王小東　莊少偉　張旭敏　周　華　來　晏　康　晟　夏　光　周　建　劉學(xué)波

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替格瑞洛對(duì)老年急性心肌梗死患者血小板功能及臨床預(yù)后的影響

王小東莊少偉張旭敏周華來晏康晟夏光周建劉學(xué)波

200120上海，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】目的：探索替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對(duì)老年急性心肌梗死 (AMI) 患者血小板功能及臨床預(yù)后的影響。方法：納入2013年10月至2014年10月期間在我院就診的老年(≥65歲)AMI患者200例，隨機(jī)分為氯吡格雷組 (n=101) 和替格瑞洛組 (n=99)，分別給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷600 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg，次日起改為維持劑量阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d，用藥前及用藥后1、6和12個(gè)月分別檢測(cè)血小板反應(yīng)指數(shù) (PRI)，觀察主要不良心血管事件 (MACE) 和心肌梗死溶栓治療 (TIMI) 出血事件。結(jié)果：共有196例患者完成隨訪，兩組治療前PRI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；PCI術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)兩組PRI均較治療前分別下降 (P<0.05)；與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)PRI降低更加明顯 (P<0.01)；隨訪1年時(shí)，替格瑞洛組MACE發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組 (9.2% 對(duì) 12.9%, P=0.01)；兩組TIMI出血事件發(fā)生率無(wú)差別 (氯吡格雷組9.6%對(duì)替格瑞洛組10.3%，P>0.05)。結(jié)論：與氯吡格雷相比，老年AMI患者服用替格瑞洛可進(jìn)一步降低MACE事件，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】替格瑞洛；氯吡格雷；老年

阿司匹林聯(lián)合二磷酸腺苷 (ADP) 受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征 (ACS) 和穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 后二級(jí)預(yù)防的基石，其通過抑制血小板活性，阻斷凝血瀑布激活，從而預(yù)防和減少血栓發(fā)生，在歐美和中國(guó)指南中均作為ⅠA類證據(jù)推薦。目前廣泛應(yīng)用的是阿司匹林聯(lián)合第二代ADP受體拮抗劑氯吡格雷，但氯吡格雷治療效果存在個(gè)體差異，并受CYP2C19基因多態(tài)性、質(zhì)子泵抑制劑和鈣離子拮抗劑的影響，即氯吡格雷抵抗，可使主要不良心血管事件 (MACE) 發(fā)生率增加。PLATO研究顯示，第三代ADP受體拮抗劑替格瑞洛抗血小板作用優(yōu)于氯吡格雷，同時(shí)未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。替格瑞洛在中國(guó)老年人群中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，本研究旨在觀察替格瑞洛在≥65歲急性心肌梗死(AMI)患者中的有效性和安全性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年10月至2014年10月來我院就診的200例老年AMI患者。在獲得知情同意后將患者隨機(jī)分為氯吡格雷組 (n=101)和替格瑞洛組 (n=99)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)按照心肌梗死全球統(tǒng)一定義診斷為ST段抬高心肌梗死 (STEMI)或非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)[2]；(3)預(yù)期壽命>1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；(2)對(duì)阿司匹林或ADP受體拮抗劑有禁忌證；(3)急、慢性上消化道出血；(4)嚴(yán)重肝腎功能損害；(5)心源性休克使用主動(dòng)脈球囊反搏 (IABP)。

1.2方法

1.2.1藥物治療兩組患者在確診為AMI即刻均予阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷組予氯吡格雷600 mg口服，替格瑞洛組予替格瑞洛180 mg口服。次日開始口服阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d直至12個(gè)月隨訪結(jié)束。低分子肝素、血小板膜糖蛋白 (GP) Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、他汀類藥物、硝酸酯類、β受體阻滯劑、

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑 (ARB) 的應(yīng)用由主治醫(yī)師和介入醫(yī)師決定，不使用比伐盧定。

1.2.2冠脈造影和PCI所有STEMI患者在發(fā)病后6h內(nèi)均接受急診冠脈造影和PCI；高危NSTEMI (持續(xù)胸痛、ST段持續(xù)壓低或抬高、心臟生化標(biāo)志物進(jìn)行性升高) 在24 h或48 h內(nèi)完成PCI；采用橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入路，穿刺成功后即刻注射普通肝素100 U/kg，酌情使用血栓抽吸，置入支架均為第二代藥物洗脫支架 (DES)。

1.2.3檢測(cè)指標(biāo)對(duì)患者入組前及發(fā)病后1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月采用血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白 (VASP)法檢測(cè)血小板反應(yīng)指數(shù) (PRI)。

1.2.4臨床隨訪和終點(diǎn)事件采用門診、電話、短信或微信對(duì)所有患者隨訪12個(gè)月。MACE定義為心血管死亡、再梗死、再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛 (UAP)、支架內(nèi)血栓、靶血管血運(yùn)重建 (TVR)[3]。所有死亡均被認(rèn)為心血管死亡，除非有明確原因。出血事件采用心肌梗死溶栓治療 (TIMI) 出血標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料兩組間單時(shí)間點(diǎn)比較采用t檢驗(yàn)，多重比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析 (ANOVA)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)，例數(shù)<5時(shí)采用Fisher精確檢驗(yàn)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

氯吡格雷組99例、替格瑞洛組97例完成了隨訪，其中氯吡格雷組有5例、替格瑞洛組有6例因不能耐受阿司匹林而改為西洛他唑。兩組中無(wú)因氯吡格雷或替格瑞洛過敏而停止服藥者。未發(fā)現(xiàn)除出血外的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩和高度房室傳導(dǎo)阻滯。替格瑞洛組有10例患者發(fā)生輕度呼吸困難，但無(wú)因此停藥者；氯吡格雷組無(wú)呼吸困難發(fā)生。兩組間年齡、性別構(gòu)成、合并疾病、用藥及手術(shù)情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.2治療前后PRI變化情況

與治療前相比，兩組患者治療6及12個(gè)月后 PRI均有所降低 (P<0.05)；與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組6及12個(gè)月時(shí)PRI進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表2。

表1　兩組患者基線資料的比較

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)，LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)

表2　兩組患者治療前后PRI變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，(1)P<0.05，(2)P<0.01；與氯吡格雷組相比，(3)P<0.05，(4)P<0.01

2.3MACE發(fā)生情況

隨訪1年時(shí)氯吡格雷組MACE發(fā)生率為12.9%，替格瑞洛組為4.1%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.01，見表3)。

2.4TIMI出血發(fā)生情況

隨訪1年時(shí)，兩組患者TIMI出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，替格瑞洛并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，見表4。

表3　隨訪1年時(shí)兩組MACE發(fā)生率/例(%)

表4　隨訪1年時(shí)兩組患者TIMI出血情況/例(%)

3討論

2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (AHA) STEMI指南[5]、 2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì) (ESC) NSTE-ACS指南[6]和2015年中國(guó)STEMI指南[7]均將替格瑞洛列為ⅠB類推薦。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板激活和血栓形成是STEMI和NSTEMI發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，無(wú)論是否進(jìn)行PCI，聯(lián)合阿司匹林和ADP受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療是抗栓治療的基石。PLATO研究表明，在STEMI或NSTEMI患者中，與氯吡格雷比較，替格瑞洛降低了心血管死亡、AMI和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)并未增加與操作無(wú)關(guān)的出血[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，在老年ACS患者中應(yīng)用替格瑞洛可進(jìn)一步改善血小板反應(yīng)性，降低MACE事件發(fā)生率，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

與本研究相似，駱景光等[8]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于應(yīng)用氯吡格雷后ADP抑制率未達(dá)標(biāo)的高危NSTE-ACS患者，更換替格瑞洛比增加氯吡格雷劑量能更顯著地提高ADP抑制率。

本研究中替格瑞洛降低MACE發(fā)生率主要是通過降低UAP的發(fā)生率實(shí)現(xiàn)。雖然氯吡格雷組有2例支架內(nèi)血栓發(fā)生，替格瑞洛組無(wú)支架內(nèi)血栓，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。而在PLATO研究中，替格瑞洛降低了明確或可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生。出現(xiàn)這種差異的原因可能是本研究樣本量較少和種族差異。

TIMI出血是廣泛運(yùn)用的出血定義，與患者臨床預(yù)后相關(guān)[4]。在PLATO研究中，替格瑞洛減少了非顱內(nèi)致命性出血，本研究中替格瑞洛并未增加或減少出血發(fā)生率。這可能和替格瑞洛與血小板膜ADP受體結(jié)合具有可逆性及半衰期短有關(guān)，也說明替格瑞洛應(yīng)用于老年ACS患者是安全的。

本研究樣本量較少，需更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。替格瑞洛是新型ADP受體拮抗劑，療效優(yōu)于氯吡格雷，且安全性好，將來有望廣泛應(yīng)用于老年ACS患者。

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(收稿：2015-12-15 修回 ：2016-04-12)

(本文編輯：梁英超)

基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)面上項(xiàng)目 (PW2014A-16)

通信作者：劉學(xué)波，Email：lxb70@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.015

Effect of ticagrelor on platelet reactivity and clinical outcome in elderly acute myocardial infarction patients

WANGXiaodong,ZHUANGShaowei,ZHANGXumin,ZHOUHua,LAIYan,KANGSheng,XIAGuang,ZHOUJian,LIUXuebo.

DepartmentofCardiology,ShanghaiEastHospital,SchoolofMedicine,TongjiUniversity,Shanghai200120,China

【Abstract】Objective: To evaluate the effect of ticagrelor with aspirin on platelet activity and clinical outcome in elderly patients with of acute myocardial infarction (AMI). Methods:A number of 200 elderly AMI patients from October 2013 to October 2014 were involved in this study, and were divided into clopidogrel group (n=101) and ticagrelor group (n=99). A loading dose of aspirin 300 mg with clopidogrel 600 mg or ticagrelor 180 mg loading dose were prescribed respectively for the two groups. Then aspirin 100 mg/d with clopidogrel 75 mg/d or ticagrelor 180 mg/d were prescribed for maintenance dose from the next day. Platelet reaction index (PRI) was measured at the time before and 1, 6, 12 month after medication respectively. The major adverse cardiovascular events (MACE) and thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) bleeding were observed. Results:196 patients finished follow-up. There was no statistical difference in PRI between two groups at baseline. PRI was decreased after medication at 6 and 12 months in both groups respectively (P<0.05). Compared to the clopidogrel group, PRI in ticagrelor group decreased significantly at 6 and 12 months (P<0.01). During 1-year follow-up, the occurrence rate of MACE in the ticagrelor group was lower than that in clopidogrel group (9.2% vs. 12.9%, P=0.01). There was no statistical difference in TIMI bleeding between two groups (clopidogrel group 9.6% vs. ticagrelor group 10.3%, P>0.05). Conclusion:Compared with clopidogrel, ticagrelor can further reduce the incidence of MACE without increase of TIMI bleeding.

【Key words】Ticagrelor; Clopidogrel; Elderly