顧　穎　李　攀　楊雅薇　馬麗萍

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替格瑞洛在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展

顧穎李攀楊雅薇馬麗萍

替格瑞洛是一種新型、可逆的P2Y12受體拮抗劑，其起效快、作用強(qiáng)，停藥后血小板功能可迅速恢復(fù)。它對(duì)血小板聚集的抑制作用個(gè)體差異小，不受基因多態(tài)性等影響，對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者仍有較強(qiáng)的抑制血小板聚集的功能，能明顯降低心血管血栓發(fā)生率，且出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加，具有良好的有效性和安全性。該文主要介紹替格瑞洛的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、安全性及臨床應(yīng)用中存在的問題。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；P2Y12受體拮抗劑

急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動(dòng)脈(冠脈)粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成，造成管腔完全或不完全閉塞的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)。血小板激活、聚集、血栓形成是ACS發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石。替格瑞洛作為新型可逆的血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶藥物，本身為活性藥物，無需經(jīng)肝酶代謝，能可逆地選擇性抑制血小板表面的P2Y12受體，減少血小板聚集[1]。

1　替格瑞洛的藥效學(xué)

1.1起效快作用強(qiáng)

替格瑞洛起效迅速，抗血小板作用強(qiáng)，失效也快。ONSET/OFFSET研究[2]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效速度更快，給藥30 min內(nèi)起效，2 h后血小板聚集抑制(platelet aggregation inhibition ,PAI)達(dá)到88%，而氯吡格雷為38%(P<0.01)；維持階段替格瑞洛(90 mg 2次/d)血小板抑制作用仍高于氯吡格雷(75 mg 1次/d)；停藥后替格瑞洛的藥效消失也快于氯吡格雷，替格瑞洛停藥后3 d的PAI與氯吡格雷停藥后5 d的PAI相當(dāng)。

1.2個(gè)體差異小

氯吡格雷反應(yīng)具有個(gè)體差異性，部分患者對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)，血小板未充分抑制，導(dǎo)致支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，不良事件發(fā)生率升高。替格瑞洛具有良好的血小板抑制作用，對(duì)氯吡格雷抵抗的患者也有效，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。RESPOND研究[3]發(fā)現(xiàn)，無論患者對(duì)氯吡格雷有無反應(yīng)，替格瑞洛均有較高、較快的血小板抑制作用。Alexopoulos等[4]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)術(shù)后24 h對(duì)氯吡格雷抵抗的ACS患者，應(yīng)用替格瑞洛與普拉格雷均能有效抑制血小板高反應(yīng)性，但替格瑞洛的血小板抑制作用強(qiáng)，且不增加出血事件的發(fā)生。對(duì)于氯吡格雷低反應(yīng)的患者，替格瑞洛仍有較好的抑制血小板功能的作用，這與我們前期的研究結(jié)果一致[5]。

1.3降低心血管不良事件的發(fā)生

Ⅲ期臨床試驗(yàn)PLATO研究[6]共納入18 624例中高危的ACS患者，在阿司匹林及其他標(biāo)準(zhǔn)治療下，再隨機(jī)分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，藥物治療持續(xù)至12個(gè)月，服藥的中位時(shí)間為9個(gè)月。主要療效終點(diǎn)發(fā)生率為心血管源性死亡、心肌梗死及卒中的復(fù)合發(fā)生率。結(jié)果顯示，替格瑞洛的主要療效終點(diǎn)發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組(9.8%對(duì)11.7%,P<0.01)。Lindhoim等[7]對(duì)NSTE-ACS亞組分析的結(jié)果表明，無論隨機(jī)入組后10 d內(nèi)是否接受血運(yùn)重建治療，NSTE-ACS患者服用替格瑞洛均受益。Steg等[8]發(fā)現(xiàn)替格瑞洛可以顯著降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

替格瑞洛能夠降低主要不良事件發(fā)生率，遠(yuǎn)期效果好。臨床研究表明，對(duì)于STEMI患者氯吡格雷預(yù)處理可減少缺血事件的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但氯吡格雷起效慢，部分人群存在低反應(yīng)或抵抗，無法滿足需要[9-10]。替格瑞洛起效迅速，能明顯降低STEMI患者住院期間主要不良事件發(fā)生率，院前使用替格瑞洛可降低24 h及30 d支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此盡早服用替格瑞洛對(duì)擬行直接 PCI 的STEMI患者是有益的[11]。

2　替格瑞洛的安全性

2.1出血風(fēng)險(xiǎn)

出血包括鼻出血、皮下出血及消化道出血，多數(shù)患者癥狀較輕，可自行緩解。替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合，在產(chǎn)生抑制血小板作用后可完整離開受體，恢復(fù)血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于既往有顱內(nèi)出血史或正在發(fā)生出血的患者應(yīng)避免使用替格瑞洛。DISPERS研究[1]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛小出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，但很少發(fā)生主要出血事件。在PLATO研究中定義的大出血和致死性出血、心肌梗死溶栓治療(TIMI)大出血、需要輸注紅細(xì)胞方面，替格瑞洛組與氯吡格雷組之間無明顯差異，但替格瑞洛導(dǎo)致非冠脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)的大出血增加(4.5%對(duì)3.8%，P=0.02)，由于非操作相關(guān)的大出血發(fā)生率較氯吡格雷組有升高趨勢(shì)(3.1%對(duì)2.3%，P=0.05)[12]。

2.2呼吸困難

替格瑞洛可引起呼吸困難，多數(shù)為輕至中度，常發(fā)生在治療的早期，可能是由于替格瑞洛使腺苷延遲代謝導(dǎo)致[13]。PLATO研究[14]表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛組的呼吸困難不良反應(yīng)發(fā)生率更高(13.8% 對(duì)7.8 %，P<0.001)，呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)可自行緩解，因呼吸困難停藥發(fā)生率更高(0.9%對(duì)0.1%,P<0.001)，呼吸困難者肺功能檢查未見異常。與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者發(fā)生呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)增大，風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO研究人群[15]。因此，對(duì)于哮喘和COPD患者應(yīng)慎用替格瑞洛。

2.3心動(dòng)過緩

替格瑞洛可能引起心動(dòng)過緩，多發(fā)生于夜間，但時(shí)間短暫，癥狀較輕。在PLATO研究的Holter亞組發(fā)現(xiàn),替格瑞洛與氯吡格雷兩組間患者心室停頓3 s或以上的發(fā)生率在第1周內(nèi)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.8%對(duì) 3.6%，P= 0.006)，在1個(gè)月后沒有明顯差異(2.1%對(duì)1.7%，P>0.05)，同時(shí)兩組間頭暈、暈厥、安置心臟起搏器、心臟驟停等不良事件的發(fā)生率均無明顯差異[16]。

2.4其他

替格瑞洛可導(dǎo)致血肌酐及尿酸增高，但發(fā)生率很低，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

3　替格瑞洛在臨床應(yīng)用中存在的問題

抗血小板治療是一把雙刃劍，低反應(yīng)性者血栓事件增加，高反應(yīng)性者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.1臨床指南及推薦劑量

2011年美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)(ACCF/AHA/SCAI)推薦在PCI術(shù)前盡早應(yīng)用替格瑞洛[17]。2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)建議，對(duì)于接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療且無禁忌證的NSTE-ACS患者，推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療12個(gè)月[18]。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)推薦對(duì)于NSTE-ACS,若無禁忌證，建議所有缺血事件中高危患者(如心肌肌鈣蛋白升高)均使用替格瑞洛,而不管最初的治療策略如何，包括那些使用氯吡格雷的患者(啟用替格瑞洛時(shí)需停用氯吡格雷)。ACS患者推薦劑量為單次口服負(fù)荷量180 mg,此后每次90 mg,2次/d[19]。PEGASUS-TIMI54 研究[20]共納入21 162例曾在1～3年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者，隨訪的中位時(shí)間為33個(gè)月。結(jié)果表明，與安慰劑相比，90 mg和60 mg替格瑞洛均能顯著降低心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率，同時(shí)不增加非致死性顱內(nèi)出血或致死性出血。60 mg替格瑞洛的出血和呼吸困難的發(fā)生率均低于90 mg組，因此60 mg作為替格瑞洛的一個(gè)新的劑量類型，有望在更多人群中應(yīng)用，并帶來獲益。

3.2替格瑞洛在亞裔患者中的臨床研究

盡管PLATO研究表明，替格瑞洛90 mg維持劑量并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但該試驗(yàn)中納入的非亞裔患者占總研究人數(shù)的94%[5]；而PHILO研究[21]納入來自日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣的801例擬行PCI的ACS患者，隨訪12個(gè)月結(jié)果表明，替格瑞洛組和氯吡格雷組總的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率分別為10.3%和6.8%(HR=1.54，95%CI:0.94～2.53)；主要終點(diǎn)即復(fù)合心血管事件發(fā)生率分別為9.0%和6.3%(HR=1.47，95%CI:0.88～2.44)。在上述2個(gè)研究中，替格瑞洛組的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率相似(10.3%對(duì) 11.6%)；而氯吡格雷組嚴(yán)重出血事件率在PHILO研究中卻顯著低于PLATO研究(6.8%對(duì) 11.2%)。這也再次表明東西方人群對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)的差異，因此需要進(jìn)行更多針對(duì)亞裔患者的替格瑞洛有效性和安全性的臨床研究。Li等[5]入選102例服用氯吡格雷的急性心肌梗死或支架內(nèi)再狹窄患者，其中氯吡格雷抵抗患者48例，被隨機(jī)分為氯吡格雷雙倍劑量組(600 mg負(fù)荷，150 mg 1次/d維持)和替格瑞洛組(180 mg負(fù)荷,90 mg 2次/d維持)。結(jié)果表明替格瑞洛抑制血小板聚集的作用明顯強(qiáng)于氯吡格雷，即使是對(duì)氯吡格雷雙倍劑量仍抵抗的患者，替格瑞洛仍具有強(qiáng)效抑制血小板聚集的作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組的PRU值(P2Y12 receptor unit)為44.38±40.26，PRU<85的患者占88%，處于出血高風(fēng)險(xiǎn)范圍[22]，這提示替格瑞洛對(duì)中國(guó)患者有顯著的抗血小板作用，但也存在潛在的高出血風(fēng)險(xiǎn)。Kang等[23]回顧性分析了PLATO研究中替格瑞洛、氯吡格雷對(duì)亞裔(n=1 106)與非亞裔(n=17 515)ACS患者的血小板抑制作用。結(jié)果表明，兩組在主要療效終點(diǎn)及主要出血方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于該試驗(yàn)中亞裔病例數(shù)有限，且個(gè)體間存在明顯異質(zhì)性，需要更大規(guī)模的研究分析。Guo等[24]發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷(600 mg負(fù)荷，75 mg 1次/d維持)相比，低負(fù)荷劑量、低維持劑量的替格瑞洛(90 mg負(fù)荷，90 mg 2次/d維持)同樣具有較好的抗血小板作用，首次負(fù)荷劑量0.5 h后替格瑞洛具有較高的PAI(72.7%對(duì)23.5%,P<0.001)。由于替格瑞洛與受體可逆結(jié)合半衰期短，低維持劑量替格瑞洛可能是更好的選擇。

4　小結(jié)

替格瑞洛起效快、作用強(qiáng)，個(gè)體差異小，對(duì)氯吡格雷抵抗的患者仍有效，較氯吡格雷可進(jìn)一步降低ACS患者的心血管不良事件發(fā)生率，有著良好的臨床應(yīng)用前景。然而，亞裔患者對(duì)抗血小板藥物敏感，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛可能會(huì)導(dǎo)致較高的出血發(fā)生率。進(jìn)一步開展中國(guó)人群應(yīng)用替格瑞洛的臨床研究，探索我國(guó)患者是否可從更低的劑量中獲益，并減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，將使患者得到最大化獲益和最小風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Husted S,Emanuelsson H,Heptinstall S,et al.Pharmacodynamics,pharmacokinetics,and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin [J].Eur Heart J,2006,27(9):1038-1047.

[2]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study [J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[3]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study [J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[4]Alexopoulos D,Galati A,Xanthopoulou I,et al.Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention:a pharmacodynamic study [J].J Am Coll Cardiol,2012,60(3):193-199.

[5]Li P,Yang Y,Chen T,et al.Ticagrelor overcomes high platelet reactivity in patients with acute myocardial infarction or coronary artery in-stent restenosis:a randomized controlled trial [J].Sci Rep,2015,5:13789.

[6]Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[7]Lindholm D,Varenhorst C,Cannon CP,et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization:results from the PLATO trial [J].Eur Heart J,2014,35(31):2083-2093.

[8]Steg PG,Harrington RA,Emanuelsson H,et al.Stent thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:an analysis from the prospective,randomized PLATO trial [J].Circulation,2013,128(10):1055-1065.

[9]Bellemain-Appaix A,O'Connor SA,Silvain J,et al.Association of clopidogrel pretreatment with mortality,cardiovascular events,and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis [J].JAMA,2012,308(23):2507-2516.

[10]Zeymer U,Arntz HR,Mark B,et al.Efficacy and safety of a high loading dose of clopidogrel administered prehospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction:the randomized CIPAMI trial [J].Clin res cardiol,2012,101(4):305-312.

[11]Montalescot G,van't Hof AW，Lapostolle F,et al.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction [J].N Engl JMed,2014,371(11):1016-1027.

[12]Becker RC,Bassand JP,Budaj A,et al.Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial [J].Eur Heart J,2011,32(23):2933-2944.

[13]Armstrong D,Summers C,Ewart L,et al.Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1 [J].J Cardiovasc Pharma,2014,19(2):209-219.

[14]Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al.Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes [J].Eur Heart J,2011,32(23):2945-2953.

[15]Butler K,Maya J,Teng R.Effect of ticagrelor on pulmonary function in healthy elderly volunteers and asthma or chronic obstructive pulmonary disease patients [J].Curr Med Res Opin,2013,29(5):569-577.

[16]Scirica BM,Cannon CP,Emanuelsson H,et al.The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial:results of the continuous electrocardiographic assessment substudy [J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):1908-1916.

[17]Levine GN,Bates ER,Blankenship JC,et al.2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention.A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines and the society for cardiovascular angiography and interventions [J].J Am Coll Cardiol,2011,58(24):e44-122.

[18]Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines [J].Circulation,2014,130(25):e344-426.

[19]Roffi M,Patrono C,Collet JP,et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) [J].Eur Heart J,2016 ,37(3):267-315.

[20]Bonaca MP,Bhatt DL,Cohen M,et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction [J].N Engl J Med,2015,372(19):1791-1800.

[21]Goto S,Huang CH,Park SJ,et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in Japanese,Korean and Taiwanese patients with acute coronary syndrome-randomized,double-blind,phase Ⅲ PHILO study [J].Circ J,2015,79(11):2452-2460.

[22]Tantry US,Bonello L,Aradi D,et al.Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding [J].J Am Coll Cardiol,2013,62(24):2261-2273.

[23]Kang HJ,Clare RM,Gao R,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome:A retrospective analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial [J].Am Heart J,2015,169(6):899-905 e1.

[24]Guo LZ,Kim MH,Jin CD,et al.Comparison of pharmacodynamics between low dose ticagrelor and clopidogrel after loading and maintenance doses in healthy Korean subjects [J].Platelets,2015,26(6):563-569.

(收稿：2016-01-20 修回：2016-04-18)

(本文編輯：丁媛媛)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170223/H0212)

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科

馬麗萍，Email:lipingma@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.003