趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀(jì)言

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對(duì)比劑誘導(dǎo)急性腎損傷的機(jī)制與預(yù)防策略

趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀(jì)言

對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)是使用碘對(duì)比劑后較常見的并發(fā)癥。碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性是CIAKI發(fā)病的觸發(fā)因子，能直接損傷腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧。而碘對(duì)比劑的高黏度延緩了其通過腎小管的時(shí)間，加重了細(xì)胞損傷。水化和減少對(duì)比劑用量可有效預(yù)防CIAKI。

碘對(duì)比劑；細(xì)胞毒性；黏度；急性腎損傷；水化

碘對(duì)比劑廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)CT血管成像和數(shù)字減影血管造影檢查及輔助介入治療。碘對(duì)比劑的使用可引起急性腎損傷(AKI)，稱為對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)，是醫(yī)源性AKI的一個(gè)重要原因[1]。CIAKI患者的院內(nèi)并發(fā)癥和死亡率較高，可出現(xiàn)長(zhǎng)期的腎功能受損[2]。

關(guān)于何種對(duì)比劑引起CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)較低，長(zhǎng)期以來存在爭(zhēng)議[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)離子型高滲對(duì)比劑(high-osmolar contrast media, HOCM)的CIAKI發(fā)生率顯著高于非離子型低滲對(duì)比劑(low-osmolar contrast media, LOCM )[4]，但尚無法證實(shí)LOCM和非離子型等滲對(duì)比劑(iso-osmolar contrast media, IOCM)腎臟安全性的差異[3]。研究認(rèn)為對(duì)比劑的細(xì)胞毒性和黏度在CIAKI的發(fā)病過程中起重要作用。目前，CIAKI無特異性的預(yù)防和治療方法，水化是唯一被臨床指南一致推薦的預(yù)防措施[3,5]。下文將從對(duì)比劑產(chǎn)生的病理生理學(xué)效應(yīng)方面論述CIAKI的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)CIAKI的有效預(yù)防措施進(jìn)行討論。

1 對(duì)比劑細(xì)胞毒性的病理生理學(xué)效應(yīng)

發(fā)生CIAKI時(shí)，最易受累的部位是腎臟外髓質(zhì)[6-7]。腎髓質(zhì)缺氧是CIAKI發(fā)病的關(guān)鍵[8]，碘對(duì)比劑可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧，其中最主要的機(jī)制是腎髓質(zhì)的灌注降低導(dǎo)致供氧量減少[7]。碘對(duì)比劑主要通過對(duì)直小血管降支(DVR)的收縮作用導(dǎo)致腎髓質(zhì)灌注降低[9]。通過研究游離的DVR發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑可直接引起DVR收縮，所有類型的碘對(duì)比劑引起DVR的收縮程度相似[3]，而碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性是真正的觸發(fā)因子[10]。

碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性可能與碘有關(guān)。所有類型的碘對(duì)比劑在光解作用下均會(huì)產(chǎn)生少量的游離碘，極少量的游離碘就可能具有很高的細(xì)胞毒性。目前還未發(fā)現(xiàn)無細(xì)胞毒性和臨床腎毒性的碘對(duì)比劑[10]。

碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之合成釋放的一氧化氮(NO)減少，內(nèi)皮素水平升高[11]。碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性還可使細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激。從大鼠分離出髓袢升支粗段(TAL)進(jìn)行的模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在正常氧供的環(huán)境下，碘對(duì)比劑會(huì)引起實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难趸瘧?yīng)激，這表明氧化應(yīng)激不完全是因?yàn)槿毖跻鸬腫12]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧簇(ROS)如超氧化物的濃度增加，可進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致血管舒張因子和收縮因子失衡，引起DVR血管收縮。NO生物利用度下降可導(dǎo)致血管對(duì)血管緊張素Ⅱ和其他血管收縮因子的敏感性增加，進(jìn)一步加重腎髓質(zhì)的低灌注。碘對(duì)比劑也可引起腎皮質(zhì)血管收縮，加重腎髓質(zhì)低灌注，并引起腎小球?yàn)V過率(GFR)下降。而缺氧可加重局部的氧化應(yīng)激[13]，增強(qiáng)管球反饋(TGF)，使腎髓質(zhì)灌注降低[12]。

此外，碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞功能[14]。

2 對(duì)比劑的滲透壓和黏度產(chǎn)生的病理生理學(xué)效應(yīng)

碘對(duì)比劑的滲透壓和黏度能夠加重對(duì)比劑細(xì)胞毒性產(chǎn)生的不良效應(yīng)，此外對(duì)比劑的滲透壓和黏度本身還能產(chǎn)生病理生理學(xué)效應(yīng)。早期研究提示碘對(duì)比劑的滲透壓可能是引起CIAKI的主要原因，比較HOCM和LOCM腎臟安全性的臨床研究結(jié)果提示，降低對(duì)比劑的滲透壓可使CIAKI的發(fā)生率下降[4]。但事實(shí)上，只有在滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM上觀察到滲透壓與腎毒性存在相關(guān)性[15]。腎髓質(zhì)具有高滲環(huán)境，這表明對(duì)比劑的滲透壓不可能像影響人體其他組織細(xì)胞那樣去影響腎髓質(zhì)。血管內(nèi)給藥的對(duì)比劑在到達(dá)腎臟前已被很大程度地稀釋，滲透壓和黏度均會(huì)下降。在對(duì)比劑通過腎小管的過程中，水被重吸收，對(duì)比劑不斷被濃縮，腎小管液的滲透壓和黏度都會(huì)升高，而黏度升高幅度更明顯。理論上，只有當(dāng)腎小管液的滲透壓超過周圍髓質(zhì)時(shí)，高滲透壓才會(huì)直接損傷腎小管細(xì)胞，可能只有滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM才能在腎小管內(nèi)被濃縮達(dá)到這種高滲透壓[4]。這提示在LOCM和IOCM時(shí)代(滲透壓<800 mOsmol/kg)，對(duì)比劑的滲透壓不是引起CIAKI的一個(gè)重要因素。

液體流過管道時(shí)的流速會(huì)隨著壓力梯度的增加而增加，隨著阻力的增加而下降。根據(jù)Poiseuille定律[16]，液體在管道中流動(dòng)的阻力和液體黏度呈正比，故阻力隨著液體黏度的增加而增加。在管道壓力梯度一定的情況下，液體黏度增加會(huì)使流速下降，流速下降所致的液體潴留反過來會(huì)導(dǎo)致管道上游壓力增加。腎小管和DVR的管徑小、管腔相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)比劑的高黏度在CIAKI的病理生理學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。

對(duì)比劑在腎小管內(nèi)濃縮，故而腎小管液的黏度會(huì)升高。多項(xiàng)比較LOCM和IOCM的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)提示，這兩種類型的對(duì)比劑具有不同的滲透壓和不同的黏度。IOCM的滲透壓低于LOCM，但黏度顯著高于后者[17]，大約為L(zhǎng)OCM黏度的2倍[3,18]。也就是說，IOCM降低滲透壓是以顯著增加對(duì)比劑黏度為代價(jià)的。LOCM相對(duì)較高的滲透壓有利于防止腎小管液黏度過高，這是因?yàn)槟I小管內(nèi)水的重吸收是由腎小管管腔和腎間質(zhì)之間的滲透壓梯度所驅(qū)動(dòng)，無法被重吸收的對(duì)比劑產(chǎn)生的滲透力可減小這種滲透壓梯度，產(chǎn)生滲透性利尿作用。LOCM較IOCM的利尿作用強(qiáng)，可對(duì)抗腎小管的濃縮，大大降低了尿液黏度。

注射對(duì)比劑后腎小管液的高黏度會(huì)引起腎內(nèi)多種功能紊亂[19]。(1)腎小管液黏度增加使其流動(dòng)阻力出現(xiàn)同等程度的增加，增加了腎小管內(nèi)壓力，阻礙了腎小球?yàn)V過。(2)腎小管內(nèi)阻力增加可顯著降低腎小管液流速，故IOCM較LOCM在腎內(nèi)的潴留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，與上皮細(xì)胞的接觸時(shí)間增加，對(duì)腎小管的損傷加重[20]。(3)腎小管內(nèi)壓力增加會(huì)引起腎小管擴(kuò)張，但由于腎被膜限制，會(huì)使腎間質(zhì)壓力增加，壓迫包括DVR在內(nèi)的腎血管，導(dǎo)致血管阻力增加，引起腎髓質(zhì)血流量下降[9, 11, 21]。(4)當(dāng)血液經(jīng)過高滲性的腎髓質(zhì)時(shí)，水分進(jìn)入高滲性的腎間質(zhì)中，使血管內(nèi)的對(duì)比劑濃縮，血液黏度增加，血流速度變慢，DVR中血流量降低，加重了對(duì)比劑細(xì)胞毒性對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

總之，黏度是CIAKI發(fā)生的主要病理生理學(xué)因素之一。從發(fā)病機(jī)制上看，LOCM引起CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該比IOCM低，但是許多臨床研究和薈萃分析的結(jié)果卻是兩者之間無顯著差異[22]。最可能的原因是幾乎所有前瞻性臨床研究在給藥前都依據(jù)研究方案對(duì)患者進(jìn)行了充分的水化，否則不符合倫理要求[22]。對(duì)比劑黏度和濃度之間存在指數(shù)關(guān)系，因此即使輕微稀釋也會(huì)大大降低腎小管液的黏度。水化降低了IOCM和LOCM之間因黏度和滲透壓差異而產(chǎn)生CIAKI風(fēng)險(xiǎn)的差異，對(duì)于不能充分水化的患者，LOCM可能在臨床上要比IOCM更有優(yōu)勢(shì)，這已在瑞典注冊(cè)研究中得到證實(shí)[23]。

3 CIAKI的預(yù)防策略

目前，除了大劑量N-乙酰半胱氨酸可能有作用，還沒有哪種藥物在減少CIAKI風(fēng)險(xiǎn)方面有確切療效[24-26]。因無法避免碘對(duì)比劑的細(xì)胞毒性，目前最有效的預(yù)防策略是盡量減小碘對(duì)比劑通過腎小管時(shí)的尿液黏度，加速對(duì)比劑的排泄，減少對(duì)比劑的細(xì)胞毒性帶來的不良效應(yīng)，而通過水化即可達(dá)到這一目的。脫水是CIAKI的主要危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)該避免出現(xiàn)這種情況。低血容量會(huì)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和血管加壓素(ADH)[4]。血管緊張素Ⅱ和ADH可使腎小管對(duì)液體的重吸收增多，尿量減少[4]。此外，血管緊張素Ⅱ還可導(dǎo)致腎血管收縮，加重對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎髓質(zhì)低灌注。水化則可對(duì)RAS和ADH產(chǎn)生抑制作用[27]。

另外，減少對(duì)比劑的使用劑量，既可減少細(xì)胞毒性，又可降低對(duì)比劑在血管內(nèi)和腎小管內(nèi)的黏度，也可有效預(yù)防CIAKI[26, 28]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)比劑的使用劑量減半后，大鼠尿量增加，同時(shí)尿液黏度增加和GFR下降的幅度也趨緩[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)對(duì)比劑的使用劑量減少后，CIAKI的發(fā)生率下降[29]。這和目前臨床實(shí)踐指南推薦使用最小劑量的對(duì)比劑是一致的[26]。

4 結(jié)論

碘對(duì)比劑具有細(xì)胞毒性，可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，并引起氧化應(yīng)激，使DVR血管收縮；同時(shí)，碘對(duì)比劑在流經(jīng)腎髓質(zhì)時(shí)會(huì)被濃縮，使腎小管液黏度呈指數(shù)性增加，腎血流量和腎小管液流量下降，潴留的對(duì)比劑加重了對(duì)腎小管細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致腎髓質(zhì)低灌注和缺氧，降低了GFR，從而引起CIAKI。LOCM由于具有比IOCM更低的黏度和更高的滲透壓，能夠快速經(jīng)過腎臟排泄，在未充分水化的患者中，使用LOCM優(yōu)于IOCM。目前，應(yīng)遵循臨床指南的推薦，對(duì)患者尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者做好水化，同時(shí)使用最低劑量的碘對(duì)比劑，以有效預(yù)防CIAKI的發(fā)生，降低CIAKI給患者預(yù)后帶來的不良影響。

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(收稿：2016-04-10 修回：2016-06-22)

(本文編輯：胡曉靜)

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10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.007