虞宇楠　周　琳　宋浩明

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·病例報告·

自身免疫性疾病伴發(fā)多種心肺疾病1例

虞宇楠周琳宋浩明

200092上海，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院(虞宇楠 ) ；200065上海，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科(周琳，宋浩明)

1病例簡介

患者女性，62歲，患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)10余年，長期服用甲氨蝶呤。 2010年因急性心肌梗死行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，置入支架。2015年3月在外院確診右肺原位腺癌，行右下葉楔形切除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)氣急、胸悶，肺動脈血管電子計算機斷層掃描成像(CTPA)見兩下肺動脈分支栓塞，予以抗凝治療。2周后復(fù)查CTPA，雙側(cè)肺動脈未見明顯充盈缺損。患者因胸悶氣急于我院住院治療，心超提示左室增大伴左室壁節(jié)段性收縮活動異常，左室收縮功能減退，肺動脈增寬為28 mm,伴輕微三尖瓣反流，肺動脈收縮壓正常，射血分數(shù)47%，類風(fēng)濕因子顯著升高(1360 IU/mL)，D-二聚體升高(18.4 mg/L)，CD19明顯下降(1.8%)，整合素β1(29%)、β2(98.6%)明顯升高，白細胞介素(IL)6(6.4 ng/L)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α,12.8 ng/L)升高。肺通氣灌注顯像顯示肺栓塞低度可能。予以吸氧、抗凝和抗栓(低分子肝素+氯吡格雷)、強心(地高辛)、抑制心室重構(gòu)(美托洛爾緩釋片)及對癥支持等治療后,患者癥狀好轉(zhuǎn)，病情漸趨穩(wěn)定。

2討論

RA是以累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病。臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，并可有關(guān)節(jié)外器官受累[1]。本例患者在罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，并發(fā)肺栓塞、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和肺癌。

許多自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、白塞病、RA等都會增加靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險。炎癥反應(yīng)是各種免疫疾病的共同特點，主要通過組織因子(tissue factor，TF)的表達、內(nèi)皮功能紊亂、蛋白C系統(tǒng)的抑制及纖溶抑制，達到血液高凝狀態(tài)[2]。基因缺陷所致蛋白C系統(tǒng)缺陷是VTE最常見的遺傳因素。蛋白C或S系統(tǒng)的完全缺陷在新生兒期就會造成致命的血栓事件。蛋白C被內(nèi)皮上凝血酶-血栓調(diào)節(jié)素-內(nèi)皮蛋白C受體(endothelial protein C receptor,ERCP)復(fù)合體激活。激活后的蛋白C(activated protein C,APC)參與滅活凝血因子Ⅷa和Ⅴa，蛋白S、輔酶因子、凝血因子Ⅴ也參與了這一過程。APC也有抗炎及抗細胞凋亡作用，因此，蛋白C系統(tǒng)缺陷常會加重炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)通過產(chǎn)生TNF-α、中性粒細胞等炎癥因子,下調(diào)ERCP和血栓調(diào)節(jié)素的活性[2-3]。動物研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能抑制蛋白S的活性，進而對凝血功能產(chǎn)生影響[4-5]。目前，RA和VTE之間相關(guān)性尚不清楚。一項包括4 818 000例RA患者的研究中，發(fā)現(xiàn)79 000例VTE(1.64%)，而未患RA的891 055 000例中診斷出7 681 000例VTE(0.86%)，相對危險度為1.91，提示RA與VTE有中等聯(lián)系強度[6]。

自身免疫性疾病患者體內(nèi)免疫復(fù)合物和免疫細胞的存在會加速動脈粥樣硬化的進程，特別是類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性的RA患者體內(nèi)常具有抗氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)抗體，同時CD4+CD28-T細胞亞群數(shù)量增加[7-8]。一些炎癥因子由關(guān)節(jié)滑膜組織釋放進入全身血液循環(huán)，不但可調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，而且能作用于外周組織如脂肪組織、骨骼肌、肝臟、血管內(nèi)皮等，導(dǎo)致一系列致動脈粥樣硬化的代謝改變[9-10],如誘導(dǎo)脂質(zhì)異常、增加氧化代謝、致內(nèi)皮功能障礙及胰島素抵抗[11-13]。

自身免疫性疾病患者因存在細胞及體液免疫功能紊亂，淋巴系統(tǒng)對腫瘤細胞的監(jiān)視作用降低，因此，惡性腫瘤的發(fā)病率較健康人群明顯升高。宿主的免疫功能是決定腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素，癌變細胞通過各種免疫逃避機制逃過免疫監(jiān)視，導(dǎo)致腫瘤進展。另外，免疫抑制劑的應(yīng)用也是自身免疫性疾病患者容易合并惡性腫瘤的原因[14-15]。

腫瘤會顯著增加VTE的發(fā)生率。腫瘤可合成釋放多種促凝血因子如TF、癌促凝物質(zhì)、腫瘤黏蛋白、Ⅴ因子受體等，并高表達纖溶酶原激活物抑制劑，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。腫瘤細胞的直接侵犯及黏附作用，會造成血管壁損傷。腫瘤患者活動量減少、局部腫塊壓迫等造成血液淤滯。另外,一些抗腫瘤治療方法都會進一步增加患者VTE的風(fēng)險。徐澄澄等[16]研究發(fā)現(xiàn),早期肺癌行胸腔鏡手術(shù)和常規(guī)開胸患者術(shù)后都處于高血凝狀態(tài)，但開胸組患者術(shù)后早期更易出現(xiàn)血栓栓塞。

本病例由于免疫功能的紊亂，之后發(fā)生一系列的心肺疾病。本中心還曾報道過包括肺栓塞在內(nèi)的VTE患者出現(xiàn)了不同程度的免疫功能的紊亂[17]。因此，未來對于包括肺栓塞在內(nèi)的心肺疾病，免疫調(diào)節(jié)治療可能將會成為一個方向。

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(收稿：2015-09-11 修回：2015-11-08)

(本文編輯：丁媛媛)

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(81400347)；上海市科委重點項目(11411951400)

通信作者：宋浩明，Email：songhao-ming@163.com

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.018