張旭紅 劉孝先

化療所致周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

張旭紅 劉孝先

化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN）是化療藥物對周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)損傷產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂的癥狀和體征，其發(fā)病機制、發(fā)生率、風(fēng)險因素、嚴(yán)重程度具有多樣性，臨床尚無有效手段預(yù)防CIPN發(fā)生或改善病程，需要進(jìn)一步研究提出更好的預(yù)防、評估、診療手段，提高腫瘤患者生存質(zhì)量。本文通過回顧CIPN國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了CIPN的評價方法、常見抗腫瘤藥物引起CIPN的特點及CIPN預(yù)防與治療的研究進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)務(wù)人員在預(yù)防、評估及診療CIPN時提供參考。

周圍神經(jīng)病變；化療；腫瘤；研究進(jìn)展

化療所致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheralneuropathy，CIPN）是化療藥物對周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)損傷產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂的癥狀和體征［1］。CIPN被認(rèn)為是最常見的化療藥物所致的非血液學(xué)副作用［2］。CIPN最常見的臨床癥狀為感覺障礙，可引起麻木、疼痛或感覺異常，常開始于四肢末端，呈“手套—襪套”樣的分布。也可引起運動障礙，表現(xiàn)為手足無力。另外，還可引起植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，發(fā)生體位性低血壓、心血管功能失調(diào)、勃起功能障礙或消化道功能紊亂等癥狀［3］。CIPN是某些化療藥物的劑量限制性毒性，常見導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的化療藥物有鉑化合物類、微管蛋白抑制劑、硼替佐米和沙利多胺等。本文綜述CIPN的發(fā)生機制、如何正確評價、怎樣預(yù)防及治療的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 CIPN的評價方法

由于評估方法和化療方案的不同，使CIPN發(fā)生率、流行程度存在顯著差別。CIPN權(quán)威評價標(biāo)準(zhǔn)尚未確立。過去CIPN的診斷通常依賴于傳統(tǒng)的臨床分級量表，如世界衛(wèi)生組織（WHO）以及東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）的分級量表。目前最常用的評估標(biāo)準(zhǔn)為美國國立癌癥研究所通用神經(jīng)毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）V4.03［4］。CTCAE評價標(biāo)準(zhǔn)簡潔，被臨床大夫熟知且不需要復(fù)雜的評估手段。但隨著CTCAE廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其具有一定局限性：①評分范圍狹窄，不能充分評價損傷程度，甚至產(chǎn)生天花板效應(yīng)；②非線性曲線，相鄰毒性分級跨越不同分?jǐn)?shù)范圍；③神經(jīng)損傷部位、類型和嚴(yán)重程度的信息較少［5］。

在CIPN評價中存在不同聲音，已有一些有意義的比較，來確定最優(yōu)CIPN評價的措施。最近，CIPN研究小組初始報道，NCI-CTCAE神經(jīng)病變臨床版本（TNSc?），修改了神經(jīng)病變的原因和治療（INCAT），和人群的感覺分?jǐn)?shù)（m ISS）［6］。TNSc更簡潔，更容易應(yīng)用。臨床正式版本的TNSc，是一個綜合衡量，包括癥狀、體征和影響生活能力方面。因而它的使用，對影響生活能力方面的評價建議似乎優(yōu)于NCI-CTCAE［6，7］。

在任何情況下，應(yīng)當(dāng)把臨床和病人評價報告相結(jié)合來評估CIPN，才能可靠有效的評價CIPN的程度。但這些已有標(biāo)準(zhǔn)尚未經(jīng)過大型臨床試驗證實。由于目前缺乏有效的神經(jīng)保護(hù)與治療藥物，CIPN危險因素、預(yù)測因子尚不明了，找到一種最好的評估方法勢在必行。

2 CIPN的發(fā)病機制

CIPN在化療藥物停用后大多可好轉(zhuǎn)或消失，但也可持續(xù)存在造成永久損傷。CIPN主要影響背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的主要感官神經(jīng)元，但其他地方如神經(jīng)終端（軸突的遠(yuǎn)端分支的終端）也可能涉及。其臨床特點取決于所涉及的藥品的種類和作用部位，從純粹的感覺和運動周圍神經(jīng)的髓鞘到大或小的無髓鞘神經(jīng)纖維損害，很少有顱神經(jīng)損害的發(fā)生［8］。

2.1 鉑化合物類 鉑化合物的沉積影響DRG的主體結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性［9］。兩個公認(rèn)的主要機制參與鉑化合物所致神經(jīng)毒性。首先，它們能夠通過形成鏈內(nèi)加合物和鏈間交聯(lián)，來改變DNA的三級結(jié)構(gòu)［10］。此外，氧化應(yīng)激與線粒體的功能紊亂引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，p53、p38活性增加，線粒體釋放細(xì)胞色素C和 ERK1/2活化均可介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［11］。

奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN發(fā)病機制還有一定特性，因為它誘導(dǎo)了急性和慢性兩種不同形式的神經(jīng)毒性的。奧沙利鉑的急性神經(jīng)毒性與軸突細(xì)胞膜表面的Na+通道功能異常有關(guān)。奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽可與游離的Ca2+相結(jié)合，并使它沉淀。奧沙利鉑可通過直接調(diào)節(jié)Ca2+敏感性Na+通道或間接調(diào)節(jié)Ca2+依賴性Na+通道，延長Na+通道開放時間，Na+通道異常激活與開放時間的延長導(dǎo)致感覺異常和肌肉震顫等臨床癥狀［12］。關(guān)于奧沙利鉑的慢性神經(jīng)毒性的機制目前還存在一定爭論。Takimoto等［13］認(rèn)為是由于急性毒性損傷的長期積累，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元的營養(yǎng)機能，從而產(chǎn)生慢性神經(jīng)病變。也有研究認(rèn)為是由于奧沙利鉑在DRG中積累，進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡相關(guān)［14］。

2.2 微管蛋白抑制劑 常見微管蛋白抑制劑包括紫衫類和長春花堿類等。一般來說紫杉類誘發(fā)的CIPN發(fā)病的機制包括干擾微管系軸突運輸，DRG和外周神經(jīng)巨噬細(xì)胞的活化，以及在脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，通過介導(dǎo)信號傳導(dǎo)引發(fā)紫衫類所致CIPN［15］。因此其作用靶點包括感覺神經(jīng)元胞體和神經(jīng)軸突。此外，紫杉烷類還可導(dǎo)致軸突微管兩極重置和細(xì)胞器流失［5］。長春花堿類藥物通過抑制GTP的水解，阻止微管蛋白從可溶二聚體轉(zhuǎn)換為微管的聚合作用，導(dǎo)致軸突微管的缺失及長度、分布和定向的改變，使得軸突運輸異常與軸突退化［16］。

2.3 沙利度胺 沙利度胺所致神經(jīng)毒性被認(rèn)為由于它的抗血管生成特性減少了神經(jīng)的血液供應(yīng)，而造成的DRG功能和代謝改變。神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性的失調(diào)也是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要原因［17］。

2.4 硼替佐米 硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變是形態(tài)學(xué)改變，在脊髓內(nèi)、背根神經(jīng)節(jié)和外周神經(jīng)的Aδ和C外周神經(jīng)纖維特定功能的改變。此外通過抑制活化的NFkB，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的微管蛋白聚合，造成線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損也可能是引起CIPN的重要因素［18，19］。

3 CIPN的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和風(fēng)險因素

3.1 鉑化合物類 順鉑所致周圍神經(jīng)損害約在60%的病人發(fā)生，劑量限制毒性的范圍閾值為225～500mg/m2［2］。其中只有10%的人能發(fā)生3～4級神經(jīng)毒性［20］。且順鉑/紫杉醇的聯(lián)合比順鉑單藥治療時發(fā)生率高［21］。而卡鉑的神經(jīng)毒性較順鉑和奧沙利鉑少得多［2］。

急性奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性，普遍認(rèn)為各種以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，劑量范圍為85～130mg/m2治療的患者，絕大多數(shù)會出現(xiàn)神經(jīng)毒性［8］。嚴(yán)重急性O(shè)XLIPN（奧沙利鉑引起周圍神經(jīng)病變），發(fā)生率多達(dá)22%［22］。低溫和奧沙利鉑滴注的時間也是急性O(shè)XLIPN主要的風(fēng)險因素［23］。另一方面，在慢性奧沙利鉑誘導(dǎo)的OXAIPN的感覺神經(jīng)癥狀的總發(fā)生率的范圍是60%～75%，包括FOLFOX4，F(xiàn)OLFOX6或XELOX等含奧沙利鉑方案治療的患者［24］。輸注奧沙利鉑的累積劑量、時間和化療前周圍神經(jīng)病變的存在是慢性O(shè)XAIPN產(chǎn)生最重要的誘因［25］。

3.2 微管蛋白抑制劑 紫杉醇比多烯紫杉醇的毒副作用大，他們的CIPN總發(fā)病率分別約60%和15%［26，27］。3～4級的CIPN紫杉醇比多烯紫杉醇更為常見［2］。紫杉醇的劑量限制毒性是1000mg/m2，多西他賽的劑量限制毒性是400mg/m2［28］。其他風(fēng)險因素包括之前或同時使用鉑化合物，已有的外圍神經(jīng)病變和持續(xù)輸液時間（1～3小時輸液或24小時輸液）［29］。長春新堿所致CIPN周圍神經(jīng)病變是劑量限制性，多達(dá)60%的患者可能產(chǎn)生1-2級CIPN，主要是感覺或感覺運動神經(jīng)病變，長春新堿累積劑量毒性在30～50mg之間［30］。

3.3 沙利度胺 在一項復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效與沙利度胺單藥治療的安全性臨床試驗的分析結(jié)果顯示，CIPN的總發(fā)病率可高達(dá)44%［31］。此外，另一個多發(fā)性骨髓瘤患者的薈萃分析顯示，沙利度胺單一療法后出現(xiàn)3～4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率是6%，且不確定具體哪些因素增加了的沙利度胺CIPN的發(fā)生［32］。3.4 硼替佐米 硼替佐米的CIPN的臨床發(fā)病率高，在復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤治療中，75%的患者可發(fā)生1～2級的神經(jīng)毒性，同時12%患者可能出現(xiàn)3～4級的神經(jīng)毒性［33］。硼替佐米的累積劑量效應(yīng)仍然CIPN的主要觸發(fā)因素，神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度隨劑量增加而加重［34］。

4 CIPN的預(yù)防與治療

雖然許多國內(nèi)外文獻(xiàn)報道神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗癲癇藥和螯合物等可以對CIPN進(jìn)行有效的預(yù)防與治療［3，5，12，16，30］。但在2014年4月14日，ASCO發(fā)布了CIPN新的防治指南。由于缺乏高質(zhì)量的、一致性證據(jù)，ASCO不推薦使用任何藥物用于CIPN的預(yù)防。指南特別指出醫(yī)生不應(yīng)為正接受神經(jīng)毒性藥物治療的癌癥患者提供下列藥物用于CIPN的預(yù)防。如：乙酰左旋肉堿、氨磷汀、阿米替林、谷胱甘肽、尼莫地平、Org 2766、維生素E等。指南專家組進(jìn)行了廣泛的文獻(xiàn)總結(jié)，發(fā)現(xiàn)盡管已有很多種藥物接受了評價，但迄今尚無一種藥物被證明對化療誘發(fā)性神經(jīng)病變有效?；诮诎参縿φ张R床試驗的陽性結(jié)果，該指南認(rèn)為度洛西汀是最優(yōu)選的藥物，同時也列出了其他可選藥物。盡管缺乏強有力證據(jù)，但可以考慮加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥，以及含有巴氯芬、阿米替林和氯胺酮的外用制劑。指南反對將多種治療其他類型神經(jīng)病變疼痛的藥物用于確診的CIPN的治療，包括乙酰左旋肉堿、氨磷汀、阿米替林、尼莫地平和維生素E等［35］。

各種康復(fù)方法，如平衡和步態(tài)再培訓(xùn)，以及利用矯形器，已經(jīng)被證明具有積極的作用，以防止在患者周圍神經(jīng)病變的行動不便，并協(xié)助他們適應(yīng)病變后的活動能力，改善生活質(zhì)量。另外有氧和阻力運動，心理治療，生活環(huán)境規(guī)劃，正確護(hù)理治療，以及自我管理治療，能有效減輕CIPN癥狀對生活質(zhì)量的影響［36，37］。

中醫(yī)中藥療法現(xiàn)在也被普遍應(yīng)用，包括：益氣、溫陽、活血、通絡(luò)、針灸治療等［16］。然而，最近公布的臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，沒有支持使用針灸治療CIPN可以對CIPN有益的足夠證據(jù)，需要進(jìn)一步研究［38］。CIPN患者使用中草藥也有報道其具有保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)受損的功效［16］。然而，它類似于針灸治療一樣，還沒有足夠的證據(jù)證明其有效。

5 結(jié)語與展望

CIPN是化療所致最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，對患者的生命質(zhì)量有嚴(yán)重的影響。由于目前沒有一個能準(zhǔn)確評估CIPN的標(biāo)準(zhǔn)、有效的預(yù)防與治療措施，造成CIPN長期持久性的影響病人生命質(zhì)量。促進(jìn)CIPN預(yù)防與治療的發(fā)展，我們在未來還需要解決幾個重要問題：如何衡量神經(jīng)毒性的發(fā)生率；如何評價周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度；如何估算其化療中止后的長期癥狀；如何收集臨床信息以及利用這些信息；確定可靠的生物標(biāo)記，允許預(yù)知CIPN高危的患者；研究能有效預(yù)防和治療CIPN的藥物。以大型前瞻性實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，進(jìn)一步了解其病理生理變化，發(fā)現(xiàn)預(yù)測因子、早期神經(jīng)病變標(biāo)志、更敏感的診斷技術(shù)和有效的神經(jīng)保護(hù)與治療策略，提高患者生存質(zhì)量。

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1004-2725（2016）05-0345-04

741000甘肅 天水，天水市婦幼保健醫(yī)院藥劑科（張旭紅）；741000甘肅 天水，天水市第一人民醫(yī)院藥劑科（劉孝先）

張旭紅；E-mail：Liruilin2015@163.com