李雪飛，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

橙皮苷藥理學(xué)作用機制及研究進展

李雪飛，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

橙皮苷作為中藥陳皮的主要活性成分之一，其具有抗腫瘤、抗心律失常、舒張血管、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗電離輻射等作用。同時，橙皮苷對心肌缺血、自發(fā)性高血壓、阿爾茨海默病、帕金森病、Huntington舞蹈癥、新生兒缺血缺氧性腦病、過敏性哮喘等具有良好的預(yù)防及治療作用。本文詳述橙皮苷在各種疾病中藥理學(xué)作用機制。

橙皮苷；抗腫瘤作用；心血管保護作用；神經(jīng)保護作用；進展

陳皮始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，為蕓香科植物橘及其栽培變種的干燥成熟果皮，別名橘皮。陳皮味苦辛，性溫；歸肺、脾經(jīng)，具有理氣健脾，燥濕化痰的功能。橙皮苷是陳皮中黃酮類物質(zhì)的主要有效成分，其相對分子量為610.56 kD，分子式為C28H34O15，呈淡黃色結(jié)晶性粉末。大量的研究表明，橙皮苷具有多種藥理學(xué)作用，對腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病皆有良好的治療及預(yù)防作用。此外，橙皮苷還具有抗電離輻射、抗過敏性哮喘等作用，且毒性較小。本文根據(jù)現(xiàn)有研究對其在各種疾病中藥理學(xué)作用機制進行綜述。

1 抗腫瘤作用

1.1 肝癌 研究表明，橙皮苷可依賴p38、JNK降低激活蛋白1的活性，依賴IκB阻礙NF-κB的核易位，進而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達，降低HepG2細胞的侵蝕性。Lee等[1]通過實驗發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可抑制HepG2細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9、激活蛋白1及NF-κB的高表達。分別用p38、JNK、ERK、IKK、腺苷酸環(huán)化酶及蛋白激酶C特異性抑制劑處理HepG2細胞，發(fā)現(xiàn)p38、IKK及蛋白激酶C特異性抑制劑可降低HepG2細胞基質(zhì)金屬蛋白酶9、激活蛋白1和NF-κB的水平，而另外3種抑制劑未有上述作用。另外，在檢測橙皮苷對HepG2細胞中上述通路的干擾時，發(fā)現(xiàn)橙皮苷僅抑制IκB、JNK及P38的磷酸化，而對ERK無影響。表明，橙皮苷通過抑制p38、JNK通路降低激活蛋白1的活性和抑制IκB/NF-κB通路下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平，進而抑制HepG2細胞的侵蝕性。Yumnam等[2]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可誘導(dǎo)HepG2細胞線粒體功能障礙及Ca2+超載進而促進其自噬，起到直接殺傷HepG2細胞的作用，且對正常肝細胞無毒性作用。在實驗中，橙皮苷可使HepG2細胞線粒體腫脹，線粒體Ca2+水平及細胞自噬水平增高，而對凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3的活性無影響。使用三磷酸肌醇受體和蘭尼堿受體(皆為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放通道)抑制劑皆可降低橙皮苷處理組中HepG2細胞的線粒體Ca2+水平。而線粒體Ca2+單向傳遞體抑制劑釕紅則可直接逆轉(zhuǎn)橙皮苷的促自噬作用。提示，三磷酸肌醇受體和蘭尼堿受體介導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，其形成的Ca2+流隨后通過Ca2+單向傳遞體流入線粒體，促成線粒體功能障礙及Ca2+超載；進而介導(dǎo)了橙皮苷的促HepG2細胞自噬作用。

1.2 結(jié)腸癌 在氧化偶氮甲烷介導(dǎo)的結(jié)腸癌研究中，Saiprased等[3]發(fā)現(xiàn)無論進行橙皮苷預(yù)處理還是后處理皆可抑制結(jié)腸癌發(fā)生，且其預(yù)處理效果明顯優(yōu)于后處理。實驗表明，橙皮苷能有效促進結(jié)腸癌細胞凋亡，表現(xiàn)為上調(diào)促凋亡蛋白BAX、細胞色素C、Caspase-3及Caspase-9的表達，下調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2的表達。同時，橙皮苷可加強抑癌基因蛋白p35、p21及PTEN的表達，修復(fù)GSK-3β酶活性，減弱癌基因蛋白β-鏈蛋白、c-jun、c-myc的表達，進而抑制結(jié)腸癌細胞的增殖。另外，橙皮苷可抑制mTOR的表達進而上調(diào)自噬蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ的水平，有效誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞的自噬。研究者還發(fā)現(xiàn)橙皮苷可降低p-PI3K、p-Akt的表達。以上結(jié)果提示，橙皮苷可能通過抑制PI3K/Akt/mTOR及GSK-3β通路抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。而Hosseinmehr等[4]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷雖然減輕環(huán)磷酰胺對正常小鼠所致的白細胞減少，但橙皮苷可部分抵消環(huán)磷酰胺對結(jié)腸癌增長的抑制作用，且與正常小鼠相比，橙皮苷促進結(jié)腸癌的增長。表明橙皮苷雖減輕環(huán)磷酰胺的副作用，但其可促進結(jié)腸癌的增長，與環(huán)磷酰胺起拮抗作用。

1.3 Burkitt淋巴瘤 Nazari等[5]研究了橙皮苷對Burkitt淋巴瘤細胞的抗腫瘤作用。實驗結(jié)果顯示低濃度的橙皮苷即可有效地誘導(dǎo)Burkitt淋巴瘤細胞凋亡，且呈量效關(guān)系。在橙皮苷的干預(yù)下，Burkitt淋巴瘤細胞中促凋亡蛋白BAX、Procaspase-3、Caspase-3、Caspase-9的表達增加，抗凋亡蛋白BCL-2、X連鎖凋亡抑制蛋白的表達減少。經(jīng)研究表明橙皮苷還可上調(diào)PPARγ的表達、下調(diào)p-IκB的表達及降低NF-κB的活性；而PPARγ抑制劑GW9662可顯著減弱橙皮苷的上述作用。此外，橙皮苷還可增加Burkitt淋巴瘤細胞對阿霉素的敏感性。這表明，橙皮苷對Burkitt淋巴瘤細胞的抗腫瘤作用是通過激活PPARγ通路和抑制Iκ B/NF-κB通路實現(xiàn)的。

1.4 乳腺癌 Febriansah等[6]用適宜濃度的橙皮苷和阿霉素處理對阿霉素耐藥的MCF-7乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)兩者單獨使用時，皆可降低MCF-7乳腺癌細胞的存活率、凋亡率及耐藥基因編碼蛋白P糖蛋白的表達。而橙皮苷與阿霉素合用時，與單獨使用組相比，MCF-7乳腺癌細胞存活率稍上升，凋亡率無明顯變化，P糖蛋白表達下降。提示，橙皮苷單獨使用時可殺傷MCF-7乳腺癌細胞，與阿霉素合用時可降低MCF-7乳腺癌細胞對阿霉素的耐藥性。Nandakumar等[7]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可抑制乳腺癌細胞高代謝狀態(tài)，降低糖代謝關(guān)鍵酶已糖激酶、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶的高活性，升高糖異生途徑葡萄糖-6-磷酸酶及果糖二磷酸酶的活性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，通過減少乳腺癌細胞能量供給間接抑制乳腺癌的發(fā)生。

1.5 肺癌 在Tanaka等[8]的研究中，用不同的溫州蜜桔提取物(內(nèi)含不同劑量的β隱黃素和橙皮苷)干預(yù)甲基亞硝基吡啶丁酮誘導(dǎo)的肺癌發(fā)生，發(fā)現(xiàn)提取物可使小鼠的肺癌發(fā)生率從91%降至65%，增殖細胞核抗原的陽性率從1.96%降至1.24%，并伴隨著炎癥因子COX-2、iNOS、TNF-α、IL-1β及IL-6的表達減少和Nrf-2的表達增加。提示橙皮苷通過抑制炎癥進而抑制肺癌的發(fā)生。Cincin等[9]研究表明，橙皮苷對非小細胞性肺癌A549和NCI-H358細胞同樣具有抗增殖及促凋亡作用，且對正常肺成纖維細胞MRC-5無毒性作用。用全基因組表達譜技術(shù)篩選相關(guān)信號通路，發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)通路成纖維細胞生長因子及NF-κB信號通路是影響橙皮苷抗非小細胞性肺癌作用的最主要通路。

1.6 宮頸癌 Wang等[10]用橙皮苷處理人宮頸癌Hela細胞，發(fā)現(xiàn)橙皮苷能有效抑制其增殖。在橙皮苷的干預(yù)下，Hela細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標記蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、GADD153/CHOP表達下降。同時，橙皮苷可使Hela細胞增殖周期停滯于G0/G1期，并下調(diào)細胞周期蛋白D1、E1和細胞周期蛋白依賴激酶2的表達水平。提示，橙皮苷可通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞周期抑制Hela細胞增殖。

1.7 前列腺癌 雄激素是前列腺癌增殖的重要調(diào)控因子之一。Lee等[11]用不同濃度的橙皮苷對雄激素依賴性前列腺癌LNCaP細胞、雄激素非依賴性前列腺癌PC-3及DU-145細胞進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可呈量效關(guān)系抑制LNCaP細胞的增殖，最高可使LNCaP細胞的存活率從100%降至70%；而對PC-3和DU-145細胞增殖未有影響?？梢姵绕ぼ找种魄傲邢侔┰鲋车臋C制可能和其與雄激素受體相互作用有關(guān)。

2 心血管保護作用

2.1 心肌缺血 Selvaraj等[12]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可通過降低氧化應(yīng)激損傷進而保護異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌缺血。實驗結(jié)果顯示，橙皮苷可降低異丙腎上腺素導(dǎo)致的心肌標記酶和心肌脂質(zhì)過氧化物的高水平，增加心肌抗氧化酶的活性。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)糖尿病大鼠心肌缺血的研究中，Agrawal等[13]進一步證實了橙皮苷的心肌保護作用。橙皮苷不僅改善心臟功能，抑制心肌細胞凋亡，還可降低氧化應(yīng)激損傷及上調(diào)PPARγ的表達。而給予PPARγ抑制劑GW9662可逆轉(zhuǎn)橙皮苷的心肌保護作用。提示橙皮苷通過激活PPARγ通路實現(xiàn)其心肌保護作用。

2.2 心律失常 早期研究已證實，活性氧可介導(dǎo)缺血再灌注所致心律失常的發(fā)生。Gandhi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可使缺血再灌注所致的室速和室顫發(fā)生率總和下降3倍，室速及室顫的每次持續(xù)時間分別降低2倍、2.5倍。同時，橙皮苷可延長QT間期，使動作電位時程增長。橙皮苷還可減少心肌抗氧化酶的消耗，降低活性氧的含量。表明橙皮苷的抗心律失常作用與其抑制活性氧的聚集相關(guān)。

2.3 血管舒張作用 Chiou等[15]研究表明，橙皮苷可通過NO/PKG/ERK通路抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞分泌血管收縮因子內(nèi)皮素-1，通過Akt/eNOS通路促進血管舒張因子NO的表達，進而實現(xiàn)其舒張血管的作用。實驗結(jié)果顯示，在循環(huán)應(yīng)變前給予橙皮苷預(yù)處理可顯著降低人臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素-1的分泌，同時伴隨著活性氧的生成減少及pEPK的表達下降。而NO清除劑PTIO及蛋白激酶G(PKG)特異性抑制劑KT5823可逆轉(zhuǎn)橙皮苷的作用，使內(nèi)皮素-1的分泌和pERK的表達增加。表明橙皮苷可通過抑制NO/PKG/ERK通路減少內(nèi)皮素-1的分泌進而抑制血管的收縮。另外，研究者發(fā)現(xiàn)橙皮苷還可上調(diào)NO的合成，提高NOS的活性，激活eNOS和Akt的磷酸化。早期研究證實Akt可調(diào)節(jié)eNOS的活性。提示橙皮苷可通過激活A(yù)kt/eNOS通路加強NO的合成進而促進血管的舒張。

2.4 自發(fā)性高血壓 Yamamoto等[16]用低濃度橙皮苷連續(xù)8周灌胃處理自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)橙皮苷可降低大鼠的收縮壓，抑制主動脈NADPH氧化酶2、p22phox(NADPH氧化酶亞基)、p47phox(NADPH氧化酶亞基)及血栓素合酶的表達。另外，橙皮苷還可抑制主動脈分泌內(nèi)皮源性收縮因子血栓素2。早期研究表明，NADPH氧化酶和血栓素合酶的過度表達參與了高血壓的形成。提示，橙皮苷的抗高血壓作用是通過抑制高血壓相關(guān)基因表達而實現(xiàn)的。

2.5 高血脂 Galati等[17]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可顯著降低血清中膽固醇、低密度脂蛋白、總脂及甘油三酯的水平，增高高密度脂蛋白的含量。表明橙皮苷能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，可作為潛在的降血脂藥物。

3 神經(jīng)保護作用

3.1 阿爾茨海默病 β-淀粉樣蛋白異常沉積是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機制之一。Huang等[18]用橙皮苷干預(yù)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的Neuro-2A神經(jīng)母細胞瘤細胞神經(jīng)元能量代謝損傷時，發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白可使Neuro-2A細胞的糖代謝發(fā)生異常，糖攝取下降至60%，胰島素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4及p-Akt表達下降，而橙皮苷可顯著改善上述變化。提示，橙皮苷可能通過胰島素受體底物/PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白所致的神經(jīng)元糖代謝異常，進而減緩早期阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。在氯化鋁誘導(dǎo)阿爾茨海默病的研究中，Thenmozhi等[19]發(fā)現(xiàn)橙皮苷可顯著減輕大鼠血清鋁離子濃度，降低海馬和大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿活性、β-淀粉樣蛋白及其合成相關(guān)分子(淀粉樣蛋白前體蛋白、β及γ分泌酶)水平，并同時改善鋁中毒所致的行為及記憶障礙，增加廣場實驗中自發(fā)性及探索性活動。表明，橙皮苷治療氯化鋁所致阿爾茨海默病的機制與其降低乙酰膽堿活性及抑制β-淀粉樣蛋白的合成相關(guān)。

3.2 帕金森病 在6-羥多巴胺誘導(dǎo)帕金森病的研究中，Antunes等[20]發(fā)現(xiàn)橙皮苷能有效地改善6-羥多巴胺所致小鼠記憶障礙，縮短懸尾試驗中小鼠靜止時間及Morris水迷宮試驗中平均逃避潛伏時間。另外，橙皮苷可上調(diào)小鼠紋狀體中多巴胺、多巴胺代謝物3，4-二羥苯酰乙酸和高香草酸的水平，同時增強紋狀體中抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽的活性。表明橙皮苷可能通過減少多巴胺的消耗及改善運動記憶障礙進而治療帕金森病。

3.3 Huntington舞蹈癥 Menze等[21]在3-硝基丙酸誘導(dǎo)Huntington舞蹈癥的研究中發(fā)現(xiàn)，橙皮苷能夠顯著改善3-硝基丙酸所致的大鼠自發(fā)活動的減少及聽覺驚嚇反應(yīng)延遲，降低大腦皮層、紋狀體及海馬的丙二醛含量及增高其過氧化氫酶的水平。另外，橙皮苷還可修復(fù)3-硝基丙酸所致的大鼠大腦皮層、紋狀體及海馬的組織學(xué)損傷，表現(xiàn)為減少線粒體水腫、血管周圍水腫及萎縮的神經(jīng)細胞數(shù)。同時免疫組織化學(xué)染色顯示橙皮苷可顯著減少iNOS陽性細胞數(shù)。提示，橙皮苷治療Huntington舞蹈癥的機制與其減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)。

3.4 新生兒缺血缺氧性腦病 Rong等[22]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，橙皮苷能夠有效減輕缺血缺氧所致的新生小鼠腦損傷。在橙皮苷的干預(yù)下，新生小鼠存活的腦組織容量從49.8%上升至72.9%，F(xiàn)JB陽性神經(jīng)元細胞(標記陽性為損傷細胞)和前后肢足失誤率顯著減少，并伴隨著活性氧、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的減少及p-Akt的增加。表明橙皮苷可通過激活A(yù)kt信號通路及抑制氧化應(yīng)激減輕新生小鼠缺血缺氧性腦損傷。

4 抗電離輻射作用

4.1 抗紫外線作用 Petrova等[23]用蜜樹茶提取物(內(nèi)含橙皮苷和芒果苷)干預(yù)受紫外線輻射的SKH-1小鼠，發(fā)現(xiàn)提取物能夠有效地減輕紫外線所致SKH-1小鼠皮膚損傷，減小皮膚紅斑，減輕表皮脫落及皮膚硬化。同時HE染色顯示提取物顯著減輕皮膚組織水腫及抑制表皮增生。蜜樹茶提取物還可抑制環(huán)氧化酶2、鳥氨酸脫羧酶及DNA損傷標記基因GADD45和OGG1/2的表達，升高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶活性。另外，研究者分別用等劑量的橙皮苷或芒果苷干預(yù)SKH-1小鼠，發(fā)現(xiàn)兩者皆可減輕紫外線所致的小鼠皮膚損傷，但兩者單獨效果弱于共同效果。該實驗表明橙皮苷具有抗紫外線作用，且其抗紫外線作用與其抗氧化、抗炎作用相關(guān)。

4.2 抗γ射線作用 在γ射線對人外周淋巴細胞的研究中，Kalpana等[24]發(fā)現(xiàn)橙皮苷顯著降低γ射線所致的遺傳損傷，減少硫代巴比妥酸反應(yīng)物，增高抗氧化酶活性。在研究中，淋巴細胞的微核、雙著絲?；儭NA片段及彗星試驗結(jié)果水平皆下降。提示橙皮苷通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)進而抑制γ射線對淋巴細胞的損傷。

5 抗過敏性哮喘

在Wei等[25]的研究中，橙皮苷能夠抑制卵清蛋白介導(dǎo)的過敏性哮喘。實驗結(jié)果顯示，橙皮苷顯著減少小鼠支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞總數(shù)，降低灌洗液中Th2細胞因子IL-4、IL-5、IL-13的水平及血清中卵清蛋白特異性IgE水平，緩解小鼠乙酰膽堿吸入性實驗中的氣道高反應(yīng)。同時肺組織HE染色顯示橙皮苷可抑制肺部炎癥細胞浸潤及杯狀細胞增生，減少黏液分泌。以上結(jié)果表明，橙皮苷的抗過敏性哮喘的作用機制可能與其抗炎作用有關(guān)。

6 結(jié) 語

橙皮苷作為中藥陳皮的主要活性成分之一，其具有多種藥理學(xué)活性，近年來得到研究者越來越多的關(guān)注。大量文獻證實，橙皮苷具有較強的抗腫瘤作用，對肝癌、結(jié)腸癌、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌及前列腺癌皆有良好的預(yù)防及治療作用。此外，橙皮苷對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)具有較好的保護作用，還具有抗電離輻射、抗過敏性哮喘等作用，且對正常的細胞、組織及器官無明顯毒性。雖然橙皮苷的藥理學(xué)機制尚未完全闡明，但隨著研究的深入，其潛在的藥理學(xué)作用及價值將被逐一發(fā)掘。其在惡性腫瘤、心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有深刻的現(xiàn)實意義和廣闊的應(yīng)用前景。

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2015-10-05)

江洪。E-mail：jianghwum@163.com