曹海武，趙曉紅，陸時(shí)運(yùn)，周仲昊，王智

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇無錫214002）

三氧化二砷聯(lián)合ICE方案治療復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤臨床觀察

曹海武，趙曉紅，陸時(shí)運(yùn)，周仲昊，王智

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇無錫214002）

目的探討三氧化二砷聯(lián)合ICE方案(異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷)治療復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和不良反應(yīng)。方法15例復(fù)發(fā)難治性NHL患者采用三氧化二砷聯(lián)合ICE方案化療。異環(huán)磷酰胺1.2 g/m2，靜脈滴注，第1～4天；同時(shí)于異環(huán)磷酰胺后0 h、4 h和8 h應(yīng)用美司那預(yù)防出血性膀胱炎，每次用量為當(dāng)日異環(huán)磷酰胺的20%，靜脈注射；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天，足葉乙甙50 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，亞砷酸10 mg，靜脈滴注，第5～18天；21～28 d為一個(gè)周期，每例患者至少完成兩個(gè)周期以上治療。觀察療效和不良反應(yīng)。結(jié)果15例患者中完全緩解5例，部分緩解4例，疾病穩(wěn)定4例，疾病進(jìn)展2例，臨床總有效率為60%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少為12例(80.0%)。結(jié)論三氧化二砷聯(lián)合ICE方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL臨床效果滿意，值得臨床推廣。

非霍奇金淋巴瘤；三氧化二砷；異環(huán)磷酰胺

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是我國(guó)常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近30年來其發(fā)病率日益增高。在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療顯著提高了療效，是目前NHL最主要的治療方法。盡管這樣，仍有相當(dāng)一部分NHL患者治療后未能緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)，針對(duì)這部分患者如何治療，仍然是廣大臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。挖掘和探索作用機(jī)制不同于常規(guī)化療藥物的新型藥物，有助于克服腫瘤耐藥而提高療效，是近來臨床工作中研究的熱點(diǎn)。作為一種安全有效的新型抗腫瘤藥物，三氧化二砷(As2O3)近年來被廣泛用于血液系統(tǒng)疾病以及肝癌等實(shí)體瘤的治療[1-2]。我們應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合ICE方案(異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷)治療復(fù)發(fā)和難治性NHL 15例，取得了較滿意的近期療效，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料2010年1月至2014年12月我科收治的復(fù)發(fā)難治型NHL患者15例，均經(jīng)病理組織學(xué)確診，具有可評(píng)價(jià)病灶，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況(ECOG)評(píng)分為0～2分，無重要臟器功能障礙，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。其中男性9例，女性6例；年齡24～68歲，中位年齡53歲，大于60歲6例，60歲以下(含60歲)9例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分為：0～1分3例；2分5例；3分4例；4～5分3例。病理類型：彌漫性大B細(xì)胞(DLBCL)6例，外周T細(xì)胞性(PTCL)3例，套細(xì)胞性(MCL)4例，濾泡性淋巴瘤(FL)2例；臨床Ann Arbor分期：Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。15例患者均為復(fù)發(fā)難治患者，既往曾用過CHOP或CHOP樣方案化療2～10個(gè)周期，中位化療周期數(shù)6個(gè)周期。其中復(fù)發(fā)性11例，難治性4例。所有患者治療前無重要臟器功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖大致正常。

1.2 治療方法15例患者均給予三氧化二砷聯(lián)合ICE化療方案治療：異環(huán)磷酰胺1.2 g/m2，靜脈滴注，第1～4天；同時(shí)于異環(huán)磷酰胺后0 h、4 h和8 h應(yīng)用美司那預(yù)防出血性膀胱炎，每次用量為當(dāng)日異環(huán)磷酰胺的20%，靜脈注射；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天，足葉乙甙50 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，亞砷酸10 mg，靜脈滴注，第5～18天；21～28 d為1個(gè)周期，每例患者至少完成兩個(gè)周期以上治療。治療前后及過程中密切觀察患者臨床表現(xiàn)，并作血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、影像學(xué)檢查?；熎陂g如外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)少于2.0×109/L，則予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。如出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，則下一療程的化療藥物劑量酌減15%～25%。

1.3 療效評(píng)價(jià)根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算臨床治療總有效率。根據(jù)WHO抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)15例患者中CR 5例，PR 4例，SD 4例，PD 2例，總有效率為60%，見表1。

表1 三氧化二砷聯(lián)合ICE方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL的療效[例(%)]

2.2 不良反應(yīng)本組15例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制。15例患者均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少，其中白細(xì)胞減少為Ⅲ～Ⅳ度12例，Ⅰ～Ⅱ度3例；2例患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏伴感染，予粒細(xì)胞集落刺激因子支持及使用廣譜抗生素治療后好轉(zhuǎn)，8例患者出現(xiàn)貧血，其中有1例輸注了紅細(xì)胞。13例患者出現(xiàn)血小板減少，其中4例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，當(dāng)中2例輸注了血小板，未發(fā)生臨床出血現(xiàn)象。非血液學(xué)不良反應(yīng)大部分局限于Ⅰ～Ⅱ度，8例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐；1例出現(xiàn)Ⅲ度的肝毒性，經(jīng)護(hù)肝治療后恢復(fù)正常；14例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的心臟毒性及腎毒性；所有患者均采用PICC置管化療，僅有1例發(fā)生靜脈炎。15例隨訪患者中位生存期11個(gè)月(4～24個(gè)月)，無疾病進(jìn)展而生存7例，6例疾病再次進(jìn)展、惡化，2例死亡。

3 討論

近年來非霍奇金淋巴瘤(NHL)發(fā)病率逐年升高，復(fù)發(fā)難治性NHL總體預(yù)后不良，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，對(duì)藥物治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間逐漸縮短[3]。雖然以利妥昔單抗(商品名美羅華)、Brentuximab vedotin(SGN-35)為代表的生物靶向治療在NHL治療領(lǐng)域中取得了一定的療效，但相對(duì)有限的適應(yīng)范圍以及高昂的治療費(fèi)用極大限制了其在臨床廣泛應(yīng)用[4-5]。對(duì)于復(fù)發(fā)難治NHL，通常采用挽救化療，目前常用的挽救化療方案有DHAP、ESHAP、mini-BEAM、ICE、GDP和MINE等，治療總有效率為30%～70%，完全緩解率為12%～37%，且大多數(shù)患者對(duì)這些挽救化療方案僅有短暫的反應(yīng)[6-8]。因此，進(jìn)一步提高挽救治療的療效以改善這部分患者的預(yù)后，成為NHL臨床研究的熱點(diǎn)。

作為中藥砒霜的主要有效成分，三氧化二砷在中國(guó)用于治療疾病的歷史可以追溯到2 000多年前[9]。目前研究尚未闡明三氧化二砷確切的抗腫瘤機(jī)制，其可能通過促進(jìn)細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路、下調(diào)抗凋亡基因表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，最主要的是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，已被證實(shí)有廣譜抗腫瘤活性[10]。因?yàn)槠浏熜С錾⑹褂冒踩?，近年來在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已廣泛用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征以及多發(fā)性骨髓瘤[11-12]。近年來，亦證實(shí)其治療復(fù)發(fā)難治急性早幼粒細(xì)胞白血病有效[13]。陳亞娟等[14]研究表明三氧化二砷通過下調(diào)細(xì)胞周期的重要驅(qū)動(dòng)基因CyclinE和CDK2的表達(dá)、上調(diào)CDK抑制因子P21基因的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期于G1期，從而誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡，表明其對(duì)淋巴瘤的療效具有一定的科學(xué)價(jià)值。Lo等[15]認(rèn)為三氧化二砷能下調(diào)cyclin D1的表達(dá)對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤有效。張敬東等[16]報(bào)道三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤，有效率為77.8%，而單用化療有效率為50.0%，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單用化療，原因在于三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤有協(xié)同增效及逆轉(zhuǎn)化療耐藥作用，而多藥耐藥正是難治性惡性淋巴瘤療效差的主要原因。

本研究采用三氧化二砷聯(lián)合ICE方案治療復(fù)發(fā)和難治性NHL，臨床總有效率為60.0%，稍低于國(guó)內(nèi)其他單位報(bào)道的三氧化二砷聯(lián)合化療方案，但高于單用化療方案。本研究中半數(shù)以上的患者觀察到白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)以及脫發(fā)，無一例患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)?？傮w來說毒副反應(yīng)程度較輕，耐受性良好，經(jīng)濟(jì)上易接受，可以作為復(fù)發(fā)難治型NHL患者的可選擇的有效治療方案。但由于本研究的病例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，尚需擴(kuò)大病例研究證實(shí)。

[1]伍婧,羅榮城,張華,等.索拉菲尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞株的抑制作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,28(4):639-641.

[2]Jeanne M,Lallemand-Breitenbach V,Ferhi O,et al.PML/RARA oxidation and arsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3[J].Cancer Cell,2010,18(1):88-98.

[3]Siddiqi T,Rosen ST.Novel Biologic agents for non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia—Part 2:adoptive cellular immunotherapy,small-molecule inhibitors,and immunomodulation[J]. Oncology(Williston Park),2015,29(4):299-308.

[4]王梅,李永梅,傅國(guó)平,等.GDP方案治療難治或復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤療效分析[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(6): 452-454.

[5]Horwitz SM,Advani RH,Bartlett NL,et al.Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin[J]. Blood,2014,123(20):3095-3100.

[6]Cheson BD,Leonard JP.Monoclonal antibody therapy for B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J].N Engl J Med,2008,359(6):613-626.

[7]Kuruvilla J,Nagy T,Pintilie M,et al.Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine,dexamethasone,and cisplatin salvage therapy compared with carmustine,etoposide,cytarabine,and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma[J].Cancer,2006,106(2):353-360.

[8]Aurer I,Mitrovi? Z,Nemet D,et al.Treatment of relapsed or refractory aggressive non-hodgkin lymphoma with two ifosfamide-based regimens,IMVP and ICE[J].J Chemother,2008,20(5):640-644.

[9]Zhou J.Arsenic trioxide:an ancient drug revived[J].Chin Med J, 2012,125(19):3556-3560.

[10]Sakai C,Arai M,Tanaka S,et al.Effects of arsenic compounds on growth,cell-cycle distribution and apoptosis of tretinoin-resistant human promyelocytic leukemia cells[J].Anticancer Res,2014,34(11): 6489-6494.

[11]Kritharis A,Bradley TP,Budman DR.The evolving use of arsenic in pharmacotherapy of malignant disease[J].Ann Hematol,2013,92 (6):719-730.

[12]Takahashi S.Combination therapy with arsenic trioxide for hematological malignancies[J].Anticancer Agents Med Chem,2010,10(6): 504-510.

[13]Lou Y,Suo S,Tong Y,et al.Outcomes and prognostic factors of first relapsed acute promyelocytic leukemia patients undergoing salvage therapy with intravenous arsenic trioxide and chemotherapy[J].Ann Hematol,2014,93(6):941-948.

[14]陳亞娟,李惠民,陸維,等.三氧化二砷阻滯人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期作用及其相關(guān)機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2013, 21(6):1454-1459.

[15]Lo RK,Kwong YL.Arsenic trioxide suppressed mantle cell lymphoma by downregulation of cyclin D1[J].Ann Hematol,2014,93(2): 255-265.

[16]張敬東,謝鵬鴻,黃繼薇,等.三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤療效分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(10):1348-1349.

Clinical observation of arsenic trioxide in combination of ICE regimen for the treatment of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma.

CAO Hai-wu,ZHAO Xiao-hong,LU Shi-yun,ZHOU Zhong-hao,WANG Zhi.Department of Hematology,Wuxi NO.2 Hospital of Nanjing Medical University,Wuxi 2140002,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical effect and side effect of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma(NHL)treated by arsenic trioxide in combination of ICE regimen(ifosfamide,cisplatin,etoposide).MethodsFifteen patients with relapsed and refractory non-Hodgkin 1ymphoma were treated with arsenic trioxide in combination of ICE regimen(Ifosfamide 1.2 g/m2,intravenous drip,d1～4;At the same time,mesna was applied to prevent hemorrhagic cystitis 0 h,4 h and 8 h after ifosfamide,with dosage of 20%of that of ifosfamide,intravenous injection;Cisplatin 25 mg/m2,intravenous drip,d1～2;Etoposide 50 mg/m2,intravenous drip,d1～3;Arsenic trioxid 10 mg,intravenous drip,d5～18;21～28 d in one cycle).The clinica1 effect and side effect of patients who received at least 2 cycles were evaluated.ResultsIn 15 cases,there were complete response(CR)in 5 cases(33.3%)，partial response (PR)in 4 cases(26.7%),stable disease(SD)in 4 cases(26.7%),and progressive disease(PD)in 2 cases(13.3%).The total clinical effective rate was 60.0%(9/15).Major side effects was bone marrow suppression,and WHO gradeⅢ/Ⅳleukopenia were developed in 12 patients(80.0%).ConclusionArsenic trioxide in combination of ICE regimen in the treatment of relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma has satisfactory clinical results and is worthy of promotion.

Non-Hodgkin lymphoma;Arsenic trioxide;Ifosfamide

R730.263

A

1003—6350（2016）01—0111—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.039

2015-06-04)

王智。E-mail：drwangl965@163.com