李利鋒　魯　宏*

心血管放射學

腦組織半暗帶的病理、分子機制及影像表現(xiàn)的研究進展

李利鋒1魯宏2*

腦組織半暗帶是可逆性腦損傷，臨床上若能及時治療可以防止腦組織向不可逆的方向發(fā)展，對提高病人的生活質量及生存率起著至關重要的作用。了解腦組織半暗帶的變化特點、病理改變及影像表現(xiàn)可對其進行評價與診斷，同時對進一步研發(fā)治療腦損傷的藥物具有指導意義。就腦組織半暗帶的病理、分子機制、影像表現(xiàn)及基因治療等相關研究予以綜述，以期為今后的研究及臨床實踐提供參考。

缺血半暗帶；腦損傷；水通道蛋白-4；功能磁共振成像；基因沉默；RNA干擾

腦組織半暗帶在治療時間窗內若能得到及時治療即有可能恢復正常，由于其具有這一特點，近年來受到醫(yī)學界的廣泛關注。目前研究較多的為缺血半暗帶 （ischemic penumbra，IP）和創(chuàng)傷半暗帶（contusional penumbra，CP），但由于腦創(chuàng)傷的多樣性，CP較IP更為復雜。在臨床工作中，如能及時治療和挽救腦半暗帶組織，即可避免腦組織壞死，對促進病人預后具有重要價值。

1　半暗帶的提出

1.1缺血半暗帶IP的概念是由Astrup等［1］于20

世紀70年代末最先提出，隨后得到逐步完善。IP是梗死中心周圍的電活動終止但仍保持正常的離子平衡和結構上完整的缺血性腦組織，血流量介于能量障礙、離子泵衰竭的低閾值至電衰竭的高閾值之間。有報道［2］顯示IP腦血流量（cerebral blood flow，CBF）閾值介于10～25 mL/（100 g·min）之間。隨著對IP研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)IP不僅有血流灌注量和代謝功能降低以及腦功能受損，而且出現(xiàn)細胞電活動下降，合成蛋白質功能減弱，若能在治療時間窗內進行有效的臨床干預治療則可能好轉［3-4］。Lu等［5］根據動物實驗將梗死的病理改變分為早期（栓塞后2 h內）、中期（栓塞后2～4 h）及晚期腦梗死（栓塞后4～6 h），并通過進一步研究表明IP只存在于早期及中期腦梗死中。近年隨著對IP認識的加深，涉及的研究范圍也日趨擴大。

1.2創(chuàng)傷半暗帶創(chuàng)傷性腦損傷 （traumatic brain

*審校者

2　半暗帶病理與分子機制

2.1IP的病理與分子機制Heiss等［11］通過實驗證實血流灌注值介于較低閾值（細胞膜功能衰竭及形態(tài)損害時不可逆轉的閾值）與功能閾值（腦功能衰竭時可逆轉的閾值）之間的腦組織即為IP。在缺血級聯(lián)效應的作用下IP逐漸向梗死進展。在缺血性腦損傷亞急性期進展為IP并觸發(fā)了梗死周圍反復擴散性抑制樣去極化，從而導致組織缺氧及乳酸鹽的逐步增加。通常在6～8 h內，IP會變成不可逆的梗死。在缺血性腦損傷晚期，緊密連接的腦組織遭到破壞導致血管源性水腫，從而引起水容量增加使腦損害進一步加重。有研究者［12］對腦梗死的研究顯示，IP區(qū)腦組織可見暗神經元和神經元腫脹、星形膠質細胞和小膠質細胞反應，而細胞骨架正?；蜉p微改變且持續(xù)存在于腦梗死區(qū)邊緣。Lu等［13］報道IP中的細胞呈現(xiàn)細胞內水腫改變，且隨時間的延長水腫逐漸加重，但范圍相對縮小，電鏡下可見細胞器腫脹，而血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整，結果表明細胞內水腫是IP的主要病理改變，AQP4表達增強是IP形成的主要分子機制。

2.2CP的病理與分子機制Harish等［14］研究報道在TBI腦組織中同時并發(fā)有損傷核心區(qū)及CP，損傷核心區(qū)周圍組織為CP，通常表現(xiàn)為低灌注伴隨炎癥改變，但并無壞死。TBI損傷中心以壞死為主，周圍區(qū)域（尤其是半暗帶）以凋亡為主。Harish等還報道CP隨時間進展可出現(xiàn)水腫、顱壓增高及缺血等改變，臨床預后極差，并可觀察到CP區(qū)出現(xiàn)氧化應激反應、蛋白質聚合和泛素化以及細胞支架蛋白的丟失等與損傷核心區(qū)相似的病理表現(xiàn)（程度較輕），以及神經形成的調節(jié)、空泡形成、軸突缺失、神經元及星形膠質細胞營養(yǎng)不良、髓磷脂的缺失及小神經膠質細胞的激活等。除此之外，CP中線粒體ADP/ATP值升高，提示線粒體功能明顯受影響。Zheng等［15］認為CP中出現(xiàn)神經組織過度增生有助于組織修復。Hernandez-Ontiveros等［16］也認為 CP代表著過渡區(qū)域，可為損傷及神經元修復提供一個時間窗。Wu等［17］通過18F-脫氧葡萄糖PET掃描發(fā)現(xiàn)CP氧攝取分數(shù)、CBF、大腦氧代謝率、大腦葡萄糖代謝率均減低，并且離創(chuàng)傷中心越近其值越低。CP區(qū)除病理學改變外其分子水平也發(fā)生改變。Blixt等［18］認為發(fā)生TBI 1 d后CP區(qū)發(fā)生創(chuàng)傷后腦水腫與AQP4表達下調有關，在CP區(qū)血管源性水腫與細胞內水腫共同存在，這與Hudak等［19］研究結論基本一致。Blixt等［18］還報道，在所有動物實驗中，CP區(qū)AQP4蛋白表達在創(chuàng)傷1 d后與同側及對側半球相比有明顯降低（18%）。張等［20］通過對大鼠腦挫傷進行實驗研究，結果顯示大鼠TBI后損傷側早期出現(xiàn)以BBB破壞為主的血管源性水腫，隨后出現(xiàn)細胞內水腫，兩種水腫相互促進使腦水腫惡化及腦組織壞死。近些年隨著對AQP4相關機制及其對腦水腫作用研究的不斷深入，AQP4對TBI后創(chuàng)傷性腦水腫的作用越來越受到重視。Lu等［21］研究認為腦挫傷后早期AQP4表達下調是機體的防御機制，在TBI早期血管源性水腫引起AQP4表達下調，隨后出現(xiàn)AQP4表達上調，為細胞內水腫的原因。其機制為當BBB破壞后AQP4下調可緩解血管源性水腫，而當有害物質進入細胞內，由于缺血缺氧造成細胞內滲透壓失衡，滲透壓感受器激活，通過信號轉導AQP4表達上調，從而引起細胞內水腫，有利于水分子稀釋有害物質而起到保護作用。然而也有研究者持不同觀點，F(xiàn)innie等［22］的研究顯示，創(chuàng)傷區(qū)存活的星形膠質細胞血管周邊終足及足突AQP4表達上調。由于多數(shù)損傷核心區(qū)星形膠質細胞受損或死亡，故CP區(qū)星形膠質細胞AQP4免疫反應性較核心區(qū)強，AQP4表達在CP區(qū)較穩(wěn)定，隨其與核心區(qū)距離的減小而逐漸降低。

3　半暗帶的影像表現(xiàn)

3.1IP的影像表現(xiàn)大多數(shù)研究者認為IP影像表現(xiàn)為灌注加權成像（PWI）與擴散加權成像（DWI）失匹配，但有研究者通過隨機實驗未能證實PWI與DWI不匹配這一假說，并且對DWI/PWI不匹配提出質疑，認為DWI會使假陽性率增高［23］。為此有研究者又提出了表觀擴散系數(shù) （apparent diffusion coefficient，ADC）或動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）與DWI失匹配為IP的影像表現(xiàn)，認為平均通過時間 （mean transit time，MTT）＞10 s和ASL＜20 mL/（100 g·min）與所定義的IP病灶具有較好的相關性［24-26］。還有研究者［27］提出用MRI氧代謝指數(shù)來表示IP，認為IP區(qū)氧代謝指數(shù)值約為對側正常腦組織的28%～42%。Harston等［28］應用酸堿度（potential of hydrogen，pH）加權MR成像，通過采集水信號獲得組織pH信息來顯示IP，并且在部分前期臨床實驗中證實了應用的潛在可能性。除功能MRI外，也有研究者提出運用全腦CT灌注成像來顯示IP，CBF/MTT失匹配區(qū)即為IP［29］，其機制為大腦缺血早期周圍血管代償性擴張可以滿足腦部供血量，此時腦血容量（cerebral blood volume，CBV）和CBF尚未降低，而MTT已經增高。Baron等［30］通過運用PET測量腦組織CBF及大腦氧代謝率及氧攝取分數(shù)等代謝參數(shù)來判定IP。IP的CBF及大腦氧代謝率降低，為了維持腦組織代謝，氧攝取分數(shù)代償性增高。Lu等［5］通過對大鼠大腦中動脈栓塞模型研究認為，應用多模態(tài)MRI可以準確顯示IP組織（治療影像窗），即T2WI/T2液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）上均為陰性，DWI上呈高信號，ADC圖呈低信號。另一些研究者［31-32］認為利用CT也能判斷IP，當CT顯示腦組織腫脹但并不伴有低密度影代表腦組織沒有發(fā)生細胞毒性水腫，該征象被稱為“孤立性腦皮質腫脹征”，這部分腦組織最終并不一定完全進展為梗死，如出現(xiàn)CBV及相對ADC值增高，此時可通過CT大致判斷IP。

3.2CP的影像表現(xiàn)相關研究報道神經放射學在評估急慢性TBI后的神經退行性變預后中具有重要價值［33］。MRI技術（如DWI、PWI、MR彈性成像和MRS等）作為一種常用的無創(chuàng)性影像檢查技術，能夠探測到大腦認知、運動以及動作功能損害時的細微活動變化以及形態(tài)學改變［34］，并且已被應用于臨床輕度TBI病人及動物模型中［35］。而DWI又是目前最有應用前景且能顯示輕度TBI引起的輕微改變的神經放射學方法之一［36］。劉等［7］通過貓挫裂傷實驗研究第一次將影像與超微結構結合并證實了CP的存在。其研究表明，與IP類似，PWI與DWI不匹配區(qū)即為CP，因為PWI應用含釓的對比劑動態(tài)監(jiān)測CBF、CBV和MTT，PWI的變化先于DWI，且面積大于DWI的顯示面積，可以在常規(guī)MRI序列顯示缺血改變之前就顯示出異常缺血改變，從而根據不匹配區(qū)確定CP。張等［9］研究認為腦創(chuàng)傷常發(fā)生于腦表淺部位，由于血紅蛋白影響，可使影像受磁敏感偽影干擾導致變形，因此選用FLAIR圖而非DWI圖在貓局灶性創(chuàng)傷實驗來研究CP，最終得出MR結構影像與PWI灌注影像的不匹配為CP的結論。而Newcombe等［37］的研究顯示，在所有TBI病人中，損傷最初幾天會出現(xiàn)擴散受限的損傷核心區(qū)，于功能MRI上顯示圍繞核心區(qū)的周邊區(qū)域ADC值增高，除了這兩個邊界清楚的區(qū)域，在損傷后72 h內91%的病人在ADC值增高區(qū)又會出現(xiàn)更薄邊界的低ADC值區(qū)。當損傷擴大時，低ADC值區(qū)會被高ADC區(qū)逐漸取代，因此可以判斷由微血管衰竭所導致的細胞毒性水腫的薄邊界低ADC值區(qū)即為CP。

4　基因沉默治療與半暗帶及腦水腫

RNA干擾（RNA interference，RNAi）是目前研究特定基因功能的常用方法。它是雙鏈小分子干擾RNA片段引發(fā)的轉錄后基因靜默機制的特異性表達沉默（gene silencing），具有抑制效率高、設計容易、實驗費用低等優(yōu)點。宋等［38］研究表明化學合成法合成的小片段干擾 RNA （small interfering RNA，siRNA）具有合成方便、起效快和沉默時間較短的特點，便于臨床治療時機的選擇。半暗帶區(qū)域周邊常會伴有不同程度的腦水腫，RNAi使AQP4表達發(fā)生改變，從而減輕因IP或CP所致的顱內高壓，減少水腫形成，以達到治療目的。AQP4干擾治療是通過藥理學阻斷的方法對某些形式的腦水腫提供了一些新的替代治療方法。盡管RNAi不太可能迅速地阻斷星形細胞水腫，但以AQP4 RNAi作為工具來研究腦水腫治療機制，這已在動物體內通過RNAi沉默AQP4表達實驗有效而得到證實，研究表明，通過抑制AQP4有效治療腦水腫。魯?shù)龋?9］的研究顯示，AQP4-RNAi沉默可有效抑制缺血性腦細胞內水腫并逆轉IP組織，使膠質細胞水腫明顯減輕，并能夠有效抑制細胞毒性水腫所產生的AQP4水腫上調，但對于血管源性水腫的AQP4表達抑制效果下降。AQP4-RNAi沉默具有時效性，可以明顯抑制早期缺氧（＜4 h）星形膠質細胞的AQP4表達并減輕細胞內水腫，但對于晚期（4～6 h）腦水腫抑制效果下降［40］。Saadoun等［41］研究發(fā)現(xiàn)RNAi雖然可以減少AQP4表達，但對中樞神經功能、BBB完整性及大腦形態(tài)等無影響。

TBI及其所造成的腦水腫依然是人類致死和致殘的主要原因之一。RNAi對于緩解TBI所造成的腦水腫效果較為明顯。呂等［42］認為TBI后損傷區(qū)AQP4的表達變化趨勢與腦水腫發(fā)展變化趨勢一致，RNAi可減少AQP4表達，有效防止BBB結構的破壞。趙等［43］從不同時期對大鼠進行RNAi研究，表明創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷時應用AQP4-RNAi可顯著降低腦組織含水量，創(chuàng)傷后6 h無法有效抑制腦水腫。Fukuda等［44］對大鼠腦挫裂傷進行了實驗研究，并結合MRI、神經系統(tǒng)測試及免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，應用AQP4-RNAi處理的大鼠腦水腫形成減少、小膠質細胞活化增加、BBB破壞減少、星形膠質細胞增生、神經元凋亡減少和神經元損害程度降低，從而使其運動機能及長時間空間記憶能力提高，表明治療的有效性與注射部位AQP4表達下降有關。

5　小結

綜上所述，關于半暗帶的病理、AQP4表達、基因沉默及影像的研究已成為當今熱點，并且已取得了一定成果。由于CP比IP形成機制更復雜，因此目前國內外對CP的研究尚處于探索階段，亟待深入細致的實驗研究。通過對腦組織半暗帶的研究，可以降低半暗帶進一步惡化造成的腦缺血及腦創(chuàng)傷病人的致殘率及死亡率，對提高病人生活質量具有重要價值。隨著分子成像技術的發(fā)展，對腦組織半暗帶的研究將呈現(xiàn)出更廣闊的前景，并為治療腦組織半暗帶的基因藥物開發(fā)和療效評估提供理論依據。

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（收稿2015-06-01）

Research progresses of pathology，molecular mechanism，and imaging manifestation of the brain penumbra tissue

LI Lifeng，LU Hong.1 Department of Radiology，Affiliated Haikou Hospital Xiangya School of Medicine，Central South University（Haikou People's Hospital），Haikou 570208，China；2 Department of Radiology，Chongqing The Seventh People's Hospital

Clinically，penumbra mainly refers to reversible brain injury.Early treatment to prevent brain tissue from deteriorating has great potential and value in improving the quality of life and the survival rate of the patients.Understanding the characteristics of pathology，molecular mechanism，and imaging manifestation of the brain penumbra tissue played an important role in diagnosing and developing new medicines.The purposes of this article were to review the study progress in penumbra tissue and to provide rationale for the future study and clinical practice.

Ischemic penumbra；Brain injury；Aquaporin-4；Functional magnetic resonance imaging；Gene silencing；RNA interference Int J Med Radiol，2016，39（1）：18-22

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.Z3632

1中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院 （?？谑腥嗣襻t(yī)院）放射科，?？?570208；2重慶市第七人民醫(yī)院放射科

魯宏，E-mail：471739847@qq.com

國家自然科學基金（81160181）injury，TBI）是人類致死及致殘的重要原因，全球每年約有1 000萬人受到TBI影響。相關研究［6］表明腦創(chuàng)傷24 h后腦組織損傷范圍比原發(fā)損傷范圍擴大數(shù)倍；從病理生理學角度可將CP分為原發(fā)損傷及繼發(fā)損傷。另有研究［7］顯示，除腦挫裂傷原發(fā)損傷外，原發(fā)損傷周圍部分存在的繼發(fā)損傷區(qū)域具有可恢復的潛能。Wang等［8］也認為繼發(fā)損傷主要發(fā)生于原發(fā)損傷周圍的CP區(qū)內。張等［9］還通過貓腦挫裂傷實驗證實了CP的存在。Nortje等［10］利用15O-PET發(fā)現(xiàn)正壓氧會增加CP區(qū)氧利用率，對CP區(qū)3 h內行再灌注治療，可延緩繼發(fā)腦梗死的進展。