馬華 殷寒秋 殷松樓 王凱

雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因對類風濕關節(jié)炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影響

馬華 殷寒秋 殷松樓 王凱

目的觀察雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因治療類風濕關節(jié)炎骨破壞的臨床療效，探討雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因對骨破壞保護作用的機制。方法在患者知情同意的情況下分為對照組（n=30）和甲氨蝶呤組（n=30）、雷公藤多甙聯(lián)合雙醋瑞因組（n=30），在第0個月、第6個月、第12個月、第24個月時，比較血清中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL。結果雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05）。結論雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因可能通過降低IL-1、

雷公藤多苷；雙醋瑞因；類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?，可以導致骨和軟骨的破壞，致殘率高，其確切發(fā)病機理尚不清楚。

傳統(tǒng)治療RA的藥物多為慢作用抗風濕藥物，應用周期長、不良反應多或價格昂貴。因此，尋找一種有效、不良反應少、價格能被接受的治療RA藥物成為研究的熱點。

雷公藤多苷是雷公藤中的主要有效成分之一，現代藥理研究發(fā)現，其在炎癥過程的早期及炎癥介質的產生和釋放發(fā)揮著重要的抗炎作用[1]。雙醋瑞因是一種新型IL-1β抑制劑，可以抑制IL-1的分泌和降低多種炎性因子（IL-6、TNF-α）的活性[2]。通過對雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因治療類風濕關節(jié)炎骨破壞患者血清IL-1、TNF-α、OPG、RANKL水平的研究，現報道如下。

1 資料與方法

1 一般資料

選擇我院2011年11月～2013年11月均符合1987年ACR制定的類風濕關節(jié)炎的分類標準的類風濕關節(jié)炎患者60例，隨機分為：甲氨蝶呤組、雷公藤多甙聯(lián)合雙醋瑞因組各30例；男18例，女42例；年齡45～65歲，平均（54.0±11.6）歲。另選健康對照組30例，年齡45～65歲，平均（52.0±13.2）歲。試驗符合人體試驗倫理學標準，且患者知情同意。

1.2 方法

給藥方法：甲氨蝶呤組：甲氨蝶呤0.3 mg/kg，1 次/周，連用半年；雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組：雷公藤多苷20 mg，3次 /d、雙醋瑞因 50 mg，2次 /d，口服，連用半年。

標本收集與檢測：觀察組分別于接受雷公藤多苷治療前、治療后6個月、12個月、24個月時采集晨起空腹外周靜脈血3 ml，分離血清，分裝凍存于-80℃冰箱保存?zhèn)溆茫苊夥磸蛢鋈?。對照組以同樣方法采集標本，凍存?zhèn)溆?。細胞因子白細胞介?1 （IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、骨保護素（OPG）、RANKL的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑由天津九鼎醫(yī)學生物工程有限公司提供，嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學方法

全部資料經SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料采用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

甲氨蝶呤組、雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組患者治療前血清IL-1、TNF-α及RANKL水平高于對照組（P＜0.05）；OPG的水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前各指標比較

治療6個月、12個月、24個月后，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P ＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05），見表2、表3、表4。

表2 治療6個月后各指標的比較

表3 治療12個月后各指標的比較

治療組患者中，共有12例（20%）發(fā)生不良反應，其中甲氨蝶呤組7例，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組5例。雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因主要包括食欲減退、惡心、腹脹、上腹部不適、上腹部隱痛等消化道癥狀3例，肝功能輕度異常1例，白細胞輕度下降1例?；颊叩牟涣挤磻^輕微，無一例因此而退出試驗。

3 討論

RA是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要表現的全身性自身免疫病，我國大陸初步調查顯示該病患病率為0.2%～0.4%[3]。RA的主要病理變化為滑膜炎、血管翳形成以及軟骨和骨的破壞。近年研究資料提示：RA關節(jié)破壞與破骨細胞（Osteoclast，OC）大量形成和激活密切相關。破骨細胞增殖、分化、成熟的信號傳導有兩條途徑：主要途徑是RANKL/RANK/OPG或JNK通路[4]，其RANKL/ RANK/OPG系統(tǒng)在RA關節(jié)骨侵蝕發(fā)病早期既已表達，且隨著病情的活動變化而變化[5]；次要途徑是IL-1、TNF-α等炎癥因子的通路。RANKL是目前發(fā)現的惟一具有誘導破骨細胞分化、發(fā)育、發(fā)揮功能的因子。RANK是RANKL的惟一受體，其介導的信號是破骨細胞分化、活化的一道關鍵閘門。RANKL與RANK結合后，啟動RANKL信號轉導。成骨細胞/骨髓基質細胞表達OPG，OPG則與RANKL競爭性結合RANK，RANKL/OPG比例失衡在控制破骨細胞分化及骨吸收的功能中至關重要[6]，若RANKL水平升高，則RANKL與RANK結合，促進破骨細胞分化、成熟，導致骨破壞增加[7]。另已經發(fā)現大量促炎性細胞因子對OC影響的證據，促進OC分化或活化的細胞因子[8]：如IL-1、IL-8、IL-11、IL-17、TNF-α、Thl7細胞等。促炎癥細胞因子通過RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，直接或間接作用于OC，其中IL-1和TNF-α在RA滑膜炎及軟骨和骨的破壞中具有關鍵作用[9]。

表4 治療24個月后各指標的比較

本研究結果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05），可能延緩類風濕關節(jié)炎的骨破壞，且這兩種藥物聯(lián)合使用有效、不良反應少、價格可被接受，從而為RA的骨破壞的治療提供新思路和方法，但還需要多中心的臨床研究來進一步論證。

[1]樊壘磊，王幼平. 雷公藤多苷的抗炎作用研究進展[J]. 中國現代醫(yī)生，2016，54（8）：161-164．

[2]劉愛花，殷松樓，殷寒秋，等. 雙醋瑞因對膠原誘導性關節(jié)炎大鼠血清IL-1β、TNF-α水平的影響[J]. 山東醫(yī)藥，2016，55（13）：25-26．

[3]中華醫(yī)學會風濕病學分會. 類風濕關節(jié)炎診斷及治療指南[J]. 中華風濕病學雜志，2010，14（4）：265-270．

[4]陳紅梅，王友蓮. 破骨細胞在類風濕關節(jié)炎致骨破壞病理變化中的作用及其調控[J]. 中國骨質疏松雜志，2016，22（9）：1168-1173．

[5]龐愛梅，姜萍. RANKL-RANK信號傳導與類風濕關節(jié)炎骨破壞相關性研究[J]. 醫(yī)學檢驗與臨床，2014，25（3）：1-3.

[6]Luan X，Lu Q，Jiang Y，et a1. Crystal structure ofhuman RANKL complexed with its decoy receptor osteoprotegerin[J]. J Immunology，2012，189（1）：245-252．

[7]袁慧慧，趙文明. RANKL信號通路與類風濕性關節(jié)炎骨破壞的研究進展[J]. 微生物學免疫學進展，2013，41（2）：56-60.

[8]Brzustewicz E，Bryl E. The role of cytokines in the pathogenesis rheumatoid arthritis.Practical and potential applieation of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy[J]. Cytokine，2015，76（2）：527-536．

[9]陳紅梅，王友蓮. 破骨細胞在類風濕關節(jié)炎致骨破壞病理變化中的作用及其調控[J]. 中國骨質疏松雜志，2016，22（9）：1168-1173.

Effect of Tripterygium Glycosides Combined With Diacerein on IL-6, TNF-α, OPG, RANKL in Patients With Rheumatoid Arthritis

MA Hua YIN Hanqiu YIN Songlou WANG Kai Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou Jiangsu 221000, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of tripterygium glycosides joint diacerein treatment of rheumatoid arthritis, bone destruction, and to explore Tripterygium glycosides combined with diacerein on protective efect of bone destruction mechanism.MethodsIn the case, informed consent of patients were divided into control group (n = 30) and methotrexate (MTX) group (n=30), with combined group (n = 30), comparative 0 month, 6thmonth, 12thmonth, 24thmonth, when measured in serum collected IL-1, TNF-α, OPG, RANKL.ResultsCombined group serum IL-1, TNF-α, RANKL levels lower than MTX group (P＜0.05), higher than the level of OPG MTX group (P＜0.05).ConclusionTripterygium glycosides combined with diacerein might decrease the IL-1,TNF-α level and RANKL/OPG ratio, delay bone destruction in patients with RA.

Tripterygium glycosides, Diacerein, Rheumatoid arthritis

R259

A

1674-9308（2016）36-0137-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.36.077

江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（ LZ11100）

徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院風濕科，江蘇 徐州 221000

殷寒秋，E-mail：18052268297@189.com

TNF-α水平和RANKL/OPG比值，延緩RA患者的骨破壞。