高海玉，吳 爽，高世勇，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學 生命科學與環(huán)境科學研究中心藥物研究所，哈爾濱150076)

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乳腺癌雌激素受體信號通路研究

高海玉，吳 爽，高世勇，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學 生命科學與環(huán)境科學研究中心藥物研究所，哈爾濱150076)

雌激素受體分為雌激素膜受體和雌激素核受體兩種類型，受體和配體(雌激素)特異性結(jié)合后分別引發(fā)非基因組的快速信號通路和經(jīng)典的基因組信號通路，從而調(diào)節(jié)乳腺上皮細胞的增殖、分化和凋亡.若此通路出現(xiàn)異常，則容易誘發(fā)乳腺癌.將雌激素受體、雌激素受體膜受體信號通路、雌激素受體核受體信號通路及其與乳腺癌的關(guān)系進行綜述，為乳腺癌的治療及藥物研發(fā)提供理論基礎.

雌激素受體；信號通路；乳腺癌

雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)是一種核受體超家族成員，固醇類激素蛋白，它能夠和其配體(雌激素)結(jié)合激發(fā)雌激素受體信號轉(zhuǎn)導通路，從而影響乳腺上細胞的增殖、分化和凋亡[1].雌激素受體信號轉(zhuǎn)導通路主要包括兩類，一是膜啟動的類固醇信號傳送(Membrane Initiated Steroid Signaling, MISS)即非基因組作用模式，它包括MAPK 途徑、PI3K/AKT途徑、cAMP/PKA途徑和Ca2+途徑.二是核啟動的類固醇信號傳送(Nuclear-Initiated Steroid Signaling, NISS)即基因組作用模式，它包括經(jīng)典雌激素反應元件(Estrogen Response Element，ERE) 基因組模式、非ERE 依賴基因組模式和非配體依賴的基因組模式.當雌激素信號通路出現(xiàn)異常時，可以引起相關(guān)基因表達失衡，乳腺癌細胞過度增殖，同時乳腺癌細胞凋亡受到阻滯， 誘導乳腺癌發(fā)生.除此，也可以誘導雌激素依賴性乳腺癌轉(zhuǎn)變成非雌激素依賴型乳腺癌，增加了藥物治療的難度. 本文綜述雌激素受體、雌激素膜受體信號通路、雌激素核受體信號通路及其與乳腺癌的關(guān)系為乳腺癌的治療及藥物研發(fā)提供理論基礎.

1 雌激素受體與乳腺癌

1.1 乳腺癌的臨床治療方法

由于乳腺癌的發(fā)生是受體配體結(jié)合后發(fā)揮錯誤信號轉(zhuǎn)導導致癌細胞過多增殖，臨床上根據(jù)患者腫瘤分期及分型，采用手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療以及生物靶向治療.放療和化療是利用放射線或抗癌藥物破壞癌細胞的生長增殖或抑制癌細胞分裂化療以殺死癌細胞.近些年來，內(nèi)分泌治療和靶向治療是研究熱點.內(nèi)分泌治療是利用藥物或去除內(nèi)分泌腺體的方法減少機體激素分泌量，破壞腫瘤的依賴環(huán)境達到治療目的.分子靶向治療是直接作用于特定因子破壞信號轉(zhuǎn)導途徑，阻礙轉(zhuǎn)錄，控制細胞增殖.

乳腺癌根據(jù)相關(guān)因子的表達情況分為4種亞型：1)Luminal A ：雌激素受體(ER+)孕激素受體(PR+)人類表皮生長因子(HER2-)；2)Luminal B：(ER+)(PR+)(HER2+)；3)HER2陽性型：(ER-)(PR-)(HER2+)；4)三陰性型乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)：(ER-)(PR-)(HER2-)[2].4種乳腺癌的治療根據(jù)ER、PR、HER2的表達陰性陽性情況下，對于(ER+)(PR+)的Luminal A型和 Luminal B型是雌激素依賴的腫瘤，主要采取內(nèi)分泌治療.對于(ER-)(PR-)的HER2陽性型和三陰性型乳腺癌是非激素依賴腫瘤，主要采取化療.同時根據(jù)(HER2+)的乳腺癌也可以采取HER2的靶向治療.

1.1.1 乳腺癌內(nèi)分泌治療

對于激素依賴的乳腺癌，可以通過阻礙雌激素的產(chǎn)生或者阻止雌激素和受體結(jié)合發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖的作用.雌激素的分泌途徑包括：1)視丘下部-腦下垂體-前葉分泌促卵泡成熟素、促黃體激素釋放激素(LHRH)-卵巢-分泌雌激素.2)視丘下部-腦下垂體腎上腺-前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素-腎上腺皮質(zhì)-分泌雌激素和性激素.通過阻止激素分泌途徑采取治.對于第1種，主要采取LHRH類似物，負反饋調(diào)節(jié)下丘腦，阻礙LHRH釋放，此外，競爭性結(jié)合垂體胞膜上GnRH受體或LHRH受體，抑制FSH和LH降低雌激素分泌量.代表藥物為Zoladex.對于第2種途徑主要采取芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitions, AI)，阻止雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌激素.代表藥物為阿那曲唑，來曲唑.在受體配體結(jié)合過程，通過抗雌激素藥物，競爭性和結(jié)合ER，阻斷下游信號通路達到治療效果.代表藥物為他莫西芬.

TAM是一種結(jié)構(gòu)和雌激素相似的非固醇類抗雌激素藥物，包括兩個異構(gòu)體：抗雌激素作用的z型和弱雌激素作用的e型.TAM中z型異構(gòu)體在細胞內(nèi)可以與雌激素競爭性結(jié)合相應受體ER，從而雌激素及雌激素受體相應轉(zhuǎn)導的信號通路被阻滯，癌細胞不能完成正常的復制轉(zhuǎn)錄，影響其正常增殖作用.當藥物和受體結(jié)合形成藥物-受體復合物后，由于其不易解離，受體的可循環(huán)作用被阻滯，但腫瘤表面的ER依舊存在，可被其他途徑激活，因此可能存在耐藥性.

新型乳腺癌藥物Fulvestrant，具有的甾體類化學結(jié)構(gòu)式相似于雌激素，在其7部位上有一條側(cè)鏈，這是區(qū)別于雌激素的主要點.同時，這條側(cè)鏈關(guān)系藥物的拮抗作用.Fulvestrant可以與乳腺癌細胞膜上ER高親和力結(jié)合，引起其結(jié)合物產(chǎn)物-FER復合物ER蛋白降解，ER的功能基團活性降低或失活，由于ER的減少，與其相應結(jié)合的DNA轉(zhuǎn)錄被阻滯，癌細胞增殖作用降低.由于其沒有受體的激動作用，則可減弱耐藥性，對ER的作用為阻滯，而非TAM的競爭性抑制，具有良好的抗腫瘤作用.

雖然臨床是對于大部分激素依賴的乳腺癌有相應的治療方法，但是目前發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療容易產(chǎn)生耐藥性，以及對于非激素依賴的三陰性乳腺癌，不能采用內(nèi)分泌治療，其治療效果較差，預后較差.為進一步研究內(nèi)分泌治療的更多靶向可能，以及對于非激素依賴乳腺癌的作用原理和分子靶向治療，需要深入探討雌激素受體信號通路的作用方式原理.

1.1.2 乳腺癌分子靶向治療

根據(jù)(HER2+)的乳腺癌也可以采取HER2的靶向治療.代表藥物為曲妥珠單抗，它是抗HER2的單克隆抗體，可以附著在HER2上來阻止人體表皮生長因子在HER2上的附著，阻止癌細胞生長.研究發(fā)現(xiàn)，HER2在20%～30%原發(fā)性乳腺癌患者中過度表達，導致其較無過度表達患者無病生存期短.GBG-26/BIG03-05[3]研究表明，聯(lián)合服用曲妥珠單抗和卡培他濱的疾病緩解率高于單獨使用卡培他濱，疾病進展速度緩慢.此外，關(guān)于HER2的靶點治療藥物還包括曲妥珠單抗美登醇復合物、拉帕替尼、來那替尼等.曲妥珠單抗美登醇復合物(Trastuzumab-DM1, T-DM1)是曲妥珠單抗偶聯(lián)具有細胞毒性作用的美登醇藥物，曲妥珠單抗能夠?qū)⒚赖谴妓幬飩魉偷紿ER2 陽性的乳腺癌細胞上，發(fā)揮美登醇藥物的毒性作用從而殺傷乳腺癌細胞.拉帕替尼是一種小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，作用于表皮生長因子受體(Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR)可以在細胞內(nèi)失活磷酸激酶，作用于HER2可以抑制腫瘤細胞增殖.來那替尼是作用于HER2和HER1多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑.

除此之外，乳腺癌的分子靶向治療還有作用于血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的藥物貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼等.作用于EGFR 靶點的藥物、吉非替尼、厄洛替尼等.

1.2 雌激素受體概述

ER根據(jù)其所處細胞中的位置以及其所引發(fā)的信號通路分為雌激素膜受體(Membrane Estrogen Receptor, mER)，包括雌激素受體α(Estrogen Receptor，ERα)、雌激素受體β(Estrogen Receptora，ERβ)、G蛋白偶聯(lián)受體-GPR30(G Protein-coupled Receptor)/GPER(G Protein-coupled Estrogen Receptor)和雌激素核受體(Nuclear Estrogen Receptor, nER)，包括ERα，ERβ.

1.2.1 雌激素核受體

nER中ERα，ERβ在結(jié)構(gòu)上N 端到C 端依次為A/B、C、D、E、F 5個區(qū)域.同源性有相似點也有差異點，所以ERα，ERβ在功能上有相似點也有各自的特點.相似點在于在DNA 結(jié)合域(DNA Binding Domain, DBD)有96%的同源性[4].該區(qū)和雌激素反應元件(Estrogen Response Element，ERE) 識別有關(guān)，而ERE決定雌激素和ER的親和力，可以推測ERα，ERβ和相同的ERE結(jié)合，并且和配體雌激素親和力相似.不同點在于存在功能區(qū)AF-1(Activation Function-1) 中A/B區(qū)同源性為30%. ERβ的AF-1 功能微弱而配體依賴轉(zhuǎn)錄功能AF-2(Activation Function-2) 與ERα的AF-2 相似，可以推測在轉(zhuǎn)錄過程中，募集轉(zhuǎn)錄因子，輔助因子不同.當轉(zhuǎn)錄基因需要AF-1 功能區(qū)和AF-2功能區(qū)時，ERα的功能較ERβ強，在不需要AF-1功能區(qū)時，ERα，ERβ的功能相似[5].他莫西芬作用在AF-2區(qū).

1.2.2 雌激素膜受體

mER可以分為3類，有與nER結(jié)構(gòu)相同的ERα，ERβ，有和nER中不同剪切體的ERα、包括36 ku 的ERα36、46 ku的ERα46.ERα36是ERα66的一個變體，多數(shù)定位于胞膜上轉(zhuǎn)導膜信號級聯(lián)反應.ERα36 在ERα66 表達陽性和陰性的細胞中都有表達.Shi等[6]對896 例原發(fā)性乳腺癌患者利用免疫組化分析方法表明，ERα66 陽性的乳腺癌患者表達高水平的ERα36對內(nèi)分泌治療不敏感.ERβ中包括ERβ1、ERβ2、ERβ5.Shaaban等[7]對880 例乳腺癌患者ERβ1、ERβ2、ERβ5 的表達水平的研究發(fā)現(xiàn)，ERβ2作為ERβ最重要的異形體，對于乳腺癌患者的預后有重要意義.除此，高表達的ERβ5也可對乳腺癌患者有意義.還有特殊的mER- GPR30，GPR30和配體雌激素結(jié)合后，快速激活第二信號通路，卻不和皮質(zhì)醇、睪酮和孕酮相結(jié)合.同時，也能夠正相關(guān)影響乳腺腫瘤的大小和轉(zhuǎn)移性[8].

正常乳腺組織中，ERα表達在乳腺上皮，而ERβ則少量表達[9].而當ER基因突變后，可導致乳腺癌.當表達ER陽性的乳腺癌中，ERα和ERβ表達均高于正常組織.ERα表達增高，則可引起賴氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?，導致ER和雌激素的受體配體結(jié)合能力變更強，從而導致癌細胞大量增殖[10].若ERα表達陰性，預后效果較差，而ERβ表達陽性，預后效果較好[11].

2 雌激素受體信號通路

2.1 nER介導的信號通路

nER介導的基因組信號通路是nER與DNA直接結(jié)合或通過相應轉(zhuǎn)錄因子與DNA非直接結(jié)合進而調(diào)節(jié)靶基因激活或抑制，其信號通路包括3種，經(jīng)典ERE 基因組模式、非ERE 依賴基因組模式和非配體依賴的基因組模式.

2.1.1 ERE模式

ERE模式是指無E2配體時，nER處于非激活的狀態(tài)，nER結(jié)合熱休克蛋白Hsp90形成寡聚體復合物，錨定于胞漿內(nèi).有E2配體時，nER被激活，配體與nER的AF2結(jié)構(gòu)域結(jié)合后被二聚化，Hsp90被釋放，從而暴露的二聚化表面和DNA結(jié)合域結(jié)合DNA反應原件ERE，使靶基因的表達增強或抑制[12].ER變構(gòu)后， ERE與受體氨基酸殘基之間形成氫鍵網(wǎng)絡，實現(xiàn)堿基的選擇性接觸，募集不同的輔因子到ER-ERE復合體部位，從而實現(xiàn)對不同ERE的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制[13].除雌激素外, ER的配體也包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)，關(guān)于其發(fā)揮激動或拮抗作用，主要與ERα磷酸化、不同的輔激動子、輔抑制子、受體突變和組織特異性表達有關(guān).他莫西芬即為一類SERM類藥物， 它在子宮內(nèi)膜是ER激動劑，但在乳腺癌中則是ER拮抗劑.

2.1.2 非ERE依賴的基因組模式

非ERE依賴的基因組模式是指nER 通過募集激活蛋白1(Activator Protein, AP1)、刺激蛋白1(Stimulator Protein, SP1)、NF-κB 、p53 和轉(zhuǎn)錄激活子-5(STAT5)等發(fā)生交叉對話進而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，如IGF-1、CyclinD1、c-fos等[14].依賴于AP1轉(zhuǎn)錄的基因收到活化ER的激動或抑制，如乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶受活化ER的抑制.

2.1.3 非配體依賴的基因組模式

非配體依賴的基因組模式是指非配體依賴的ER活化主要依賴ER的磷酸化.表皮生長因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、胰島素樣生長因子(Insulin-1ike Growth Factor, IGF)、腫瘤轉(zhuǎn)化因子α(Tumortransforming Growth Factor-α, TGF-α)通過EGF→Ras→Raf →MAPKKK→MAPKK→MAPK 磷酸級聯(lián)反應，使nER 的A/B 區(qū)Ser118 磷酸化，nER被激活[15]，ER磷酸化后可以激活Pak1、PkA 和AKt 等[16].研究發(fā)現(xiàn)，ER信號通路與TGF 信號通路發(fā)生Cross-talk后，ER與轉(zhuǎn)錄因子Smad2、3結(jié)合后引起Smad2、3磷酸化而被激活，從而又結(jié)合連接酶Smurf1，使得Smad降解導致細胞遷移被抑制[17].

2.2 mER介導的信號通路

mER介導的快速信號通路是指配體和胞膜上的受體結(jié)合，從而激活下游的級聯(lián)反應信號轉(zhuǎn)導，發(fā)揮對靶基因的增強或抑制，調(diào)節(jié)細胞增殖或凋亡的作用，也可以通過基因組效應調(diào)節(jié)癌基因激活或抑癌基因失活.它包括傳統(tǒng)的配體與ER受體結(jié)合激活的快速信號轉(zhuǎn)導，也包括特殊的膜受體GPR30受體介導的信號通路. 在乳腺癌中，E2可以激活MAPK和PI3K信號通路[18].

2.2.1 MAPK家族信號轉(zhuǎn)導途徑

MAPK介導的信號通路在乳腺癌中受體信號通路占重要部分，它能夠通過:MAPK、絲裂原活化蛋白激酶激酶(Mitogen activated protein kinase kinase , MAPKK)和絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(Mitogen activated protein kinase kinase kinase , MAPKKK)3種級聯(lián)反應發(fā)揮作用[19].多次研究發(fā)現(xiàn)，在MCF-7中，加入E2配體，E2可以通過ERα與Shc、Src、Ras相互作用可以激活Shc蛋白的酪氨酸磷酸化[20]，細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 ERK活性也被阻斷.目前，共發(fā)現(xiàn)7種MAPK家族，在ER受體信號通路中，發(fā)揮重要作用的有3種，包括: ERK1/2、c-Jun N-末端激酶 JNK、p38.

ERK1/2 信號通路是重要的Ras-Raf-MAPK 信號轉(zhuǎn)導，主要調(diào)節(jié)腫瘤侵襲的能力，研究發(fā)現(xiàn)，在ER 陽性的乳腺癌細胞系MCF-7和T47D 中，微量濃度5 μmol/L的TAM可以激活ERK1/2，ERK1/2通路被激活后不能被ER拮抗劑抑制，只能被ERK 信號通路抑制劑(PD98059)抑制.因此mER 能直接激活 MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路[21].而JNK/SAPK和p38 MAPK能夠引導細胞凋亡.

MAPKKK包括Raf、ASK1/2、MLK1、TAO1-3等，MAPKK包括MEK1/2、MEK4/7、MEK3/6.MAPK包括ERK1/2、JNK1，2，3、P38α，β，γ，δ.配體E2和ER結(jié)合后，激活Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2[22]，也可以通過激活ASK1/2、MLK1、TAO1-3等激活 MEK4/7- JNK1，2，3或MEK3/6- P38α，β，γ，δ.MAPK通路被激活后，ERα氨基端中殘基104，106，118 和167 被磷酸化，引起nER 的核定位、形成、開始轉(zhuǎn)錄.激活JNK通路包括腫瘤壞死因子等致炎細胞因子、紫外線照射、細菌病原體及其產(chǎn)物.JNK 可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子AP1蛋白, 如c-Jun 、JunB 、JunD 和ATF2 ,從而轉(zhuǎn)錄活性被提高.在乳腺癌細胞MCF-7中，雌二醇(E2)在不同階段皆可發(fā)揮抑制作用，紫杉醇和紫外線介導的 JNK信號通路被抑制從而引起細胞凋亡.同時，激活P53后，調(diào)節(jié)P53穩(wěn)定性.當P38被激活后，信號轉(zhuǎn)導到核內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子ATF2、CHOP10、MEF2C等.在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ER基因的HeLa細胞中，E2 能激活p38MAPK 通路.GPR30也參與Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號轉(zhuǎn)導，上調(diào)c-fos基因，細胞增殖.

2.2.2 PI3K/Akt途徑

當雌激素和IGF1相互作用時，介導IGF1R的表達，分泌內(nèi)源性IGFs，介導IGF1R環(huán)路，激活PI3K/Akt通路，使cyclin D1得轉(zhuǎn)錄增強，細胞增殖.同時，此通路能夠抑制細胞凋亡.NF-κB 復合體也是PI3K/Akt通路的靶基因，激活E2-PI3K-Akt通路，NF-κB基因也被激活[23].特殊的胞膜雌激素受體GPR30介導PI3K-Akt-NO通路，激活AKT后調(diào)節(jié)eNOS， 釋放NO[24]. E2 誘導后，PI3K/AKT信號通路被激活，ERa與缺氧誘導因子1(Hypoxia-inducible Factor 1, HIF1)被募集至VEGFA基因啟動子部位，進而誘導其表達.而且這一過程被ER拮抗ICI182780所阻斷.

2.2.3 cAMP/PKA途徑

當配體結(jié)合GPER后，GPER會解離GPER α亞基，活化腺苷酸環(huán)化(adenylate cyclase, AC)，激活激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，PKA使Raf-1失活， MAPK活性降低，從而抑制ERK1/2.除此之外，配體E2激活cAMP/PKA途徑，激活cAMP 反應元件(cAMP response element, CRE)，增加cyclin D1表達，細胞增殖[25].此信號通路不依賴于ER受體.

2.2.4 Ca2+途徑

當GPR30與配體E2結(jié)合后，上調(diào)細胞內(nèi)Ca2+水平，加入GPR30特異性激動劑后，Ca2+濃度快速升高.提示GPR30的激活與Ca2+有關(guān)[26].此信號通路與膜受體GPR30密切相關(guān).

大量研究證明GPR30介導的快速信號通路需要ERFR的參與.當GPR30與配體結(jié)合后被激動，同時可以激活EGFR誘導MAPK 通路和PI3K-AKT通路.對三陰性乳腺癌研究發(fā)現(xiàn)，其胞膜表面存在大量EGFR，所以對于三陰性乳腺癌可以采取EGFR靶點治療.吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔單抗等均是EGFR靶點藥物.吉非替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，可以增高EGFR 表達量，但是主要針對內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌細胞.厄洛替尼主要在治療炎癥乳腺癌中有顯著效果.西妥昔單抗是針對EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體，能與EGFR的配體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導通路.在治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，TBCRC 001 研究證實西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑客觀緩解率和臨床受益率分別為18% 和27%.

3 展 望

對于乳腺癌在基礎科學上的研究，雌激素受體信號通路主要以雌激素受體ERα為研究對象，而對于ERβ信號通路研究較少，對于ERα信號通路闡述較ERβ信號通路清晰，所以對于ERβ的主要機制及其信號通路還需要進一步深入研究.除此之外，雌激素受體信號通路之間也存在復雜的交互作用，深入研究各個信號通路在不同的刺激下交互作用也具有深遠意義.

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Research on estrogen receptor signal pathway in breast cancer

GAO Hai-yu, WU Shuang, GAO Shi-yong, JI Yu-bin

(Institute of Materia Medica, Research Center of Life Sciences and Environmental Sciences,

Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Estrogen receptor (ER) can be subdivided into membrane estrogen receptor (mER) and nuclear estrogen receptor (nER). The receptor and the ligand (Estrogen) specificity combination cause the rapid signal pathway of the genome and classic genome signal pathway, thereby adjusting the mammary gland epithelial cell proliferation differentiation and apoptosis. If this pathway is abnormal, it is likely to cause breast cancer. In this paper, the estrogen receptor, membrane estrogen receptor signal pathway, nuclear estrogen receptor signal pathway and its relationship with breast cancer were reviewed to provide a theoretical basis for the treatment of breast cancer and drug development.

estrogen receptor; signal pathway; breast cancer

2016-10-24.

博士后研究人員落戶黑龍江科研啟動資助金(LBH-Q12057)；哈爾濱市青年科技創(chuàng)新人才研究專項資金項目(項目編號：2012RFQXS037)

高海玉(1990-)，女，碩士，研究方向：抗腫瘤中藥藥理.

高世勇(1975-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：抗腫瘤中藥藥理.

R285

A

1672-0946(2016)06-0641-05