randomly divided into two groups.In control group,triamcinolone and 5-fluorouracil in a 2∶1 ratio intralesion injection once every two weeks, eight times for a course.In observation group,triamcinolone and 5-fluorouracil in accordance with the ratio of 2∶1 intralesions injection,once every two weeks.After 4 times injection,giving32P contact brachyradiotherapy 2 times,1 times a month,4 times lesions injection combined with 2 times32P contact for a course.ResultsThere was a remarkable difference between two groups in inching relieve.The cure rate was 74%for the observation group and 40%for the control group.The recurrence rate for observation group was 12.9%which was significantly lower than that in the control group(43.3%).The proportion of patientswith adverse effects in observation group(61．3%)was also significantly lower than that in the control group(90%)．Conclusion32P-patch contact brachyradiotherapy combined with triamcinolone acetonide and 5-fluorouracil in the treatment of keloid can increase efficacy,reduce adverse reactions and recurrence rate．

Isotope;Phosphorus 32;Triamcinolone;5-fluorouracil;Keloid;Treatment

R619.6

A

1672－0709（2016）06-0349－04

2016-06-20）