米永華　劉北忠

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶　402160)

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乳腺癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)及臨床意義

米永華劉北忠

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶402160)

〔摘要〕目的探討基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)水平與乳腺癌的臨床病理特征的相互關(guān)系。方法通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、BIOSIS previews、The Cochrane Library(2015年第1期)、CNKI、VIP、CBM、WANFAN等數(shù)據(jù)庫，通過手工檢索相關(guān)雜志，查找國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于乳腺癌組織中MMP-9表達(dá)及其與臨床病理特征關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為從建庫至2015年2月。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并評(píng)價(jià)質(zhì)量，然后應(yīng)用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果最終納入15個(gè)研究，共1 673例受試者，其中乳腺癌患者1 445例，正常對(duì)照組228例。Meta分析結(jié)果顯示：①M(fèi)MP-9在乳腺癌組和正常對(duì)照組〔OR=13.19,95%CI(8.06,21.59),P<0.000 01〕的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②MMP-9在乳腺癌中高分化組與中低分化組〔OR=0.36,95%CI(0.17,0.74),P=0.006〕、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組〔OR=2.84,95%CI(1.61,5.04),P=0.000 3〕、臨床分期Ⅰ～Ⅱ期組與Ⅲ期組〔OR=0.37，95%CI(0.26,0.52)，P=0.000 1〕、腫瘤<2 cm與≥2 cm組〔OR=0.63，95%CI(0.40,0.99)，P=0.04〕的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡<50歲與≥50歲組〔OR=0.88，95%CI(0.62,1.27)，P=0.50〕的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論MMP-9可能參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程。

〔關(guān)鍵詞〕基質(zhì)金屬蛋白酶-9；乳腺癌

第一作者：米永華(1981-)，女，主管技師，主要從事腫瘤診斷方法學(xué)研究。

乳腺癌生物學(xué)行為特點(diǎn)之一是在病變?cè)缙诎┘?xì)胞即可通過血液循環(huán)或淋巴途徑發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移。目前普遍認(rèn)為乳腺癌的預(yù)后與病理分期、是否轉(zhuǎn)移、血管生成狀況及治療措施等密切相關(guān)〔1〕。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的作用底物是細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜中的纖維網(wǎng)架分子，其中MMP-9 可特異性地降解其中的Ⅳ型膠原。研究表明〔2〕，MMP-9 在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)，因此被認(rèn)為在惡性腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。對(duì)于MMP-9是否在乳腺癌組織中存在特異性的表達(dá)以及與乳腺癌患者的年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、臨床分期和組織學(xué)分級(jí)之間的關(guān)系研究報(bào)道不一，存在較大爭(zhēng)議。本研究擬運(yùn)用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)MMP-9與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接(S-P)免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織中MMP-9表達(dá)的文獻(xiàn)，語種僅限中、英文；所有研究對(duì)象為病理診斷明確的乳腺癌患者，病例均要求有完整臨床病理資料，全部病例均經(jīng)病理證實(shí)，癌組織采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分級(jí)和手術(shù)分期，取材前均未經(jīng)放療或化療；對(duì)照組為癌旁正常組織或良性疾病旁正常組織。原始數(shù)據(jù)均能夠提供陽性表達(dá)的例數(shù)或陽性率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：MMP-9檢測(cè)方法為S-P免疫組化法以外方法以及陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致者；術(shù)前進(jìn)行放療或者化療；研究對(duì)象非人類；綜述、評(píng)論、會(huì)議摘要及個(gè)案報(bào)道類文章；重復(fù)報(bào)告或資料雷同、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、BIOSIS previews、The Cochrane Library(2015年第1期)、CNKI、VIP、CBM、WANFAN等數(shù)據(jù)庫，并通過手工檢索相關(guān)雜志，檢索時(shí)限均為從建庫至2015年2月，并輔以google學(xué)術(shù)搜索的方法，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MMP-9表達(dá)與乳腺癌及其臨床病理特征關(guān)系-對(duì)照研究。中文檢索詞包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9、Ⅳ型膠原酶、乳腺癌、乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，英文檢索詞包括Matrix metalloproteinases-9、MMP-9、collagenase type Ⅳ、Breast cancer、Invasive ductal carcinoma，具體參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)制定文獻(xiàn)檢索策略。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，按照先前制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，經(jīng)過討論或向相關(guān)專家咨詢進(jìn)行解決。提取內(nèi)容：文題、作者姓名、發(fā)表年限、原始文獻(xiàn)出處、納入病例的一般情況、MMP-9在乳腺癌組及對(duì)照組表達(dá)情況、乳腺癌患者年齡及其臨床分期、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧通過討論解決或由第三方裁決。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量(NOS)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用星級(jí)系統(tǒng)原則，包括3個(gè)部分：研究對(duì)象選擇4個(gè)條目(4分)，組間可比性2個(gè)條目(2分)，危險(xiǎn)因素暴露情況3個(gè)條目(3分)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析，結(jié)果以O(shè)R值和95%可信區(qū)間(CI)表示。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1且I2<50%，提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P<0.1且I2>50%,提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)，并采用漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚的存在。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果最終納入文獻(xiàn)15篇，其中中文11篇，英文4篇，分別完成于中國、美國、土耳其、芬蘭等國家。見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選及流程圖

2.2納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)最終納入的15篇文獻(xiàn)共1 673例受試者，包括乳腺癌患者1 445例，正常對(duì)照組228例，參照NOS〔3〕的評(píng)價(jià)指南對(duì)上述研究進(jìn)行評(píng)分，納入文獻(xiàn)的基本情況及評(píng)分見表1。數(shù)據(jù)說明：納入Meta 分析的文獻(xiàn)中所涉及的年齡、病理分級(jí)、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等臨床病理特征不完全一致。

表1　納入研究基本特征及NOS質(zhì)量評(píng)分

“-”表示缺乏數(shù)據(jù)；1)Ⅰ+Ⅱ/Ⅲ；2)G1/G2+G3

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1乳腺癌組與正常對(duì)照組MMP-9的表達(dá)共7個(gè)研究〔1,5,6,8~10,15〕報(bào)道了乳腺癌組與正常對(duì)照組MMP-9表達(dá)情況，其中乳腺癌組584例，正常對(duì)照組228例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間MMP-2表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔OR=13.19,95%CI(8.06,21.59),P<0.000 01〕。見圖2。

圖2　乳腺癌組與正常對(duì)照組MMP-9表達(dá)的Meta分析

2.3.2乳腺癌不同臨床分期MMP-9的表達(dá)共有11個(gè)研究〔1,5~8,10~12,14,15,19〕報(bào)道了乳腺癌癌FIGO臨床分期與MMP-9表達(dá)的關(guān)系，其中臨床Ⅰ～Ⅱ期患者689例，Ⅲ～Ⅳ期患者319例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12，I2=35%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。MMP-9在乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ期的表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔OR=0.37，95%CI(0.22,0.61),P=0.000 1〕。見圖3。

圖3　乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ期MMP-9表達(dá)的Meta分析

2.3.3乳腺癌高中低分化組MMP-9的表達(dá)共12個(gè)研究〔1,4,6~9,11，12，14~16,19〕報(bào)道了乳腺癌組織不同分化程度中MMP-9的表達(dá)，其中高分化患者290例，中低分化患者748例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=76%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，乳腺癌中低分化組的MMP-9表達(dá)高于高分化組的表達(dá)〔OR=0.36,95%CI(0.17,0.74),P=0.006〕。見圖4。

圖4　乳腺癌高分化組與中低分化組MMP-9表達(dá)的Meta分析

2.3.4乳腺癌淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移與MMP-9的表達(dá)共有15個(gè)研究〔1,4~17〕報(bào)道了乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組MMP-9的表達(dá)情況，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者695例，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者329例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.000 01，I2=77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者M(jìn)MP-9表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.84,95%CI(1.61,5.04),P=0.000 3〕。見圖5。

圖5　乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移MMP-9表達(dá)的Meta分析

2.3.5乳腺癌腫瘤大小與MMP-9表達(dá)的關(guān)系共12個(gè)研究〔5~16〕報(bào)道了乳腺癌組織<2 cm與≥2 cm中MMP-9的表達(dá)，其中<2 cm患者354例,≥2 cm患者820例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.008，I2=57%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，腫瘤腫塊≥2 cm者M(jìn)MP-9 表達(dá)高于<2 cm組〔OR=0.63,95%CI(0.40,0.99),P=0.04〕。見圖6。

圖6　乳腺癌腫瘤<2 cm與≥2 cm者M(jìn)MP-9表達(dá)的Meta分析

2.3.6乳腺癌患者不同年齡組的MMP-9表達(dá)共7個(gè)研究〔1,4,6~8,12,14〕報(bào)道了乳腺癌患者中<50歲患者330例，≥50歲患者280例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳腺癌<50歲患者與≥50歲患者M(jìn)MP-9表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔OR=0.88,95%CI(0.62,1.27),P=0.50〕。見圖7。

圖7　乳腺癌患者<50歲與≥50歲MMP-9表達(dá)的Meta分析

2.4發(fā)表偏倚分析針對(duì)MMP-9在乳腺癌腫塊<2 cm與≥2 cm組中MMP-9表達(dá)的12篇文獻(xiàn)運(yùn)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖未見明顯不對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖8。

圖8　乳腺癌腫塊<2 cm與≥2 cm組MMP-9表達(dá)的漏斗圖分析

3討論

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，但其先決條件是細(xì)胞外基質(zhì)的降解。細(xì)胞外基質(zhì)由Ⅳ型膠原、層黏連蛋白、纖維黏連蛋白等組成。國外研究發(fā)現(xiàn),MMPs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中常過度表達(dá),與腫瘤進(jìn)展和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性〔18〕。MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的Ⅳ型膠原酶,能特異性降解基底膜上的重要成分Ⅳ型膠原,在腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中有重要作用〔19〕。MMP-9是MMPs的主要成員之一，是其家族中分子量最大的酶類(92 kD)，其基因位于染色體20q11.1~13.1，26~27 kbp，具有13個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，相對(duì)分子量為72 kD，主要在癌上皮細(xì)胞表達(dá),表達(dá)水平的增高常伴隨著腫瘤包膜的侵犯。有報(bào)道MMP-9 表達(dá)水平增高可使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加,而將MMP-9 表達(dá)水平下調(diào)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移〔20〕。

乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素之一，癌細(xì)胞對(duì)基底膜的破壞是其向鄰近的結(jié)締組織浸潤(rùn)和向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的最基本步驟。MMP-9表達(dá)與乳腺癌及其臨床病理特征間存在相關(guān)性,MMP-9能否成為卵巢癌診斷和評(píng)估預(yù)后的有效指標(biāo)已成為目前研究的熱點(diǎn)。但是有關(guān)MMP-9表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征關(guān)系的國內(nèi)外研究結(jié)果尚有分歧。田亮等〔1〕及范松青等〔5〕認(rèn)為MMP-9的表達(dá)與腫瘤大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)均有相關(guān)性。但馮悅年〔4〕研究認(rèn)為MMP-9表達(dá)在淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移中無明顯區(qū)別，與臨床分期、組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)。葛鳳霞等〔21〕認(rèn)為MMP-9的表達(dá)與患者年齡及腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)。李洪濤等〔22〕則認(rèn)為MMP-9 的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，與腫瘤大小、臨床TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相關(guān)。鑒于國內(nèi)外對(duì)于MMP-9在乳腺癌中表達(dá)的不同認(rèn)識(shí)，本研究綜合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果提示MMP-9表達(dá)水平增加，會(huì)增加罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，MMP-9的表達(dá)與乳腺癌臨床病例特征密切相關(guān)，在乳腺癌臨床Ⅲ期表達(dá)明顯高于臨床Ⅰ~Ⅱ期。MMP-9表達(dá)也與子宮內(nèi)膜癌分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小密切相關(guān)，提示MMP-9在乳腺癌的發(fā)生、細(xì)胞分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫塊的生長(zhǎng)中具有促進(jìn)作用。另外，MMP-9與乳腺膜癌患者的年齡無明顯相關(guān)性，與Zhao等〔15〕報(bào)道的結(jié)果一致。

本研究檢索了國內(nèi)外主要的數(shù)據(jù)庫，制定了較完善的檢索策略，但也存在著一些局限性：(1)納入的研究均為公開發(fā)表，缺少灰色文獻(xiàn)(如未公開發(fā)表的會(huì)議記錄、資料、政府研究報(bào)告等非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的證據(jù))，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究，從而引起發(fā)表偏倚；(2)納入的文獻(xiàn)大部分為國內(nèi)研究，國外研究相對(duì)較少，另外，語種限定為中、英文，未對(duì)其他語言的研究進(jìn)行分析研究；(3)僅對(duì)單因素進(jìn)行了研究，未對(duì)其他乳腺癌因素進(jìn)行分析研究；(4)納入研究質(zhì)量評(píng)分普遍中等，不排除納入研究可能掩蓋其設(shè)計(jì)中可能存在的缺陷，導(dǎo)致未知的偏倚。因此，在應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)時(shí)，使用者須謹(jǐn)慎可能存在各種偏倚。

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〔2015-07-16修回〕

(編輯袁左鳴)

Expression and clinical significance of matrix metalloproteinases-9 in breast cancer tissue:a meta-analysis

MI Yong-Hua,LIU Bei-Zhong.

Clinical Laboratory Yongchuan Hospital,Chongqing Medical University,Chongqing 402160,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression and clinicopathological significance of matrix metalloproteinases(MMP)-9 in breast cancer tissue.MethodsDatabases including PubMed,Medline,BIOSIS previews,Cochrane Library(Issue 1,2015),CNKI,VIP,CBM and WANFAN were electronically searched for retrieving relevant studies on MMP-9 and breast cancer tissue and its clinical pathologic features,published in foreign and domestic areas from inception to february 2015.ResultsTotally 1 673 cases of 15 studies were selected，including 1 445 breast cancer tissue cases and 228 normal controls.There were significant differences in positive rate of MMP-9 expression between breast cancer tissue and normal controls〔OR=13.19,95%CI(8.06,21.59),P<0.000 01〕.Significant differences were also found between high and moderate/low differentiated tissues〔OR=0.36,95%CI(0.17,0.74),P=0.006〕,breast cancer tissue with lymph node metastasis and that without lymph node metastasis〔OR=2.84,95%CI(1.61,5.04),P=0.0003〗,breast cancer tissue with clinical stagesⅠ～Ⅱand Ⅲ〔OR=0.37，95%CI(0.26,0.52)，P=0.000 1〕,the tumor <2 cm and ≥2 cm groups〔OR=0.63，95%CI(0.40,0.99),P=0.04〕.ConclusionsMMP-9 might participate in the occurrence and development process of breast cancer.

【Key words】Matrix metalloproteinases-9；Breast cancer

通訊作者：劉北忠(1970-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤診斷方法學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)基金資助(2011AA02A111)

〔中圖分類號(hào)〕R737.9

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)04-0780-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.005