呂純鵬 康爾恂

·綜述·

慢性自身免疫性蕁麻疹研究進(jìn)展

呂純鵬 康爾恂

慢性自身免疫性蕁麻疹發(fā)病以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)。這類有自身抗體參與的慢性自身免疫性蕁麻疹在預(yù)后和治療上均有其特殊性，常規(guī)的抗組胺藥物治療很難奏效。研究發(fā)現(xiàn)，慢性自身免疫性蕁麻疹的發(fā)病原因與抗IgE及其受體的自身抗體、自身免疫性甲狀腺疾病以及幽門螺桿菌感染、遺傳因素、精神因素等諸多因素有關(guān)。慢性自身免疫性蕁麻疹患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞刺激因子水平增高，刺激產(chǎn)生抗IgE的高親和力受體抗體和抗IgE抗體，與肥大細(xì)胞結(jié)合后誘發(fā)自身免疫性蕁麻疹。

蕁麻疹；診斷；治療應(yīng)用；幽門螺桿菌；自身抗體；慢性自身免疫性蕁麻疹

慢性蕁麻疹表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作風(fēng)團(tuán)，瘙癢，病程持續(xù)≥6周。對(duì)那些無明確病因者，稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹（CIU）。其中有的患者病程較長(zhǎng)，遷延難愈，反復(fù)發(fā)作，雖然不威脅生命，但對(duì)患者的工作和生活帶來煩惱和影響。常規(guī)抗組胺藥物治療只能暫時(shí)緩解癥狀，很難在根本上解決問題。部分CIU患者血清中存在著抗高親和力IgE受體自身抗體、抗IgE自身抗體及抗甲狀腺抗體等，發(fā)病以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，因此稱作慢性自身免疫性蕁麻疹（AU）。慢性AU因其自身免疫反應(yīng)發(fā)病機(jī)制，在預(yù)后和治療上的特殊性，正在從CIU中分離出來。常規(guī)的抗組胺藥物治療慢性AU有效，但停藥就復(fù)發(fā)，是皮膚科難治性疾病之一。

1 慢性AU的發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫因素：近年來，研究表明，約1/3的CIU患者血清中存在抗IgE的高親和力受體 （FcεRI）自身抗體或抗IgE自身抗體，可與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)組胺釋放而導(dǎo)致蕁麻疹?？褂拈T螺桿菌（Hp）抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性CIU患者中抗FcεRI抗體陽性率也高，說明Hp抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性的CIU患者可能是主要通過抗 FcεRI抗體致?。?］。

作者單位：266071青島大學(xué)（呂純鵬現(xiàn)在海陽市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，265100）；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院皮膚科（康爾恂）

甲狀腺自身抗體：主要包括抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體。CIU患者甲狀腺自身抗體陽性率顯著高于健康人群，可能與抗FcεRI自身抗體存在共同的抗原決定簇。Magen和Mishal［2］報(bào)道，伴有CIU的自身免疫性甲狀腺疾病在治療甲狀腺癥狀時(shí)，對(duì)CIU無改善作用。

抗Hp抗體：Hp可引起胃炎、胃潰瘍等，部分感染Hp的患者體內(nèi)可檢測(cè)到抗Hp抗體。研究認(rèn)為，Hp感染與慢性蕁麻疹相關(guān)，部分Hp感染的慢性蕁麻疹患者經(jīng)抗Hp治療后，癥狀可改善或完全緩解，提出實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是否存在Hp感染，對(duì)于治療慢性蕁麻疹有指導(dǎo)作用［3-5］。但研究也表明，抗Hp治療并不是對(duì)所有Hp感染的慢性蕁麻疹患者有效［6-7］。

嗜堿性粒細(xì)胞：在合并血管性水腫以及皮損較重的慢性蕁麻疹患者的外周血中，嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)量明顯下降。AU中，嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量的減少與血清誘導(dǎo)組織胺釋放活性的增加，導(dǎo)致皮膚風(fēng)團(tuán)密切相關(guān)，并且伴有血細(xì)胞（包括嗜堿性粒細(xì)胞）組織胺水平的相應(yīng)下降。

淋巴細(xì)胞：B淋巴細(xì)胞刺激因子屬于腫瘤壞死因子超家族成員，能夠特異性地刺激B淋巴細(xì)胞增殖和分化，并在不需要抗原刺激的條件下產(chǎn)生抗體［8］。Kessel等［9］的研究表明，B 淋巴細(xì)胞刺激因子與慢性蕁麻疹的嚴(yán)重程度有關(guān)。B淋巴細(xì)胞刺激因子能夠刺激CIU患者B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗FcεRI抗體和抗IgE抗體［10］。這種自身免疫應(yīng)答產(chǎn)生何種自身免疫病，取決于患者體內(nèi)存在何種針對(duì)自身物質(zhì)的 B 細(xì)胞克隆［11］。

補(bǔ)體：慢性AU患者血清具有誘發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺的功能，這種功能依賴補(bǔ)體參與。AU患者血清誘發(fā)的嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺在很大程度上也依賴于補(bǔ)體的存在。大多數(shù)嗜堿性粒細(xì)胞是由自身抗體通過FcεRI激活，自身抗體IgG只有在補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)同下，才能發(fā)揮組胺釋放作用，而在缺乏C2或C5時(shí)則不能發(fā)揮組胺釋放的作用，提示IgG可能通過先活化補(bǔ)體再與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面上的IgE受體FcεRI交鏈，從而加強(qiáng)或誘發(fā)釋放組胺。就結(jié)合補(bǔ)體而言，IgG1或IgG3較為有效，而IgG2、IgG4較為次要。

1.2 凝血因素:Asero等［12］發(fā)現(xiàn)，凝血機(jī)制在自身免疫性蕁麻疹的發(fā)病中起重要作用，凝血酶素絲氨酸酶能夠誘導(dǎo)水腫，增加血管的通透性，導(dǎo)致產(chǎn)生過敏毒素C5a、C5a可加強(qiáng)組胺的釋放，從而加重疾病，這種機(jī)制亦可在大多數(shù)CU患者中發(fā)現(xiàn)。然而其與抗IgE自身抗體或抗FcεRI功能性自身抗體之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

1.3 精神因素：某些神經(jīng)精神因素，如緊張、焦慮、抑郁等會(huì)誘發(fā)或加重慢性AU，但機(jī)制尚不明確。血管活性肽作為一種神經(jīng)肽，反映了機(jī)體的神經(jīng)狀態(tài)，是神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間相互作用的一種信號(hào)分子。精神緊張、焦慮時(shí)體內(nèi)P物質(zhì)以及內(nèi)啡肽、腦啡肽等神經(jīng)肽類物質(zhì)高于正常生理濃度，可引起皮膚肥大細(xì)胞釋放組胺。

2 慢性AU的臨床特征和診斷

慢性AU的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團(tuán)，僅從臨床特征很難區(qū)分慢性AU與慢性蕁麻疹，慢性AU病情相對(duì)較輕，治療更加困難，系統(tǒng)癥狀較少見，但伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血等的比例也明顯高于其他慢性蕁麻疹患者。

盡管目前可以用肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放功能的測(cè)定診斷慢性AU，但僅有少數(shù)研究中心有能力進(jìn)行這些檢測(cè)。實(shí)際上，自身免疫性蕁麻疹早期診斷有賴于臨床表現(xiàn)。

2.1 組胺釋放試驗(yàn)：是一種在體外進(jìn)行的功能性實(shí)驗(yàn)，取健康人外周血，用葡聚糖泛影葡胺沉淀法分離白細(xì)胞。收集富含嗜堿性粒細(xì)胞的白細(xì)胞層，平衡鹽緩沖液洗細(xì)胞2次，用含2 mmol/LMgCl2和2 mmol/L CaCl2的緩沖鹽溶液沖洗細(xì)胞。取50 μl待檢血清與同體積白細(xì)胞懸液37℃孵育40 min。在4℃條件下，測(cè)定血清中的組胺含量，等量的白細(xì)胞懸液煮沸后，測(cè)定總嗜堿粒細(xì)胞組胺含量。組胺釋放以加入刺激因子引起的組胺釋放，占嗜堿性粒細(xì)胞所含有組胺總量的百分比來表示。此實(shí)驗(yàn)可以明確患者血清中組胺釋放活性的有無，但不能鑒定該種活性的引起是何種抗體。由于該實(shí)驗(yàn)很難標(biāo)準(zhǔn)化，從不同供體獲得的嗜堿性粒細(xì)胞對(duì)免疫刺激的反應(yīng)性常常不同，且操作繁瑣，需要新鮮健康人外周血嗜堿性粒細(xì)胞，因此，一般不作為常規(guī)檢查［13］。

2.2 自身抗體檢測(cè)：應(yīng)用ELISA或免疫印跡法檢測(cè)患者血清中抗FcεRIα或抗IgE，以及器官特異性自身抗體，如甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺受體抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體、抗平滑肌抗體等。

2.3 自身血清學(xué)試驗(yàn)：無菌條件下抽取患者靜脈血，離心后注射于前臂屈側(cè)皮下，生理氯化鈉溶液作為陰性對(duì)照，如果注射自體血清的皮丘直徑大于陰性對(duì)照1.5 mm則判為陽性。盡管自身血清學(xué)試驗(yàn)并不是診斷AU的特異性試驗(yàn)，但仍是檢測(cè)慢性蕁麻疹患者血清中內(nèi)源性血管活化因子的最好方法。

3 慢性AU的治療

3.1 一般治療：包括避免可能加重病情的物理與化學(xué)因素，如過熱、壓力刺激、藥物、飲酒以及辛辣腥膻等食物性過敏原。

3.2 藥物治療：根據(jù)病情藥物治療包括連續(xù)的3個(gè)階段：開始使用一線治療藥物（抗組織胺藥物），特殊情況下可使用二線藥物（包括短期口服糖皮質(zhì)激素），對(duì)于抗組胺藥物治療失敗者，可使用小劑量糖皮質(zhì)激素，如潑尼松10～25 mg/d，并逐漸減量。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用，且大劑量糖皮質(zhì)激素治療該病的療效并不明顯。對(duì)于療效不佳的嚴(yán)重患者可以給予免疫抑制劑及生物制劑的三線治療（包括轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽等）。

3.3 免疫療法：有研究認(rèn)為，血漿置換對(duì)AU有效，但單用血漿置換不能防止自身抗體的再次產(chǎn)生。

環(huán)孢素可以下調(diào)Th1細(xì)胞的活性及T細(xì)胞依賴的抗體生成并抑制抗IgE抗體介導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的組胺釋放。小劑量環(huán)孢素對(duì)AU有效且比較安全。靜脈注射免疫球蛋白可以阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的IgG受體的Fc段，減少抗FcεRIα自身抗體所致的組胺釋放，調(diào)節(jié)抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)或者直接抑制T/B細(xì)胞的功能，從而減輕AU患者癥狀，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療后自身血清學(xué)試驗(yàn)反應(yīng)亦減輕。

Kaplan 等［14］報(bào)道使用奧馬珠單抗（omalizumab）和利妥昔單抗治療頑固性AU后能夠下調(diào)FcεRI的表達(dá)，并減少自身抗體的產(chǎn)生，可有效的治療AU。研究表明，人源基因克隆的抗IgE抗體、抗TNF-α抗體和抗IL-5抗體有望用來治療AU。

4 結(jié)語

臨床上以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的慢性AU已逐漸被認(rèn)識(shí)，慢性AU的發(fā)病原因與抗IgE及其受體的自身抗體、自身免疫性甲狀腺疾病以及Hp感染、遺傳因素、精神因素等諸多因素有關(guān)。其中關(guān)于抗IgE及其受體的自身抗體與抗甲狀腺抗體的發(fā)現(xiàn)，引起了人們較為廣泛的關(guān)注。目前尚待進(jìn)一步研究證實(shí)慢性AU患者是否存在表達(dá)抗FcεRI抗體或抗IgE抗體基因的B淋巴細(xì)胞克隆，該B淋巴細(xì)胞克隆在B淋巴細(xì)胞刺激因子刺激作用下活化，產(chǎn)生抗FcεRI抗體或抗IgE抗體。

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Chronic autoimmune urticaria

Lyu Chunpeng*,Kang Erxun.*Qingdao University,Qingdao 266071,China

The occurrence of chronic autoimmune urticaria （CAU） is based on autoimmune responses.CAU with the involvement of autoantibodies shows distinctive prognosis and treatment,and routine antihistamine treatment hardly works.Studies have found that the etiology of CAU is associated with autoantibodies against IgEs and their receptors,autoimmune thyroid diseases,Helicobacter pyloriinfection,genetic factors,mental factors,etc.In addition,the level of B cell-stimulating factor is elevated in patients with CAU,and it can stimulate the production of antibodies against IgEs and their high-affinity receptors（anti-FcεRI）,which then bind to mast cells and finally result in the occurrence of urticaria

Urticaria;Diagnosis;Therapeutic uses;Helicobacter pylori;Autoantibodies;Chronic autoimmune urticaria

Kang Erxun,Email:Kangerxun2000@163.com

山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2011GSF11819）

Fund program:Shandong Province Science and Technology Development Program （2011GSF11819）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.010

康爾恂，Email:Kangerxun2000@163.com

2015-06-18）