唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心3區(qū)，廣東湛江524001)

多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察

唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心3區(qū)，廣東湛江524001)

目的探討多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌的臨床效果。方法對(duì)36例激素抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松聯(lián)合治療，治療方案為：多西他賽120 mg/m2，d1，靜脈滴注；強(qiáng)的松5 mg，d1～d21，口服，2次/d，21 d為1個(gè)療程。至少完成兩個(gè)療程的治療后觀察血前列腺特異抗原(PSA)反應(yīng)率、骨痛緩解程度、生存率、總體生存時(shí)間和毒副作用等指標(biāo)。結(jié)果36例患者中有32例可以評(píng)估療效，根據(jù)血PSA下降的程度進(jìn)行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩(wěn)定6例(18.8%)，進(jìn)展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效?？傮w生存率為62.5%(20/32)，中位生存期為18個(gè)月(6～39個(gè)月)。按血清PSA反應(yīng)率進(jìn)行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩(wěn)定為33.3%，進(jìn)展為25.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.718，P=0.008)?；熯^(guò)程中出現(xiàn)多種毒副作用，但予以治療后可緩解，患者可耐受。結(jié)論多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌的近期和遠(yuǎn)期療效均顯著，且毒副作用可耐受，值得在臨床推廣。

前列腺癌；激素抵抗性；化療；多西他賽；強(qiáng)的松

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，我國(guó)許多前列腺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于腫瘤晚期[1]。雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法，雖然初期療效肯定，但有效期僅為18～20個(gè)月，絕大多數(shù)患者隨后都會(huì)轉(zhuǎn)變成為激素抵抗性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer，HRPC)，此時(shí)已喪失了內(nèi)分泌治療的敏感性[2]。2004年，兩項(xiàng)Ⅲ期的臨床試驗(yàn)(TAX327和S9916)證實(shí)了以多西他賽為核心的二聯(lián)化療方案可延長(zhǎng)患者的生存期，使得HRPC的治療取得了突破性進(jìn)展[3-4]。隨后，多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松3周方案也獲得了FDA的認(rèn)可，被批準(zhǔn)可用于晚期前列腺癌的治療。但該方案尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而且國(guó)內(nèi)也缺少對(duì)該方案的報(bào)道。為了進(jìn)一步探討該方案的治療效果與耐受性，本研究采用多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松對(duì)36例HRPC患者進(jìn)行治療，取得了令人滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2014年9月在我院腫瘤中心住院治療的前列腺癌患者36例，年齡55～82歲，平均(65.5±6.91)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)為前列腺癌，并接受去勢(shì)手術(shù)治療；全身骨掃描(ECT)證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移灶；前列腺特異性抗原(PSA)經(jīng)抗雄激素治療明顯下降后，又呈逐漸上升去勢(shì)；停用抗雄性激素藥物治療至少4周以上，以及停止放療至少3個(gè)月以上；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；無(wú)造血系統(tǒng)和臟器功能障礙；獲得知情同意，能配合治療和觀察。其中，并發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例(30.6%)，并發(fā)肺轉(zhuǎn)移3例(8.3%)，并發(fā)肝轉(zhuǎn)移1例(2.8%)；主訴有骨痛者25例(69.4%)。

1.2 治療方案多西他賽(商品名艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))120 mg/m2，第一天靜脈滴注1～1.5 h；強(qiáng)的松5 mg，口服，2次/d，從化療第一天開始，連續(xù)服用21 d，以上聯(lián)合治療為一個(gè)周期。靜滴多西他賽前一天、當(dāng)天和后一天分別口服地塞米松15 mg，以防止過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。靜滴化療藥物前后肌注昂司丹瓊預(yù)防嘔吐反應(yīng)。此外，化療期間常規(guī)檢查血常規(guī)及生化指標(biāo)，若出現(xiàn)骨髓抑制，則給予重組人粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)或重組人白介素(IL-11)支持治療；出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，則予以相應(yīng)的對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)至少完成兩個(gè)療程的治療后開始評(píng)估以下指標(biāo)。

1.3.1 近期療效主要從治療后血清前列腺特異抗原(Prostate specific antigen，PSA)反應(yīng)率進(jìn)行評(píng)估。完全緩解：治療后血清PSA在正常值范圍內(nèi)，即＜4 ng/ml；部分緩解：治療后血清PSA水平較治療前下降至少50%以上；穩(wěn)定：治療后的血清PSA水平較治療前下降不多于50%，或治療后的血清PSA水平較治療前升高不多于25%；進(jìn)展：治療后的血清PSA水平較治療前升高至少25%以上。以上指標(biāo)均持續(xù)3周以上[5-6]。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)× 100%。

1.3.2 骨痛緩解按照主訴疼痛程度分級(jí)法(verbal rating scale，VRS)比較治療前后患者骨痛的嚴(yán)重程度。VRS法將疼痛分為四級(jí)，分別為：0級(jí)(無(wú)疼痛)、Ⅰ級(jí)(輕度，有疼痛但可忍受)、Ⅱ級(jí)(中度，疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛藥，睡眠受干擾)、Ⅲ級(jí)(重度，疼痛劇烈，不能忍受，需服用止痛藥，睡眠受嚴(yán)重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位)。治療后較治療前的骨痛程度下降1個(gè)等級(jí)為有效[7]。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效所有患者從治療之日開始，每3個(gè)月隨訪一次，截止至2014年9月，計(jì)算其總體生存時(shí)間及總體生存率。

1.3.4 毒副作用主要評(píng)估治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副作用，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、脫發(fā)等，以ECOG常見毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為評(píng)判準(zhǔn)則[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析。采用Kaplan-Meier法對(duì)生存函數(shù)進(jìn)行估計(jì)，并用Log-rank法對(duì)生存分析結(jié)果進(jìn)行比較。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效結(jié)果36例患者中，除2例化療一個(gè)周期后因不能耐受藥物的不良反應(yīng)而退出和2例失訪外，共有32例患者可評(píng)估療效。32例患者共完成125個(gè)療程，平均3.91個(gè)療程，其中完成兩個(gè)療程7例，完成3個(gè)療程4例，完成4個(gè)療程12例，完成5個(gè)療程5例，完成6個(gè)療程3例，完成8個(gè)療程1個(gè)。根據(jù)血PSA下降的程度進(jìn)行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩(wěn)定6例(18.8%)，進(jìn)展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。

2.2 骨痛緩解情況25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。其中，近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效。

2.3 遠(yuǎn)期療效結(jié)果至隨訪截止日期共有12例患者死亡，總體生存率為62.5%(20/32)。總體生存時(shí)間6～39個(gè)月，中位生存期為18.0個(gè)月。按血清PSA反應(yīng)率進(jìn)行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩(wěn)定為33.3%，進(jìn)展為25.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.718，P=0.008)，見圖1。

圖1 不同療效患者的生存曲線比較

2.4 毒副作用32例可以評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)的患者中有18例(56.3%)出現(xiàn)了骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)8例)；19例(59.4%)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(Ⅰ～Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)7例)；口腔炎7例(21.9%)；肝腎功能損害10例(31.3%)；所有患者均有不同程度的脫發(fā)，但予以相應(yīng)的對(duì)癥治療后癥狀均有改善，患者可順利完成該療程。

3 討論

前列腺癌是雄性激素依賴性腫瘤，但幾乎所有初始對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將產(chǎn)生激素抵抗，因此，HRPC是公認(rèn)的前列腺癌的最后發(fā)展階段[9]。過(guò)去以米托蒽醌為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療曾被認(rèn)為是HRPC的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，在緩解患者的癥狀方面具有一定的療效，并且可改善患者的疼痛癥狀和生活質(zhì)量，但該方案在延長(zhǎng)患者的生存期方面效果不明顯[10]。直至2004年，具有劃時(shí)代意義的兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TAX327和S9916)確立了多西他賽聯(lián)合方案的地位，明確該方案不僅能減輕HRPC患者痛苦、改善患者的生存質(zhì)量，而且還能延長(zhǎng)生存時(shí)間，從而將其提升為HRPC的一線治療方法。我國(guó)2009年版本的《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》也推薦多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案作為HRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[11]。

對(duì)于多西他賽抗腫瘤的機(jī)制，目前形成了以下的共識(shí)：多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，屬于有絲分裂抑制劑，主要作用于微管/微絲蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚，導(dǎo)致其形成穩(wěn)定的非功能性微管束，使細(xì)胞有絲分裂停滯于G2/M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖；并促進(jìn)Bcl-2磷酸化，導(dǎo)致Bcl-2/Bax異二聚體減聚、Bax/Bax二聚體增加，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。此外，根據(jù)一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，多西他賽也有可能通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的mRNA水平而減低前列腺癌PC-3細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力[13]。

由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的緣故，不少研究都以PSA反應(yīng)率(血PSA水平下降≥50%為有效)作為主要的評(píng)估HRPC療效的指標(biāo)，因?yàn)镻SA水平很大程度上反映了前列腺癌的發(fā)展?fàn)顩r以及對(duì)治療的反應(yīng)程度[14]。本研究的結(jié)果表明，多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松方案的總有效率為68.8%，高于TAX327和S9916，以及葉定偉等[6]和孫忠全等[15]報(bào)道的結(jié)果，但與國(guó)內(nèi)吳志軍等[12]和鄒自灝等[16]報(bào)道的結(jié)果相仿，可能與種族的因素以及納入研究的人數(shù)較少有關(guān)。部分患者骨痛的癥狀也得到了減輕，緩解率與上述報(bào)道的結(jié)果相仿，說(shuō)明多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松方案在該劑量下的療效也是顯著的。

國(guó)內(nèi)對(duì)多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松方案影響HRPC患者預(yù)后的報(bào)道較少，目前僅有吳志軍等[12]報(bào)道66.7%的總體生存率，以及孫忠全等[15]報(bào)道的58.3%，本研究的總體生存率介乎兩者之間，為62.5%，與前兩者相差不大，說(shuō)明該化療方案對(duì)HRPC預(yù)后的影響較為穩(wěn)定，且效果顯著。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，不同PSA反應(yīng)率的患者的預(yù)后結(jié)果有顯著性差異，表現(xiàn)為PSA反應(yīng)率越高，其生存狀況越好，由此可見，PSA反應(yīng)率也許是HRPC患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一，但由于納入研究的病例數(shù)較少，因此，對(duì)此結(jié)果的解釋仍需謹(jǐn)慎，需開展大樣本、多中心的對(duì)照研究去獲取更多的證據(jù)。

由于前列腺癌患者中以老年人居多，身體抵抗力較差，若化療的毒副作用過(guò)大，會(huì)影響患者的治療耐受性，需引起重視[16]。本次研究中多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松化療的主要毒副作用為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和肝腎功能損害等，可能與本研究使用多西他賽的劑量較高有關(guān)(120 mg/m2)，但給予相應(yīng)的對(duì)癥治療后，癥狀均可有效改善，絕大多數(shù)患者均可順利完成該療程，說(shuō)明該方案對(duì)大部分患者而言是安全的。同時(shí)，由于目前該化療方案無(wú)統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)，因此，仍需進(jìn)行更多的研究去探討既可獲得滿意的療效，又可以有效控制不良反應(yīng)的最佳劑量。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌的療效較好，且毒副作用較小，患者可耐受，值得在臨床推廣。

[1]馬春光,葉定偉,李長(zhǎng)嶺,等.前列腺癌的流行病學(xué)特征及晚期一線內(nèi)分泌治療分析[J].中華外科學(xué)雜志,2008,46(12):921-925.

[2]陳志超,徐卓群.去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物治療的新進(jìn)展[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2013,5(6):371-372.

[3]Tannock IF,de Wit R,Berry WJ,et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1502-1512.

[4]Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,et al.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(12):1513-1520.

[5]Bubley GJ,Carducci M,Dahut W,et al.Eligibility and response guidelines for phaseⅡclinical trials in androgen-independent prostate cancer recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group[J].J Clin Oncol,1999,17(11):3461-3467.

[6]葉定偉,張海梁,姚旭東,等.多西他賽聯(lián)合潑尼松或米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌[J].中國(guó)癌癥雜志,2007,17(3): 236-239.

[7]孫燕,儲(chǔ)大同.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)教育專輯[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2000:325.

[8]Oken MM,Creech RH,Tormey DC,et al.Toxicity and response criteria of the eastern coopetative oncology group[J].Am J Clin Oncol, 1982,5(6):649-655.

[9]葉定偉,朱平.激素抵抗性前列腺癌的治療選擇[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2011,16(1):6-9.

[10]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prdnisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer:a Canadian randomized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol,1996,14:1756-1764.

[11]那彥群,孫光.中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南2009版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:47-74.

[12]吳志軍,卓志娟.多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素難治性前列腺癌的臨床研究[J].腫瘤學(xué)雜志,2009,15(7):675-677.

[13]程繼文,蒙清貴,唐勇.多西他賽體外干預(yù)前列腺癌PC3細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腫瘤防治雜志,2007,14(21):1620-1622.

[14]Roviello G,Petrioli R,Francini E.Time for a revision on the role of PSA response rate as a surrogate marker for median overall survival in docetaxel-based first-line treatment for patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].Int J Biol Markers,2013,28 (3):326-328.

[15]孫忠全,錢偉慶,宋建達(dá).多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素難治性前列腺癌[J].老年醫(yī)學(xué)與保健,2007,13(3):155-157.

[16]鄒自灝,劉平,李育斌,等.多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素難治性前列腺癌的近期療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(7):1792-1793.

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1003—6350（2016）01—0120—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.043

2015-04-02)

唐志。E-mail：455822394@qq.com