曾惠瓊，孔衛(wèi)紅，莊鵬，董慧娟，尹志華，陳新鵬，扶忠超，葉志中

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040)

艾拉莫德治療強(qiáng)直性脊柱炎療效觀察

曾惠瓊，孔衛(wèi)紅，莊鵬，董慧娟，尹志華，陳新鵬，扶忠超，葉志中

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040)

目的研究艾拉莫德治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的有效性及安全性。方法選擇2014年6月至2015年6月在香蜜湖風(fēng)濕病研究所風(fēng)濕免疫科接受治療的50例AS患者。根據(jù)盲法和隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各25例，觀察組予艾拉莫德25 mg，2次/d口服；對(duì)照組予柳氮磺胺吡啶片0.75 g，3次/d口服，兩組均予美洛昔康片7.5 mg，1次/d口服，療程為6個(gè)月。分別于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月檢測(cè)患者的強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)，同時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白、血腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)及尿沉渣。結(jié)果在第3個(gè)月和6個(gè)月治療前后觀察組患者的CRP、BASDAI、TNF-α等指標(biāo)均有明顯下降，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療6個(gè)月后，觀察組的顯效率和總有效率均高于對(duì)照組(64.0%vs 32.0%，84.0%vs 64.0%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道反應(yīng)等。結(jié)論艾拉莫德治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊炎的短期療效較明顯，不良反應(yīng)較少，進(jìn)一步進(jìn)行臨床使用具有可行性。

艾拉莫德；強(qiáng)直性脊柱炎；療效；不良反應(yīng)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是風(fēng)濕病中常見且好發(fā)于青少年男性的一種疾病，具有致殘率高等特點(diǎn)[1]。AS以外周大關(guān)節(jié)和眼炎、骶髂關(guān)節(jié)、肌腱附著點(diǎn)存在慢性炎癥為特征，其發(fā)病機(jī)制至今不明，但近年來T、B細(xì)胞、共刺激分子的免疫功能異常引起越來越多關(guān)注[2]，有人認(rèn)為自身免疫疾病可能與T、B細(xì)胞亞群失衡及相關(guān)細(xì)胞因子分泌異常有關(guān)。細(xì)胞因子在參與AS發(fā)病中起著重要作用。近年來，新的AS治療藥物的不斷出現(xiàn)雖然使AS患者的治療效果出現(xiàn)了前所未有的巨大變化，但由于各種原因或患者對(duì)藥物的反應(yīng)性不同，致使并不是所有的AS患者都能達(dá)到理想的治療效果。本研究對(duì)接受小分子化合物艾拉莫德(Iguratimod)作為AS患者治療方案中的主要抗AS藥物，通過治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者試探，在為期6個(gè)月的觀察期后，評(píng)價(jià)該新藥在AS治療的有效性和不良反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年6月至2015年6月在香蜜湖風(fēng)濕病研究所風(fēng)濕免疫科接受治療的強(qiáng)直性脊柱炎患者50例。所有患者的診斷均符合1984年修訂的AS的紐約標(biāo)準(zhǔn)[3]?；颊呷脒x條件：年齡18～50歲；排除結(jié)核感染、糖尿病、心臟功能不全、乙型肝炎病毒活動(dòng)、慢性腎炎、消化性潰瘍、急性感染性疾病、慢性阻塞性肺病等慢性活動(dòng)性疾病。所有患者均予簽署知情同意書及告知避孕。

1.2 方法

1.2.1 分組50例入組患者嚴(yán)格根據(jù)盲法和隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例。觀察組中男性20例，女性5例；病程(9.5±6.1)年；平均年齡(38±12)歲。對(duì)照組中男性19例，女性6例；病程(8.8±4.9)年；平均年齡(40±10)歲。兩組患者的年齡、性別、強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)、病程等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法對(duì)照組使用柳氮磺胺吡啶片(商品名維柳芬，上海信宜有限公司生產(chǎn))0.75 g，3次/d口服；觀察組患者均停用原用藥，使用艾拉莫得片(商品名艾得辛，先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn))控制強(qiáng)直性脊柱炎癥狀，劑量為25 mg，2次/d口服，同時(shí)兩組予美洛昔康片7.5 mg，1次/d口服，療程均為6個(gè)月。用藥前常規(guī)進(jìn)行三大常規(guī)、肝功能、ESR、血清血TNF-α、腎功能、CRP免疫球蛋白監(jiān)測(cè)及預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生，治療后3個(gè)月、6個(gè)月均再行上述指標(biāo)測(cè)定。觀察組發(fā)生肝功能異常(較前次化驗(yàn)升高200%以上)、腎功能異常、末梢血白細(xì)胞＜3.0×109/L等，停止服用艾拉莫得。

1.3 療效評(píng)定觀察兩組患者治療前后的腰部晨僵時(shí)間、指地距離(指患者直立、彎腰、伸臂時(shí)測(cè)指尖與地面距離)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgM)、血清血TNF-α、BASDAI評(píng)分等綜合評(píng)定分。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)BASDAI評(píng)分改善程度，療效改善＞70%為顯效，療效改善30%～70%為有效，療效改善＜30%為無效。改善百分率=(治療前值-治療后值)/治療前值×100%

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS15.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與活動(dòng)度評(píng)分比較觀察組治療后AS患者活動(dòng)指標(biāo)改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中BASDAI、ESR、CRP、IgM、晨僵時(shí)間3個(gè)月后即可見效；指地距離在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與活動(dòng)度評(píng)分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與活動(dòng)度評(píng)分比較(±s)

注：觀察組與對(duì)照組同期各指標(biāo)比較，aP＜0.01，bP＜0.05。

組別觀察組(n=25)對(duì)照組(n=25)時(shí)間治療前治療后3月治療后6月治療前治療后3月治療后6月BASDAI評(píng)分(分) 6.21±1.45 2.86±1.52 1.86±0.89 6.34±1.19 4.98±1.82a2.49±0.90b晨僵(h) 43.21±22.50 19..31±5.34 16..31±3.64 41.40±18.62 29.62±5.66b21.07±4.97bTNF-α(pg/ml) 19.41±1.27 10.26±1.01 8.76±0.87 19.59±1.09 17.76.±1.72a15.98.±1.82aCRP(mg/L) 49.82±21.16 19.71±4.56 6.21±1.53 52.07±20.75 36.85±9.63a15.31±3.66b指地距離(cm) 13.62±1.46 8.67±1.34 6.65±1.09 12.86±1.88 9.07±1.45 5.86±1.66 IgM(mg/L) 4.75±1.21 2.89±1.04 1.15±0.87 4.77±1.38 4.05±1.23a3.07±1.37a

2.2 兩組患者治療后6個(gè)月的療效比較治療后6個(gè)月，觀察組的顯效率和總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.3 不良反應(yīng)觀察組胃腸道反應(yīng)2例，對(duì)照組8例；觀察組發(fā)生白細(xì)胞減少2例，對(duì)照組5例；觀察組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高3例，對(duì)照組7例，觀察組總不良反應(yīng)率為28.0%(7/25)，對(duì)照組總不良反應(yīng)率為80.0%(20/25)。兩組總不良反應(yīng)率比較差異有統(tǒng)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

AS是一類以中軸慢性炎癥為主的全身性疾病，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)融合乃至強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。AS多發(fā)于青少年的男性患者，因?yàn)樵摬∵€同時(shí)可對(duì)骨骼、肌肉、眼睛和肺臟等造成不同程度的損傷，及時(shí)恰當(dāng)?shù)母深A(yù)治療對(duì)臨床緩解及預(yù)后有較好的臨床價(jià)值。AS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。當(dāng)前的研究認(rèn)為，AS的病理變化是由于某種誘發(fā)基因促使成骨的過度活躍，造成成骨細(xì)胞的骨形成作用大于破骨細(xì)胞的骨吸收作用，破壞了骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡，最終導(dǎo)致骨性強(qiáng)直[5]。

國外近期病理研究提示T細(xì)胞亞群相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1在AS炎癥過程中起重要作用[6-7]。巨噬細(xì)胞被活化后會(huì)促進(jìn)機(jī)體分泌細(xì)胞因子TNF-α和IL-1，繼而激化內(nèi)皮粘附分子表達(dá)、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，有助于巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，促進(jìn)炎癥局部新生血管的形成。此外，TNF-α在促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成并分泌多種細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀及免疫球蛋白升高中起到關(guān)鍵作用。

臨床上尚無特效藥物治療AS，一般使用非甾體消炎藥以及改善病情的抗風(fēng)濕藥，近十年發(fā)展起來的生物制劑，尤其是TNF-α拮抗劑在AS患者中使用具有較好的臨床療效，并已經(jīng)被中華風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦作為AS一線用藥[4]。但大多因其價(jià)格昂貴及無法納入社保等原因，患者無法承受而限制了其的廣泛應(yīng)用，因此，尋找有效、價(jià)廉、低毒藥物是醫(yī)患的迫切需求。

艾拉莫德作為一種新型小分子藥物，藥理研究表明，該藥主要活性成分是T-614[8-9]，其作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：(1)T-614是一種選擇性抑制COX-2化合物，其對(duì)IC50的作用是吲哚美辛作用的60倍，對(duì)COX-1的抑制作用弱，因此具有類似非甾體止痛藥的作用。(2)日本一項(xiàng)動(dòng)物研究提示：小鼠B細(xì)胞培養(yǎng)中T-614可以明顯減少外周血IgM的產(chǎn)生，效果與T-614滴度呈正相關(guān)，同時(shí)還提示T-614能夠抑制TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的生成、降低免疫球蛋白作用。(3)艾拉莫德還具有[10]刺激成骨分化、抑制破骨細(xì)胞分化的作用。

在臨床中，艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)雖然較多，我們尚未見在AS患者中的療效觀察結(jié)果報(bào)道。通過我們的研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德治療強(qiáng)直性脊柱炎是一個(gè)創(chuàng)新的、開拓性的試驗(yàn)。在AS患者使用艾拉莫得3個(gè)月后，血清免疫球蛋白、TNF-α、ESR等指標(biāo)明顯降低，證實(shí)這個(gè)結(jié)果與該藥的藥理作用是一致的。

在本研究中，使用艾拉莫德3個(gè)月后的BASDAI、血清免疫球蛋白IgM、TNF-α、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間、CRP與對(duì)照組對(duì)比有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，指地距離差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾拉莫德對(duì)AS患者外周關(guān)節(jié)炎癥有改善作用，而且見效較快；使用艾拉莫德6個(gè)月后，治療療效對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明艾拉莫得對(duì)AS治療是有效的。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組(28.0%)總不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組(80.0%)。本研究提示，艾拉莫德應(yīng)用于AS患者具有較好療效及較低的副作用。

綜上所述，艾拉莫德治療AS臨床見效快、毒副作用也較小，尤其對(duì)于外周型的患者，可以明顯改善關(guān)節(jié)功能及病情活動(dòng)度。對(duì)中軸部位療效、不同年齡段患者、應(yīng)用其他慢作用藥無效患者還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行觀察研究。我們將跟進(jìn)該藥對(duì)中軸受累等患者的治療，觀察影像學(xué)變化，了解該藥在AS患者骨化等機(jī)制研究。

[1]姚越峰,李寶英.強(qiáng)直性脊柱炎335例臨床分析[J].海南醫(yī)學(xué), 2011,22(3):114-115.

[2]李軍霞,劉晶,張莉蕓,等.強(qiáng)直性脊柱炎與T細(xì)胞亞群及其細(xì)胞因子的研究現(xiàn)狀[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志,2007,16(6):403-405.

[3]Braun J,van den Berg R,Baraliakos X,et al.2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis,2011,70(6):896-904.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,8(14-8):557-559.

[5]van der Heijde D,Landewé R,Einstein S,et al.Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept[J].Arthritis Rheum,2008,58(5):1324-1331.

[6]Chatzikyriakidou A,Georgiou I,Voulgari PV,et al.The role of tumor necrosis factor(TNF)-alpha and TNF recep tor polymorphisms in suscep tibility to ankylosing spondylitis[J].Clin Exp Rheumatol,2009, 27(4):645-648.

[7]Szinti S,Aleksza M,Mihaly E,et al.In tracytop lasm ic cytok in expression and T cell subset distribution in the periph eral blood of patients with ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol,2008,35(12):2372-2375.

[8]Luo Q,Sun Y,Liu W,et al.A novel disease modifying anti rheumtic drug,iguatimod,a meliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling,distinct from methotrexate andleflunomide[J].Journal of Immunology(Balti more,md:1950),2013,191(10):4969-4978.

[9]Hara M,Abe T,Sugawara S,et al.Efficacy and safety of iguratimod compared with placebo and salazosulfapyridine[J].Mod Rheumatol, 2007,17(1):1-9.

[10]Du F1,Lü LJ,Teng JL,et al.T-614 alers the production of matrix metalloproteninases(MMP-1 and MMP-3)and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts,in vitro[J].Int Immunopharmacol,2012,13(1):54-60.

R593.23

B

1003—6350（2016）01—0118—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.042

2015-07-30)

2013年國家自然科學(xué)基金青年基金(編號(hào)：81301529)

葉志中。E-mail：hanjielai@sina.com