賴玲玲，李春，謝淑慧

(深圳龍華新區(qū)中心醫(yī)院婦科1、超聲科2，廣東深圳518000)

惰性宮內(nèi)節(jié)育器在頑固性子宮內(nèi)膜薄患者中的應(yīng)用

賴玲玲1，李春1，謝淑慧2

(深圳龍華新區(qū)中心醫(yī)院婦科1、超聲科2，廣東深圳518000)

目的探討短期放置惰性宮內(nèi)節(jié)育器(DIU)對(duì)頑固性子宮內(nèi)膜薄患者的子宮內(nèi)膜容受性的影響。方法選取2012年4月至2014年4月我院收治的113例體外受精-胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)中頑固性子宮內(nèi)膜薄的患者，放置惰性IUD 3個(gè)月，然后取環(huán)。上環(huán)前后分別監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血流、子宮內(nèi)膜測(cè)定雌激素、孕激素受體mRNA的表達(dá)情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果放置惰性IUD前子宮內(nèi)膜厚度為(5.5±0.6)mm，取環(huán)后為(6.3±1.9)mm，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；上環(huán)前后子宮內(nèi)膜胞漿雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)mRNA的相對(duì)表達(dá)量分別由△Ct=(1.16±0.95)和△Ct=(1.09±0.81)上升到△Ct=(6.95±2.42)和△Ct=(5.79±1.48)，上環(huán)前后ER受體與PR受體比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論惰性IUD可改變頑固性子宮內(nèi)膜薄患者的子宮內(nèi)膜容受性，為后期胚胎移植奠定了良好的基礎(chǔ)。

頑固性子宮內(nèi)膜??；惰性宮內(nèi)節(jié)育器；體外受精-胚胎移植；子宮內(nèi)膜容受性

體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)經(jīng)過(guò)二、三十年的發(fā)展，已成為臨床不孕不育診療的主要手段之一。通過(guò)生殖及其相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)學(xué)工作者的艱辛努力，臨床妊娠率已有很大的提高，有個(gè)別生殖中心甚至達(dá)到50%～60%。影響IVF-ET成功率的主要因素包括胚胎質(zhì)量、內(nèi)膜容受性(Endometrial receptivity，ER)和移植技術(shù)[1-2]。子宮內(nèi)膜厚度是衡量子宮內(nèi)膜容受性的重要指標(biāo)之一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為當(dāng)圍排卵期內(nèi)膜厚度小于某一數(shù)值時(shí)，妊娠的可能性為零，該臨界值文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，為5～8 mm[3-5]。有研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)放置惰性宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine device，IUD)的那一側(cè)子宮角濕重增加，子宮內(nèi)膜胞漿雌激素受體(ER)含量比對(duì)照組高，而孕激素受體(PR)含量低于對(duì)照組[6-7]，且能夠改善子宮內(nèi)膜容受性。本研究將以這一研究為出發(fā)點(diǎn)，探討短期放置惰性IUD是否可改善子宮內(nèi)膜容受性，為IVF-ET中頑固性子宮內(nèi)膜薄患者探索出一條新的治療途徑，給患者帶來(lái)更多的妊娠機(jī)會(huì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料臨床樣本為2012年4月至2014年4月深圳市龍華新區(qū)中心醫(yī)院生殖中心收治的113例IVF-ET中頑固性子宮內(nèi)膜薄患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：行IVF-ET助孕，HCG日及移植日子宮內(nèi)膜的厚度≤6 mm患者；行雌激素補(bǔ)充、促排卵及陰道用萬(wàn)艾可等一系列常規(guī)治療后，子宮內(nèi)膜厚度依舊無(wú)改善患者。樣本排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性生理缺陷；卵巢腫瘤手術(shù)史患者；子宮畸形或發(fā)育不良；子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期以上；子宮黏膜下肌瘤；宮頸機(jī)能不全；凝血功能障礙；未經(jīng)手術(shù)處理的輸卵管積水等。

1.2 檢測(cè)方法挑選符合條件的患者（HCG日及移植當(dāng)天子宮內(nèi)膜厚度≤6 mm患者，行雌激素補(bǔ)充、促排卵及陰道用萬(wàn)艾可等一系列常規(guī)治療后，子宮內(nèi)膜厚度仍然無(wú)改善者），放置惰性IUD 3個(gè)月，然后取環(huán)。于上環(huán)前后分別監(jiān)測(cè)：①內(nèi)膜厚度；②內(nèi)膜血流；③于黃體中期提取內(nèi)膜測(cè)定雌激素、孕激素受體表達(dá)。通過(guò)比較放置惰性IUD前后子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜血流、內(nèi)膜雌激素、孕激素受體表達(dá)的差異，以探討惰性IUD是否能夠改善此類患者的子宮內(nèi)膜容受性。

1.2.1 子宮內(nèi)膜厚度測(cè)定方法取子宮縱切面采用陰道B超在內(nèi)膜最厚部位測(cè)量前后基底線之間的垂直距離。

1.2.2 子宮內(nèi)膜血流測(cè)定方法經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查(TVCD)，可直觀、定性地觀察內(nèi)膜血流的分布狀況及內(nèi)膜下血流。按子宮內(nèi)膜的血流情況可分為三型，A型：子宮內(nèi)膜血流和內(nèi)膜下血流；B型：僅子宮內(nèi)膜下血流；C型：僅子宮內(nèi)膜血流。

1.2.3 ER、PR的檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量的方法來(lái)檢測(cè)放置惰性IUD前后子宮內(nèi)膜ER和PR的mRNA的表達(dá)，引物序列見(jiàn)表1[1]。

表1 各引物序列

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，其組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較行非參數(shù)χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜厚度變化檢測(cè)結(jié)果頑固性薄子宮內(nèi)膜患者放置惰性IUD前測(cè)得子宮內(nèi)膜厚度(5.5±0.6)mm，但取環(huán)后子宮內(nèi)膜厚度為(6.3±1.9)mm，對(duì)比發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度比上環(huán)前有小幅度增加，且兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 子宮內(nèi)膜血流測(cè)定結(jié)果通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)放置惰性IUD前及取環(huán)后子宮內(nèi)膜血流得到了明顯改善，其A型子宮內(nèi)膜血流及內(nèi)膜下血流顯著增加，而C型子宮內(nèi)膜血流明顯減少，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.29，P=0.02＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2113 例患者放置惰性IUD前和取環(huán)后子宮內(nèi)膜血流分型比較[例(%)]

2.3 ER和PR受體mRNA的表達(dá)結(jié)果ER受體mRNA在放置惰性IUD前的相對(duì)表達(dá)量為△Ct= (1.16±0.95)，明顯低于取環(huán)后的相對(duì)表達(dá)量△Ct= (6.95±2.42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.16，P＜0.05)；PR受體mRNA在放置惰性IUD前的相對(duì)表達(dá)量為△Ct= (1.09±0.81)，明顯低于取環(huán)后的相對(duì)表達(dá)量△Ct= (5.79±1.48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.27，P＜0.05)。

3 討論

現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)影響IVF-ET成功率的主要因素是胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性和移植技術(shù)。而胚胎實(shí)驗(yàn)室獲得質(zhì)量良好的胚胎和臨床醫(yī)生擁有嫻熟的移植技術(shù)都并非難事，但是胚胎移植之后胚胎能否著床則成為影響IVF-ET成功率的不可確定因素。胚胎著床涉及很多方面的因素，胚胎質(zhì)量占著床失敗原因的1/3，而另外約2/3的原因是由子宮內(nèi)膜容受性引起的，因此胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性是胚胎能否著床的兩個(gè)至關(guān)重要的因素[8]。眾所周知，子宮內(nèi)膜厚度是衡量子宮內(nèi)膜的容受性的重要指標(biāo)之一，而內(nèi)膜適宜著床的厚度經(jīng)Issacs采用相關(guān)工作特征曲線分析，最適范圍是9～11 mm。研究表明當(dāng)內(nèi)膜厚度＜8 mm時(shí)會(huì)使子宮內(nèi)膜容受性降低[9]。因此改善子宮內(nèi)膜容受性是IVF-ET治療的難點(diǎn)問(wèn)題，而且對(duì)頑固性子宮內(nèi)膜薄的患者尚無(wú)有效的治療方法。

什么是子宮內(nèi)膜??？目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但一般學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度低于6 mm是必要條件，但也有認(rèn)為是7 mm或8 mm[10]。本研究以HCG及移植子宮內(nèi)膜厚度≤6 mm作為子宮內(nèi)膜薄的標(biāo)準(zhǔn)。此類患者臨床常規(guī)治療辦法一般為補(bǔ)充大劑量雌激素、促排卵或陰道用萬(wàn)艾可，但常規(guī)治療并不適合所有子宮內(nèi)膜薄的患者。因?yàn)槟承┍憩F(xiàn)為子宮內(nèi)膜薄的患者對(duì)藥物不敏感，加大雌激素藥量也很難起作用，因此很難得到理想的治療效果。有些患者往往經(jīng)上述治療方法數(shù)個(gè)周期乃至半年到一年，子宮內(nèi)膜厚度都無(wú)法達(dá)到預(yù)期的水平，最終導(dǎo)致胚胎無(wú)法移植。子宮是性激素的靶器官，故它的發(fā)育與體內(nèi)雌激素、孕激素水平及其受體有關(guān)，特別是雌激素，而性激素必須通過(guò)與靶器官上的相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮其應(yīng)有的效應(yīng)，如雌激素受體水平低下，則會(huì)影響子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。

而有動(dòng)物研究已證明，惰性IUD可以明顯改善大鼠子宮內(nèi)膜的容受性[11]。惰性IUD目前主要作為避孕工具使用，本研究將惰性IUD應(yīng)用于IVF-ET助孕過(guò)程中治療頑固性子宮內(nèi)膜薄患者，放置惰性IUD前后監(jiān)測(cè)：①內(nèi)膜厚度；②內(nèi)膜血流；③測(cè)定雌激素、孕激素受體mRNA的表達(dá)。研究結(jié)果顯示，上環(huán)前后ER和PR受體mRNA的表達(dá)量相對(duì)升高，可能是因?yàn)樽訉m內(nèi)膜薄患者雌激素受體表達(dá)及孕激素受體相對(duì)表達(dá)量也不如子宮內(nèi)膜厚者。胚胎著床時(shí)孕激素濃度升高，則對(duì)孕激素受體起降調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜在胚胎著床時(shí)期呈現(xiàn)出最大限度的容受性。孕激素受體的下調(diào)與整合素αVβ 3直接相關(guān)，而整合素αVβ 3已被研究證實(shí)是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志分子之一，而孕激素受體的下調(diào)啟動(dòng)了子宮內(nèi)膜的功能分化和分泌蛋白的產(chǎn)生[12-13]。本研究中頑固性子宮內(nèi)膜薄患者在放置惰性IUD前比取環(huán)后子宮內(nèi)膜厚度有小幅度增加，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外子宮內(nèi)膜血流相比放置惰性IUD前也有明顯的恢復(fù)，子宮內(nèi)膜薄的患者，其內(nèi)膜血供較子宮內(nèi)膜厚者差。研究學(xué)者Chien等[14]指出，內(nèi)膜血流、內(nèi)膜下血流都存在時(shí)，妊娠率和種植率分別為47.8%和24.2%；但只有內(nèi)膜下血流而沒(méi)有內(nèi)膜血流時(shí)為29.7%和15.8%；然而兩者均不存在時(shí)為7.5%和3.5%，說(shuō)明兩者同時(shí)存在預(yù)示著子宮內(nèi)膜有良好的容受性。

本研究為筆者放置惰性IUD改善內(nèi)膜容受性后的移植奠定了良好的基礎(chǔ)，下一步我們將對(duì)這批通過(guò)IUD改善了子宮內(nèi)膜容受性的患者進(jìn)一步做移植手術(shù)，為此類不孕患者的治療帶來(lái)了福音，為臨床診治頑固性子宮內(nèi)膜薄患者提供了新的治療途徑。

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R711.74

B

1003—6350（2016）01—0138—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.050

2015-08-28)

廣東省深圳市衛(wèi)生局科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201202187）

賴玲玲。E-mail：1589725541@qq.com