高雁艷，紀(jì) 軍，張 利

(大連市中心醫(yī)院 中心實驗室，遼寧 大連 116033)

綜 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.19

線粒體激酶PINK1的功能及其在神經(jīng)退行性疾病與腫瘤中作用的研究進(jìn)展

高雁艷，紀(jì) 軍，張 利

(大連市中心醫(yī)院 中心實驗室，遼寧 大連 116033)

PINK1是一種線粒體絲蘇氨酸蛋白激酶，其在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能失調(diào)中起保護(hù)性作用。線粒體膜電位去極化時，PINK1募集parkin蛋白誘導(dǎo)線粒體自噬。生理狀態(tài)下，PINK1在線粒體中被剪切并釋放入胞質(zhì)促進(jìn)神經(jīng)元分化。PINK1突變能夠?qū)е鲁Ｈ旧w隱性早發(fā)帕金森病。在非神經(jīng)退行性疾病中，PINK1通過激活胞質(zhì)AKT信號通路、與線粒體抗凋亡蛋白Bcl-XL相互作用等機(jī)制，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的生長與凋亡。本文對PINK1的生理功能及其在神經(jīng)退行性疾病和腫瘤發(fā)生過程中的作用進(jìn)行綜述。

PINK1；線粒體質(zhì)量控制；神經(jīng)退行性疾??；腫瘤

PINK1(PTEN induced putative kinase 1)基因定位于1號染色體短臂1p35-36區(qū)域，包含8個外顯子，長度1.8 kb，編碼產(chǎn)物包含581個氨基酸。PINK1蛋白全長63 kDa，是一個高度保守的線粒體絲蘇氨酸蛋白激酶[1]。PINK1能夠保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，降低PINK1的表達(dá)使線粒體功能受損[2]。因此，PINK1在監(jiān)控線粒體呼吸鏈功能，激發(fā)線粒體自噬等線粒體質(zhì)量控制過程中，可能作為第一道防線發(fā)揮重要作用[1,3]。

神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。帕金森氏病是第二大神經(jīng)退行性疾病，病因尚不明確。其中，PINK1被發(fā)現(xiàn)是帕金森氏病的一個相關(guān)基因，大量研究已證明，PINK1基因突變能夠?qū)е鲁Ｈ旧w隱性遺傳早發(fā)性帕金森病[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者中腫瘤發(fā)病率很低。由此推測，在帕金森病與腫瘤之間存在一些共通的調(diào)節(jié)機(jī)制[6]。研究表明，PINK1在腫瘤發(fā)生中的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其在神經(jīng)組織中線粒體保護(hù)蛋白的作用，其能通過激活一系列胞質(zhì)信號通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞如：膠質(zhì)瘤、乳腺癌、膀胱癌等細(xì)胞的生長和凋亡[7-8]。

1 PINK1蛋白的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

PINK1蛋白由4部分構(gòu)成：N端線粒體定位序列(1-77 AA)、跨膜結(jié)構(gòu)域(101-107AA)、絲/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域(150-510 AA)和C末端尾部調(diào)節(jié)區(qū)(510-581 AA)。其中，絲/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域即中心結(jié)構(gòu)域，在體外表現(xiàn)出自磷酸化活性[1]。

PINK1廣泛表達(dá)于多種哺乳動物細(xì)胞中，在大腦、心臟、肌肉和睪丸等耗能高的器官表達(dá)尤為突出。大腦中，PINK1高表達(dá)的神經(jīng)元主要分布于黑質(zhì)紋狀體，海馬以及小腦的普爾基涅細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)，線粒體外膜和內(nèi)膜都可以發(fā)現(xiàn)PINK1蛋白，其定位依賴于氨基末端的線粒體定位結(jié)構(gòu)域。翻譯后的全長PINK1蛋白可以被線粒體膜裂解酶PARL在103位丙氨酸和104位苯丙氨酸殘基之間進(jìn)一步加工剪切成2個短片段，這些片段分布于線粒體和胞質(zhì)中。生理情況下，PINK1的底物位于線粒體外膜或胞質(zhì)臨近線粒體表面的區(qū)域[1,9]。

2 PINK1的生理功能

2.1 PINK1對抗應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

細(xì)胞應(yīng)激期間，如細(xì)胞有異常高的能源需求時，PINK1具有線粒體保護(hù)功能。最初關(guān)于PINK1功能的報道是在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的，過表達(dá)野生型PINK1保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞毒劑MPTP和蛋白酶體抑制劑MG-132誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，突變型PINK1(激酶失活型或帕金森病相關(guān)突變型)失去了這種保護(hù)效應(yīng)[10]。為了進(jìn)一步證明PINK1功能與氧化應(yīng)激的負(fù)相關(guān)性，表達(dá)突變型PINK1的淋巴母細(xì)胞表現(xiàn)出呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性下降，同時氧化應(yīng)激水平增高。缺失PINK1的細(xì)胞中，基礎(chǔ)水平胞質(zhì)活性氧簇(ROS)和線粒體活性氧簇(mROS)的產(chǎn)生都升高[10-12]。此外，PINK1通過磷酸化線粒體分子伴侶TRAP1，抑制細(xì)胞色素C從線粒體釋放，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損害，且這種保護(hù)作用隨PINK1的突變而喪失[10]。

2.2 PINK1在線粒體呼吸中的作用

PINK1沉默的小鼠表現(xiàn)出線粒體呼吸功能受損以及氧化磷酸化活性降低，因此PINK1的缺失可導(dǎo)致線粒體呼吸功能障礙。發(fā)生熱休克時線粒體的這種呼吸功能損壞更加嚴(yán)重。線粒體分級分離結(jié)果顯示，PINK1存在于呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ-Ⅳ中。研究顯示，缺失PINK1的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞SH-SY5Y中，線粒體DNA的表達(dá)及合成水平顯著降低，并伴隨呼吸鏈復(fù)合體Ⅳ特異性受損[2]。PINK1功能降低或突變直接影響ATP產(chǎn)生，使能量供應(yīng)受阻，從而影響蛋白酶體功能并使ROS水平增高。增高的ROS能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體的功能，并誘導(dǎo)線粒體DNA突變，影響呼吸復(fù)合體Ⅰ/Ⅱ底物向呼吸鏈傳遞[1,13-14]。

2.3 PINK1與泛素化蛋白質(zhì)折疊和線粒體自噬

PINK1能夠和絲氨酸蛋白酶HtrA2，E3泛素連接酶Parkin以及分子伴侶Hsp90、Cdc37相互作用。HtrA2在泛素依賴的線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中發(fā)揮作用。Parkin通過干擾PINK1的泛素化降解過程，穩(wěn)定PINK1的表達(dá)。PINK1- Hsp90-Cdc37復(fù)合體不僅能影響PINK1的亞細(xì)胞定位還能調(diào)控全長PINK1及其剪切片段(63/55 kDa)的比例，穩(wěn)定PINK1全長及其42 kDa剪切產(chǎn)物的表達(dá)[15]。

此外，PINK1能夠與Parkin和DJ-1形成E3泛素連接酶復(fù)合體，促進(jìn)Parkin的底物——未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。由于泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能依賴ATP，而PINK1功能缺失降低ATP水平，因此，缺失PINK1能夠間接損傷泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能，使未折疊和錯誤折疊的泛素化蛋白蓄積，從而啟動線粒體自噬以補償受損泛素蛋白酶體系統(tǒng)的功能。缺失PINK1引起的線粒體自穩(wěn)性的改變也能誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[2,13]。

越來越多實驗證明，自噬作為細(xì)胞蛋白質(zhì)降解的補償機(jī)制，在泛素蛋白酶體系統(tǒng)受損時發(fā)揮作用[3]。缺失PINK1的細(xì)胞中自噬小體和溶酶體的表達(dá)水平顯著增高，胞質(zhì)中線粒體向溶酶體轉(zhuǎn)運增加，線粒體數(shù)量減少。過表達(dá)野生型或△N(111-581 AA)-PINK1阻止了線粒體自噬的發(fā)生，說明PINK1對抗線粒體自噬的過程需要其激酶活性?？傊?，PINK1通過維持線粒體穩(wěn)定性、磷酸化下游分子伴侶以及調(diào)節(jié)線粒體自噬的發(fā)生在線粒體質(zhì)量控制過程中發(fā)揮重要作用[2,12-13]。

2.4 PINK1在線粒體融合與分裂過程中的作用

近年來，一些文獻(xiàn)報道了PINK1在線粒體融合/分裂這一動態(tài)平衡過程中的調(diào)控作用。哺乳動物中，PINK1作為線粒體促融合蛋白發(fā)揮作用，而在果蠅中PINK1卻促進(jìn)線粒體分裂。研究證明，PINK1缺失或突變(Q126P/G309D)能夠促進(jìn)哺乳動物線粒體分裂，使線粒體發(fā)生片段化形態(tài)改變，降低膜電位，而過表達(dá)顯性負(fù)性突變的線粒體分裂動力相關(guān)蛋白DRP-1能糾正這種效應(yīng)。與之相反，在果蠅中缺失PINK1，驅(qū)使線粒體融合，同樣這種效應(yīng)能夠被過表達(dá)野生型DRP-1糾正[1,13]。

2.5 PINK1在線粒體轉(zhuǎn)運中的作用

線粒體轉(zhuǎn)運依賴微管蛋白，實驗證明，PINK1能夠和蛋白Miro、Milton以及驅(qū)動蛋白Kinesin-1形成一個多蛋白復(fù)合體，在線粒體沿微管從細(xì)胞體到突觸的順勢運輸過程中發(fā)揮重要作用。除此之外，很多細(xì)胞內(nèi)信號通路能夠調(diào)控線粒體轉(zhuǎn)運從而影響線粒體在胞內(nèi)的分布。其中，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高抑制微管依賴性線粒體的轉(zhuǎn)運。研究表明，PINK1通過調(diào)控線粒體鈣離子外流，與Miro/Milton/Kinesin復(fù)合體共同調(diào)節(jié)線粒體在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運和移動。PINK1功能缺失提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而抑制線粒體的移動[1,16]。

2.6 PINK1與鈣離子信號通路

PINK1可以通過線粒體鈉鈣交換器，直接調(diào)控鈣的釋放[1,3]。缺失PINK1使線粒體內(nèi)鈣蓄積，而線粒體鈣超載進(jìn)一步誘導(dǎo)活性氧簇的產(chǎn)生，繼而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體的功能，降低底物向呼吸鏈的轉(zhuǎn)運[14]。此外在PINK1缺失的細(xì)胞中，鈣緩沖能力的減弱以及活性氧簇的產(chǎn)生降低線粒體膜電位，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放的閾值降低。這使線粒體更容易釋放促凋亡因子，如細(xì)胞色素c，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。PINK1在鈣離子通路中的另一作用是其可以和鈣敏感分子NCS-1相互作用，作為神經(jīng)元促存活因子在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，電壓門控鈣離子通道和D2多巴胺受體方面發(fā)揮作用[1]。

3 PINK1在神經(jīng)退行性疾病中的作用

上述PINK1的功能表明，PINK1通過維持線粒體穩(wěn)定性、磷酸化下游線粒體分子伴侶以及調(diào)節(jié)線粒體自噬的發(fā)生在線粒體質(zhì)量控制過程中發(fā)揮重要作用。然而，線粒體功能紊亂能夠引起神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)突退化變性以及神經(jīng)元死亡[10, 12]。PINK1的突變能夠?qū)е鲁Ｈ旧w隱性遺傳早發(fā)帕金森病，研究發(fā)現(xiàn)，在PINK1的激酶域和羧基末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域已鑒定出50多種突變形式，主要集中在其蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，其中一個位于ATP結(jié)合位點[4-5,10]。由此說明，PINK1缺失激酶活性與帕金森病的發(fā)生密切相關(guān)。

早老素相關(guān)線粒體駐留絲氨酸蛋白酶PARL，能夠介導(dǎo)PINK1在線粒體內(nèi)的降解，這一過程與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)[1]。帕金森病的患者中存在基因突變，使PARL剪切PINK1的過程下降[1]。線粒體去極化時，PINK1在線粒體表面聚集，并募集了帕金森病相關(guān)蛋白Parkin從胞質(zhì)聚集到線粒體表面，最終引起線粒體自噬[1,17]。此外，Beclin1是重要的自噬相關(guān)蛋白與阿爾茨海默病和亨廷頓病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。全長PINK1與Beclin1相互作用，增強了饑餓誘導(dǎo)的自噬[17]。

微管調(diào)節(jié)激酶 MARK2在神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病的發(fā)生過程中也扮演重要角色。MARK2通過磷酸化tau蛋白使其從微管上解離。MARK2也能磷酸化并激活PINK1(Thr 313)，帕金森病患者中常存在PINK1蘇氨酸313位點的非磷酸化突變，這種突變型PINK1使線粒體在神經(jīng)元中異常分布[4]。

HtrA2的點突變是帕金森病易感因素之一。HtrA2能夠被PINK1非直接磷酸化，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中與PINK1相互作用[4]。線粒體蛋白酶rhomboid-7和PINK1與HtrA2的翻譯后調(diào)節(jié)有關(guān)[4]。

以上這些病理機(jī)制并不只局限于帕金森病與阿爾茨海默病，其可能是許多神經(jīng)退行性疾病和感染性神經(jīng)功能失調(diào)等疾病的共同特點。

4 PINK1在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者中，腫瘤發(fā)病率很低。由此推測，可能在帕金森病和腫瘤之間存在一些共通的調(diào)節(jié)機(jī)制[6,8,18]。PINK1基因最初是在腫瘤抑制基因PTEN缺乏時出現(xiàn)下調(diào)而被鑒定出的。PTEN在抑制PI3K/Akt通路中起重要作用，推測PINK1可能是PTEN生長抑制信號通路的潛在調(diào)節(jié)靶點。雖然PINK1的研究多集中于神經(jīng)退行性疾病，但已有研究發(fā)現(xiàn)PINK1的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其在神經(jīng)系統(tǒng)中線粒體保護(hù)蛋白的作用[8,19]。

實驗證明，在高轉(zhuǎn)移性小鼠癌細(xì)胞中PINK1表達(dá)升高[20]，并且其通過激活PI3K/AKT信號通路保護(hù)細(xì)胞免受多種細(xì)胞毒制劑的損害，促進(jìn)多種腫瘤如：神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌細(xì)胞存活[8]。Murata H等[7]研究顯示，過表達(dá)PINK1抑制了多種毒劑如魚藤酮、順鉑、過氧化氫、衣霉素、蛋白酶體抑制劑以及細(xì)胞氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y和前列腺癌細(xì)胞PC3、DU145細(xì)胞凋亡，且PINK1通過激活胞質(zhì)信號通路mTORC2/AKT對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞起保護(hù)作用。Berthier A等[9]在實驗中發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌和肺癌標(biāo)本中存在PINK1胞質(zhì)和胞膜的異常分布，并且過表達(dá)PINK1抑制過氧化氫誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞凋亡，并調(diào)控細(xì)胞生長。最近研究表明，PINK1能夠與磷酸化的Bcl-XL(S62)相互作用，并能阻止Bcl-xL N末端促凋亡片段的剪切，抑制了線粒體去極化誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡[21]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)PINK1可成為DNA錯配修復(fù)缺陷腫瘤的潛在治療靶點[22]。下調(diào)PINK1使膀胱癌細(xì)胞對基因治療的敏感性增加[23]。

綜上所述，PINK1與線粒體功能、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、泛素蛋白酶體系統(tǒng)、線粒體相關(guān)性自噬等功能緊密相關(guān)，而上述生物學(xué)功能的異常均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[18,24]，這使PINK1成為腫瘤治療和新藥開發(fā)的潛在靶點。

5 結(jié)語與展望

PINK1作為線粒體絲蘇氨酸蛋白激酶，在監(jiān)控線粒體質(zhì)量控制、呼吸鏈功能、線粒體轉(zhuǎn)運、鈣離子通道以及對抗細(xì)胞應(yīng)激等過程中發(fā)揮重要作用。PINK1的異常表達(dá)和分布與神經(jīng)退行性疾病和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，PINK1在Ⅱ型糖尿病與肥胖等代謝性疾病中的關(guān)系和作用被不斷發(fā)現(xiàn)。盡管如此，依然存在很多問題尚待明確，如：進(jìn)一步明確和鑒定PINK1的剪切形式及其作用底物，以便更加深入解析PINK1在多種疾病中的詳細(xì)作用機(jī)制；穩(wěn)定而特異的PINK1抗體的產(chǎn)生等等。

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Function of mitochondrial kinase PINK1 and the study progress in neurodegenerative diseases and cancer

GAO Yan-yan, JI Jun, ZHANG Li

(DepartmentofCentralLaboratory,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116033,China)

PTEN-induced kinase 1 (PINK1) is a mitochondria targeted serine/threonine kinase, which protects cells against stress-induced mitochondrial dysfunction. PINK1 activity causes the parkin protein to bind to depolarized mitochondria and induces autophagy of the mitochondria. PINK1 is processed by healthy mitochondria and released to trigger neuron differentiation. Its mutations cause one form of autosomal recessive early-onset Parkinson's disease. In addition, PINK1 can regulate growth and apoptosis of tumor cells such as gliocytoma and breast cancer via activation of AKT signaling or interaction with anti-apoptotic protein Bcl-XL in non-neurodegenerative disease.This review summarizes the physiological roles of PINK1 and the mechanisms in the pathogenesis of neurodegenerative disease and cancer.

PINK1; mitochondrial quality control; neurodegenerative diseases; cancer

大連市衛(wèi)生局課題(2014)

高雁艷(1985-)，女，遼寧大連人，碩士。E-mail：yan-yangao@hotmail.com

張 利，博士，主任醫(yī)師。E-mail：tyouri19652004@hotmail.com

R34

A

1671-7295(2016)06-0598-05

高雁艷，紀(jì)軍，張利.線粒體激酶PINK1的功能及其在神經(jīng)退行性疾病與腫瘤中作用的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(6)：598-602.

2016-05-12；

2016-11-08)