彭　嶺，郭宗耀，李　杰*，胡志希，簡維雄，張?jiān)戮?/p>

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生教育學(xué)院，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長沙410208）

·文獻(xiàn)綜述·

循環(huán)microRNA在冠心病及其中醫(yī)證候診斷中的作用

彭嶺1，郭宗耀1，李杰2*，胡志希2，簡維雄2，張?jiān)戮?

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生教育學(xué)院，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長沙410208）

microRNA是一類長度約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，并能以特定的方式與靶基因結(jié)合，從而抑制靶基因的翻譯或使其降解。microRNA只有在受到致病因素（如環(huán)境因素）的影響以及病理狀態(tài)下，其表達(dá)量才會發(fā)生改變，因此microRNA具有成為各種疾病的診斷生物標(biāo)志物的可能。目前有大量研究表明microRNA參與冠心病發(fā)生發(fā)展，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，本文從microRNA的特性、microRNA與冠心病、microRNA與中醫(yī)證候等方面對近年來國內(nèi)外的研究做一綜述。

microRNA；冠心??；中醫(yī)證候；生物標(biāo)志物

〔Abstract〕MicroRNA is a kind of endogenous non encoding RNA with a length of about 22 nucleotides，and can be combined with target genes in a specific way，thereby inhibiting the translation of target genes and degrading them.The expression level of microRNA will change only in the affected and pathological conditions，such as environmental factors. Therefore，microRNA has become the biomarkers of diagnosis of a variety of diseases.At present，a large number of studies have indicated that microRNA is involved in the development of coronary heart disease，but its mechanism is not yet fully clarified.This article reviews the characteristics of microRNA，role of circulating microRNA in the diagnosis of coronary heart disease and TCM Syndrome.

〔Keywords〕microRNA；coronary artery disease；TCM syndrome；biomarker

循環(huán)microRNA是一類在血漿中受到高度保護(hù)的內(nèi)源性非編碼的小分子RNA，具有較高的組織、疾病特異性及敏感性，并且microRNA在血漿中具有驚人的穩(wěn)定性，使得microRNA具有成為冠心病診療的潛在生物標(biāo)志物的可能［1］。目前血液生化檢查作為一種非侵入性、低損傷性、高依從性的檢測手段，在臨床上已廣泛應(yīng)用，也是今后診斷疾病主要的方式之一。因此從循環(huán)microRNA入手，尋找冠心病診療的新突破點(diǎn)，以提高冠心病的臨床診療水平具有非常重要的科學(xué)研究意義，與此同時(shí)這也是科研工作者的又一巨大挑戰(zhàn)。本文將從以下幾個(gè)方面做一綜述。

1　microRNA的來源、生理特性及生物機(jī)制

microRNA是長度約為22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，其主要功能是通過阻礙特定基因在轉(zhuǎn)錄后水平的翻譯來調(diào)控基因的表達(dá)。microRNA基因常以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中，在基因組中有固定的基因座位，絕大部分位于蛋白基因的基因間隔區(qū)（intergenic region，IGR），其余在內(nèi)含子，還有個(gè)別在編碼區(qū)的互補(bǔ)鏈，說明它們的轉(zhuǎn)錄獨(dú)立于其他的基因，具有本身的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制［2］。

在細(xì)胞核中DNA經(jīng)過RNA聚合酶Ⅱ的作用轉(zhuǎn)錄成為長度達(dá)數(shù)千個(gè)核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，稱為初級microRNA分子（pri-microRNA），但隨后初級microRNA經(jīng)Drosha酶切割成為由70個(gè)核苷酸組成的具有發(fā)卡結(jié)構(gòu)的前體microRNA（pre-microRNA），絕大多數(shù)的pre-microRNA在Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin 5機(jī)制作用下轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核的pre-microRNA又被Dicer酶切割成長度為19～23個(gè)核苷酸的雙鏈microRNA，隨后，在解旋酶的作用下，雙螺旋解旋，其中一條結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，形成非對稱RISC復(fù)合物（asymmetric RISC assembly）［3］。該復(fù)合物能特異性識別靶基因（mRNA）的3’非編碼區(qū)（3’UTRs）上的相應(yīng)靶點(diǎn)，并通過互補(bǔ)配對方式與之結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制，從而使得蛋白質(zhì)翻譯抑制，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)的合成。而另一條立即被降解［4］。

早在1993年，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)microRNA的存在，然而直到2008年科研人員才在人體的血液中發(fā)現(xiàn)microRNA，與此同時(shí)也發(fā)現(xiàn)循環(huán)microRNA具有驚人的穩(wěn)定性，它不會被內(nèi)源的RNA聚合酶所降解［1］。更有科研人員將microRNA置于室溫下24 h、極端酸堿環(huán)境以及反復(fù)凍融等惡劣條件下，循環(huán)microRNA依然能夠穩(wěn)定的存在，其含量并未受到影響［5］。目前研究認(rèn)為microRNA之所以能避免被RNA聚合酶降解有以下兩種可能：（1）循環(huán)microRNAs被一些微粒（包括微泡、凋亡小體以及外泌體）所包裹；（2）循環(huán)microRNA與RNA結(jié)合蛋白（如Argonaute 2，nucleophosmin1）或載脂蛋白［高密度脂蛋白（HDL）或低密度脂蛋白（LDL）］結(jié)合。由于受到這兩種方式的保護(hù)，能夠避免microRNA與RNA聚合酶直接接觸，進(jìn)而避免受其降解。microRNA之所以能在血液被檢測到是因?yàn)閙icroRNA能夠通過被微粒包裹而進(jìn)入血液循環(huán)或者是作為一種信號傳遞物質(zhì)以及細(xì)胞受損后被釋放至血液循環(huán)系統(tǒng)［6］。

2　microRNA與冠心病研究進(jìn)展

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）是指基因DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并且這種變化是可遺傳的和可逆的，microRNA參與的基因調(diào)控屬于表觀遺傳學(xué)范疇。異常的表觀遺傳修飾會使基因錯(cuò)誤地表達(dá)，引起代謝紊亂和疾病的發(fā)生［7］。近年來，心血管疾病、腫瘤、Ⅱ型糖尿病及代謝綜合征，被認(rèn)為是受表觀遺傳學(xué)規(guī)律控制的人類重要疾?。?］。目前在心血管疾病方面研究的熱點(diǎn)主要包括與心臟發(fā)育、動脈粥樣硬化及外環(huán)境變化有關(guān)的DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控、組蛋白修飾等表觀遺傳變化［9］。目前有大量研究表明microRNA在許多疾病的發(fā)生過程中都發(fā)揮了重要作用，并且其對心血管疾病發(fā)病機(jī)制的作用也正逐漸被闡明。2.1 microRNA與冠心病的發(fā)生發(fā)展

目前研究認(rèn)為冠心病的發(fā)生發(fā)展主要與內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)代謝失常、巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)、血小板聚集、血栓形成等機(jī)制密切相關(guān)［10］。

血管內(nèi)皮損傷引起以內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降，血管通透性風(fēng)險(xiǎn)增加，白細(xì)胞粘附、凝血及纖溶等功能改變?yōu)橹饕卣鞯难軆?nèi)皮功能障礙，是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)［11］。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡時(shí)釋放的微泡（凋亡小體）中miR-126高度表達(dá)，并且能夠?qū)p少細(xì)胞趨化因子受體CXCR4信號抑制劑的豐度，從而增加其配體12［Chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12］的表達(dá)，從而觸發(fā)了一個(gè)愈合反應(yīng)促使血管再生和組織修復(fù)，減少動脈斑塊的形成［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-126-5 p能夠抑制Notch1抑制劑δ樣蛋白1同源物進(jìn)而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、防止動脈粥樣硬化的形成［13］。李玉媚等［14］研究發(fā)現(xiàn)miR-21反義寡核葺酸（AS-miR-21）通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子AP1對內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)行調(diào)控。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，miR-21低表達(dá)時(shí)顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）增殖，尤其是同時(shí)轉(zhuǎn)染AS-miR-21和AP1的HUVEC受到抑制的效果極為明顯。另外，如miR-150、miR-143、miR-145及miR-9也參與了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖，血管新生，血管平滑肌細(xì)胞增殖及血管平滑肌細(xì)胞分化［15-17］。由此可見，miRNA能夠通過調(diào)節(jié)特定的受體，進(jìn)而對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。

脂質(zhì)代謝紊亂，如膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)和脂肪酸過氧化等，可引起動脈粥樣硬化（atherosclerosis As）。有研究表明，microRNAs參與調(diào)控脂質(zhì)代謝及炎癥因子表達(dá)，介導(dǎo)As的形成，其在膽固醇代謝，尤其是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）方面的重要作用［18］。miR-33是脂質(zhì)代謝調(diào)控的主要元件，它參與膽固醇的合成，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出并形成HDL，還參與了肝臟內(nèi)HDL合成，提示miR-33對血漿HDL水平調(diào)控具有重要意義［19-20］。所有的細(xì)胞都能合成膽固醇，但絕大多數(shù)的膽固醇還是在肝臟內(nèi)合成，肝臟膽固醇的生物合成途徑在平衡總體膽固醇的作用也是非常獨(dú)特的，肝臟調(diào)控膽固醇的攝取、外排以及酯化。目前研究發(fā)現(xiàn)microRNA可能是膽固醇調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵元件，microRNA可以通過直接調(diào)控膽固醇合成基因（mRNA）的表達(dá)以此來調(diào)節(jié)膽固醇的合成或降解。多項(xiàng)研究表明，miR-122參與錯(cuò)綜復(fù)雜的脂質(zhì)代謝過程，miR-122在肝臟內(nèi)大量存在可能超越了以往在肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)的任何一種microRNA，通過過度表達(dá)或敲除miR-122，小鼠體內(nèi)膽固醇合成出現(xiàn)了明顯的變化［21］。另外，miR-370，miR-125 a-Sp，miR-27，miR-320等，也參與調(diào)控膽固醇、甘油三脂、脂肪酸代謝及脂肪細(xì)胞分化［22-24］。

2.2microRNA與冠心病的診斷

目前探索將microRNA作為生物標(biāo)志物主要集中在各型腫瘤、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病代謝綜合征等研究，另外有研究表明microRNA有助于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥物性肝損傷等疾病病理狀態(tài)的診斷［25-28］。

而在冠心病方面，研究發(fā)現(xiàn)miR-208與miR-499特異性作用于心肌組織中，并且僅在急性心肌梗死后異常表達(dá)，其升高的時(shí)間演變規(guī)律與cTnI相似，而幾乎不表達(dá)于充血性心衰和正常心臟組織中［29］。另外，在急性心肌梗死大鼠的壞死心肌中miR-1顯著升高，而其靶基因Cx43蛋白的表達(dá)降低［30］；Cheng等［31］通過人為造成急性心肌梗死小鼠模型發(fā)現(xiàn)急性心梗小鼠血漿中miR-1水平的升高與心梗面積及CK-MB水平的升高呈正相關(guān)。以上研究提示miR-1、miR-208與miR-499可能作為診斷急性心肌梗死（AMI）及評估AMI嚴(yán)重程度新的生化標(biāo)記物。

Fichtlscherer等［32］在研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)microRNA芯片篩選后有46個(gè)microRNAs在冠心病患者中下調(diào)，而有20個(gè)microRNAs上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-126在冠心病患者中表達(dá)明顯下降。另外，有研究者將冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛型和不穩(wěn)定型心絞痛型，對比發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者血漿中miR-126表達(dá)水平顯著上調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)提示miR-126可能與冠心病心肌受損程度有關(guān)系，其血漿濃度與心肌受損程度可能成負(fù)相關(guān)［33］。

2.3microRNA與冠心病的辨證分型

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”的范疇，其中醫(yī)證候分型主要分為寒凝心脈、氣滯心胸、痰濁閉阻、瘀血痹阻、心氣不足、心陰虧損、心陽不振7個(gè)證型［34］?！端貑枴っ}要精微論》云：“脈者……血之府也……澀則心痛?！睆?qiáng)調(diào)胸痹心痛病位在心，病機(jī)關(guān)鍵在于血脈瘀阻。同時(shí)歷代醫(yī)籍中記載了大量的以活血化瘀藥為主組成的治療胸痹心痛的有效方劑［35］。而一些學(xué)者根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)不同又提出了不同的臨床分型，而這些研究都表明血瘀證為冠心病中醫(yī)證候分型中最常見的一種證候［36-37］。

大量研究證明，microRNA與冠心病有著非常密切的聯(lián)系，并且microRNA有可能成為冠心病新的診斷標(biāo)志物及治療的新靶點(diǎn)。但是，目前microRNA用于冠心病中醫(yī)證型的客觀研究十分少見，冠心病中醫(yī)證候的客觀研究主要在經(jīng)皮冠脈造影術(shù)、心電圖、血脂、易感基因的多態(tài)性等方面進(jìn)行。

有研究通過對冠心病血瘀證、冠心病非血瘀證、非冠心病血瘀證患者和正常健康者外周血microRNA差異顯示獲得差異條帶反向Northern法陽性驗(yàn)證克隆測序并進(jìn)行生物信息學(xué)分析，得到28條真實(shí)差異基因片段序列，其中b13、23b從不同途徑導(dǎo)致或參與了脂代謝、血液高黏高聚高凝狀態(tài)的形成，并通過分泌炎性細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞凋亡，參與了內(nèi)皮損傷和動脈硬化的形成［38］。另外，鮑巖巖等［39］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)microRNA基因芯片篩選結(jié)果顯示，冠心病血瘀證大鼠的心臟組織中16個(gè)microRNA的表達(dá)有顯著性變化，其中12個(gè)上調(diào)，4個(gè)下調(diào)；并且發(fā)現(xiàn)miR-384-Sp可與PIK3CD 3'-UTR區(qū)域結(jié)合，并通過下調(diào)其表達(dá)，靶向調(diào)節(jié)PIK3CD，對心臟起到重要的保護(hù)作用。目前miRNA與冠心病中醫(yī)證型相關(guān)性的研究還很少，如何將miRNA與中醫(yī)證型相結(jié)合也是我們需要繼續(xù)深入思考與研究的課題。

3　問題與展望

自從microRNA被發(fā)現(xiàn)以來，科研人員在心血管疾病方面已做了大量研究，但是目前microRNA與中醫(yī)心血管疾病證候之間的聯(lián)系研究還十分少見。目前已有許多學(xué)者從證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)：冠心病血瘀證的形成與體內(nèi)凝血功能異常、血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝紊亂等病理生理過程相似，這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步開展冠心病血瘀證本質(zhì)的研究奠定了一定的基礎(chǔ)。但是，目前觀察到與冠心病血瘀證相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，并不能成為病證實(shí)質(zhì)上的特征性或特異性的指標(biāo)，而且重復(fù)驗(yàn)證常出現(xiàn)較大的偏差。表觀遺傳學(xué)在闡明基因和環(huán)境相互作用，并改變疾病進(jìn)程方面發(fā)揮了重要作用，特別是應(yīng)用于冠心病這類復(fù)雜性疾病研究中，主要包括與動脈粥樣硬化及環(huán)境變化有關(guān)的DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控、組蛋白修飾等表觀遺傳變化。目前大量研究表明microRNA在心血管尤其是冠心病發(fā)揮了重要作用，microRNA與體內(nèi)凝血功能異常，血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)代謝紊亂等病理生理過程存在密切聯(lián)系，microRNA因其在人體內(nèi)含量較少而其調(diào)控基因數(shù)量多，加上microRNA對于冠心病具有較高的組織、疾病特異性及敏感性。因此從microRNA入手找到與冠心病中醫(yī)證候相關(guān)的特異性microRNA并且構(gòu)建出與冠心病中醫(yī)證候相關(guān)的microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具有較高的科學(xué)研究意義。與此同時(shí)也不可避免的將面臨許多困難，比如：（1）雖然目前有大量研究表明miRNA具有成為冠心病診斷生物標(biāo)志物的潛力，但各個(gè)研究之間的結(jié)果差異較大，且研究樣本量較少，缺乏大樣本量的驗(yàn)證；（2）miRNA作用機(jī)制十分復(fù)雜，通常一個(gè)miRNA可能調(diào)控多個(gè)靶基因，或者多個(gè)miRNA調(diào)控同一個(gè)靶基因，加上目前尚有許多miRNA的靶基因難以明確，因此要建立miRNA對于冠心病的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還需要十分巨大的工作投入；（3）miRNA在血漿中的含量較于組織內(nèi)數(shù)量非常少，并且miRNA易受到RNA酶的降解，因此提取與檢測難度較大。

綜上所述，大量研究表明microRNA與冠心病及其中醫(yī)證候具有顯著的相關(guān)性。miRNA屬于表觀遺傳學(xué)范疇，只有受到致病因素（如環(huán)境因素）的影響以及病理狀態(tài)下，其表達(dá)量才會發(fā)生改變，因此miRNA具有成為各種疾病的診斷生物標(biāo)志物的可能。目前循環(huán)miRNA在冠心病的研究中尚處于起步階段，miRNA對冠心病的影響機(jī)制也還在不斷探索中，無論是診斷還是干預(yù)治療的方面都需進(jìn)一步研究。而中醫(yī)的證是對疾病過程中所處一定（當(dāng)前）階段的病位、病因、病性以及病勢等所作出的對疾病本質(zhì)的概括。證是對致病因素與機(jī)體反應(yīng)性兩方面的綜合，是對疾病當(dāng)前本質(zhì)所作的結(jié)論。而在miRNA之前同屬于表觀遺傳學(xué)的DNA甲基化與冠心病關(guān)系的研究也被大量報(bào)道，因此今后的研究方向可以從miRNA與DNA甲基化共同作用機(jī)制入手，建立表觀遺傳學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過建立表觀遺傳學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來探索中醫(yī)病與證的本質(zhì)，也將會給中醫(yī)證的研究注入新的血液。

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（本文編輯 匡靜之）

Role of Circulating M icroRNA in the Diagnosis of Coronary Heart Disease and TCM Syndrome

PENG Ling1，GUO Zongyao1，LI Jie2*，HU Zhixi2，JIAN Weixiong2，ZHANG Yuejuan2
（1.Graduate School of Education，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.Institute of TCM Diagnosis，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China）

R259

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2016.05.023

2015-10-10

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81302883、81202647）；湖南省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目（2013RS4038）；中醫(yī)內(nèi)科學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金（ZYNK201407）；湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目（201427）。

彭嶺，女，在讀碩士研究生，主要從事于中醫(yī)心腦血管病證本質(zhì)與證治規(guī)律研究。

*李杰，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：317768870@qq.com。