石 磊，王麗麗

(1.浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院檢驗科，浙江 杭州 310003)

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NK-1抑制劑阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的研究進展

石 磊1，王麗麗2

(1.浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院檢驗科，浙江 杭州 310003)

惡心、嘔吐是目前惡性腫瘤患者化療后產(chǎn)生的較為常見的不良反應之一，按照發(fā)生的時間可以將其分為急性、延遲性和全期。若對于該癥狀不予以及時控制，將導致患者的生活質量急劇下降，還會導致患者的治療依從性降低，由此看來，及時、有效的控制惡性腫瘤患者化療所致惡心嘔吐，不僅能夠改善患者的臨床癥狀還能提高患者的生存質量，提高臨床預后。NK-1抑制劑目前已經(jīng)廣泛應用于臨床中，其臨床治療效果也較為顯著，值得臨床推廣應用。

腫瘤患者；NK-1抑制劑；阿瑞匹坦；惡心、嘔吐；預防治療

據(jù)相關調查顯示，我國惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，目前臨床治療惡性腫瘤的主要方法為化療，但一般患者經(jīng)過化療治療后會出現(xiàn)惡心、嘔吐的現(xiàn)象。不良反應的發(fā)生不僅影響患者的身心健康，還降低患者的生活質量，并且增加患者的心理負擔，繼而影響患者的后續(xù)治療[1]。近幾年來NK-1抑制劑能夠有效降低化療患者的胃腸道反應，阿瑞匹坦是NK-1抑制劑中的一種代表性藥物，其能夠抑制惡心、嘔吐的信號向神經(jīng)中樞的發(fā)送的過程，繼而起到止吐的效果。本次研究特針對研究分析NK-1抑制劑阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的臨床效果及其進展進行研究分析，研究結果報道如下。

1 NK-1抑制劑的作用機制

P物質及其受體是目前研究惡性腫瘤患者化療后惡心、嘔吐的臨床治療藥物的新靶點。所說的P物質實際是一種含有11個氨基酸的多肽鏈，其與NK(神經(jīng)激肽A)以及NK-B(神經(jīng)激肽B)均屬于速激肽家族。該家族的受體包括NK-1、NK-2、NK-3 三種亞型。P物質及其免疫反應物在嗜鉻細胞、孤束核、迷走神經(jīng)、最后區(qū)等化療后產(chǎn)生嘔吐的關鍵部位中廣泛存在。其主要結合位于腸、中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)處的NK-1受體，繼而呈現(xiàn)多種生物效應。P物質具有興奮NK-1引發(fā)嘔吐的作用，而NK-1受體拮抗劑主要是通過結合NK-1受體，繼而組織了P物質的作用點。NK-1受體拮抗劑可以通過血腦屏障結合大腦中的NK-1受體，并且其具有較高的選擇性和親和力，而對于其他兩種壓型的親和力較低。通過選擇性拮抗NK-1受體，達到阻斷細胞毒性物質導致的惡心、嘔吐。目前有臨床研究者表示，NK-1受體拮抗劑具有比5-HT3受體拮抗劑更加寬廣的對各種致吐物的活性譜，并且發(fā)現(xiàn)，其對于遲發(fā)性的嘔吐具有更加突出的臨床療效[2]。

2 NK-1受體拮抗劑在腫瘤化療所致嘔吐治療中的應用

阿瑞匹坦作為第一個應用于惡性腫瘤患者化療所致嘔吐治療的 NK-1受體拮抗劑，標志著新一代的惡性腫瘤患者化療所致嘔吐治療藥物的正式進入臨床。阿瑞匹坦對于白細胞毒性化療藥物所致的嘔吐具有一定的抑制作用，對于服用順鉑藥物后導致的嘔吐具有較好的致吐作用，且已經(jīng)成為目前弱代謝惡性腫瘤患者的首選止吐藥物。有臨床研究表示，在存在中、高度致吐的化療藥物中，與阿瑞匹坦聯(lián)合應用能夠明顯改善化療后患者的惡心、嘔吐癥狀。目前臨床中也經(jīng)常將阿瑞匹坦與其他的化療藥物聯(lián)合應用，結果也證實了，阿瑞匹坦的止吐效果較為顯著。除了阿瑞匹坦外，臨床中常用的NK-1受體拮抗劑還有馬羅吡坦、卡索吡坦、沃氟皮坦及維替吡坦等，馬羅吡坦是以一個用于防治動物嚴重嘔吐的藥物，阿瑞匹坦的前體物質是福沙吡坦，有臨床研究表示，口服125mg阿瑞匹坦與注射115mg福沙吡坦具有生物等效性。其目前主要用于改善對阿瑞匹坦口服耐受較差的患者。目前有研究者正在研發(fā)NK-1受體拮抗劑的新一代藥物—卡索吡坦。具報道目前已經(jīng)完成II期及III期的臨床試驗，研究者在中度化療所致嘔吐治療研究中，采用卡索吡坦150mg,加入地塞米松和昂丹司瓊，研究發(fā)現(xiàn)，有85%患者產(chǎn)生完全療效反應，然而單獨使用地塞米松和昂丹司瓊治療的患者僅有70%有效。綜合數(shù)據(jù)得出，卡索吡坦的臨床療效明顯優(yōu)于地塞米松和昂丹司瓊，其可以明顯改善化療所致的嘔吐。并且口服、靜脈注射均可，其而安全性較高。

目前，有關其與阿瑞匹坦致吐效果的研究還比較少。因此還有待進一步研究。

3 NK-1受體拮抗劑類藥物的不良反應

NK-1受體拮抗劑較5-HT3受體拮抗劑而言，普遍存在較好的耐受性，一般在前期的臨床應用中未見明顯的毒副作用。目前臨床中常用的NK-1受體拮抗劑 阿瑞匹坦，據(jù)相關文獻資料報道，其主要的臨床不良反應的嚴重程度介于輕度和中度之間，常見的不良反應為困倦、打嗝、便秘、頭痛、厭食以及肝指數(shù)谷丙轉氨酶值升高等，此外還包括惡心、脫發(fā)及腹瀉等。此外，鑒于藥物在代謝途徑中對CYP3A4產(chǎn)生的抑制作用，因此阿瑞匹坦還有可能對異環(huán)磷酰氨的代謝造成一定的影響，因此應該避免兩種藥物同時應用。福沙吡坦的主要不良反應為藥物輸注局部疼痛、輸注部位硬結及頭痛。并且福沙匹坦二甲葡胺輸注后，在患者體內轉化為阿瑞匹坦，所以一般口服制劑發(fā)生的不良反應在輸注的過程中也可能會發(fā)生。

4 討論

惡心、嘔吐是惡性腫瘤患者經(jīng)過化療治療后的不良反應之一，由于化療導致的惡心、嘔吐按照發(fā)生的時間不同分為急性期、延遲期以及全期。若對患者的惡心、嘔吐不進行正確的處理極有可能嚴重影響患者的生存質量，同時還會降低惡性腫瘤患者對于治療的依從性。目前臨床中常采用神經(jīng)激肽受體拮抗劑(NK-1受體拮抗劑)以及5-羥色胺-3受體拮抗劑(5-HT3受體拮抗劑)進行預防性治療。其中，NK-1受體拮抗劑在目前臨床中應用最為廣泛，其用于消化系統(tǒng)的止吐以及抑郁、焦慮等不良癥狀的緩解，并且其臨床療效較為顯著。NK-1受體拮抗劑憑借其在臨床應用中的耐受性較好，毒副作用少而備受關注。大量的臨床研究也證實，NK-1受體拮抗劑能夠有效的緩解惡性腫瘤患者因化療產(chǎn)生的急性惡心、嘔吐等癥狀，而對于延遲性的止吐作用也較5-HT3受體拮抗劑效果好[3]。

化療藥物能夠刺激患者胃腸道的黏膜上嗜鉻細胞，釋放刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質，導致中樞神經(jīng)做出相應的應答反應，繼而導致機體出現(xiàn)胃腸刺激癥狀。止吐藥物雖然屬于消化系統(tǒng)藥物的范疇，而不屬于抗腫瘤藥物范疇，但其用于惡性腫瘤的輔助治療效果十分顯著。順鉑是臨床中常見的化療藥物之一，其具有較高的抗癌活性，并且交叉耐藥性較低，但其能使患者發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應，進而增加患者的身心負擔[4]。以往主要采用第一代5-羥色胺-3受體拮抗劑進行預防性治療，但該類藥物對延遲期的惡心、嘔吐的預防效果并不理想[5]。阿瑞匹坦是一種主要針對神經(jīng)激肽-1受體的一種阻斷劑，其具有較高的選擇性和親和力，能夠穿過血腦屏障，進一步通過中樞機制抑制化療所致的不良反應(惡心、嘔吐)。其能夠長時間維持中樞的活性，有效提高惡心、嘔吐的控制率。采用該藥物進行治療，患者可以不用再進行其他的止吐藥物的應用和靜脈補液，不僅能夠提升患者的舒適度，還能縮短住院時間[6]。

有研究者通過對比的方法，綜合評價NK-1受體拮抗劑對于惡性腫瘤患者化療所致的惡心、嘔吐的緩解作用。研究結果現(xiàn)實，兩組患者均成功進行一個周期的治療，結果發(fā)現(xiàn)，研究組患者在急性期、延遲期以及全期的嘔吐發(fā)生率分別為13.3%、30.0%、33.3%；對照組患者分別為26.7%、56.7%、60.0%。由此看來，應用阿瑞匹坦預防性治療的一組患者對化療藥物所致的惡心、嘔吐在急性期、延遲期以及全期的緩解率分別為86.7%、70.0%和66.7%，這一結果也可以初步證實其臨床療效較為顯著。而對比觀察兩組患者的其他不良反應發(fā)現(xiàn)，其中主要的不良反應為頭暈、頭痛、口干以及呃逆等，但其不良反應的總發(fā)生率比較，研究組為20.0%，對照組為23.3%，兩組患者的不良反應比較差異不具有顯著性，不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。并且上述的不良反應均較輕微，不予處理即可自行緩解。由此看來，阿瑞匹坦不僅對惡性腫瘤患者化療所致的惡心、嘔吐具有明顯的緩解作用，同時還不會增加患者其他不良反應的發(fā)生率。更進一步說明了其治療效果。有研究者通過研究分析了阿瑞匹坦與格拉司瓊聯(lián)合治療在惡性腫瘤患者化療中的臨床應用價值，研究結果顯示，在急性期、延遲期的緩解率分別為10.0%、65.0%。與單純的格拉司瓊用藥組患者比較差異具有顯著性，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這一研究結果提示阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊能夠有效緩解因化療所致的嘔吐癥狀，并且患者的耐受性較好。本次研究與大多數(shù)的研究結果一致，應此本次研究具有一定的臨床依據(jù)。

5 展望

NK-1受體拮抗劑對于惡性腫瘤患者化療后產(chǎn)生的惡心、嘔吐癥狀的緩解效果較為顯著，該類藥物的臨床研究及其臨床應用前景明確，能夠較好的實現(xiàn)個體化治療，其在化療藥物所致的嘔吐的控制能夠達到用藥的合理性以及經(jīng)濟性統(tǒng)一。值得注意是隨著醫(yī)學經(jīng)濟學在臨床中地位的不斷突出，阿瑞匹坦的價格也隨之提升，目前這種藥物還尚未列入醫(yī)保報銷的范疇。目前，隨著人們對NK-1受體拮抗劑的不斷深入研究，已經(jīng)研發(fā)出一系列的選擇性NK-1受體拮抗劑，并且還構建了與NK-1受體拮抗劑以及功能相關的疾病模型。深信在不久的將來一定能夠研發(fā)出不良反應更少、選擇性更高的藥物。

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石磊(1981～)男，山東臨沂人，碩士，主治醫(yī)師。

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1008-0104(2016)06-0158-02

2016-05-05)