李微霞 李強 凌云 陳沖 黃玉仙 陳良

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·綜 述·

核苷(酸)類似物對慢性乙型肝炎患者腎功能影響的研究

李微霞 李強 凌云 陳沖 黃玉仙 陳良

核苷(酸)類似物(NAs)是目前慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒主要藥物之一，但由于NAs不能完全清除肝細胞內(nèi)的cccDNA，所以需要長期維持治療。長期治療后會出現(xiàn)不同的副作用，其中對腎功能的影響尤為引起關(guān)注。本文就近年來國內(nèi)外在各類NAs治療慢性乙型肝炎患者對腎功能的影響作一概述。

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異較大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染相關(guān)疾病[1, 2]。全球肝硬化和肝細胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[3]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。因此，抗病毒治療對防治HBV相關(guān)疾病，乙肝后肝硬化和HCC顯得尤為重要。目前，針對HBV抗病毒治療，5種核苷(酸)類藥物證實有效，其中核苷類似物包括拉米夫定(LAM )、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT )，核苷酸類似物包括替諾福韋(TDF)和阿德福韋酯(ADV )[5]。研究顯示NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，此類藥物可能造成腎功能損傷[6]。因此，本文對NAs對于CHB患者腎功能的影響進行研究，希望可以為臨床應(yīng)用NAs治療CHB，尤其是針對有基礎(chǔ)腎功能下降、合并高血壓、糖尿病、肝硬化等的CHB患者的治療提供參考。

一、慢性腎功能水平的評估標志物

在臨床實踐中，血清肌酐水平往往作為一個單獨的指標來檢測患者腎功能損傷，然而血清肌酐水平易受到年齡、性別、種族和體型等的影響，因此不能十分準確地判斷腎功能的變化。GFR(GFR)是體現(xiàn)腎小球濾過功能的金標準，但臨床檢測和應(yīng)用受限。2003年起美國腎病指南已經(jīng)推薦使用Cockcroft—Gault公式計算腎小球濾過率(eGFR)來取代以往的血清肌酐，作為判斷腎功能改變的觀察指標[7]。另外MDRD(Modification of Diet in Renal DiseaseStudy)公式、CKD - EPI公式目前也被廣泛用于對eGFR的評估[8]。eGFR的單位為mL/min/1.73 m2。

Cockcrofl-Gault(CG)公式

eGFR=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/血清肌酐(mg/dL)×72×0.85(如果為女性)

MDRD公式

eGFR=175×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742 (如果為女性)

CKD-EPI公式

肌酐≤0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-0.329×(0.993)年齡

肌酐>0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-1.209×(0.993)年齡

肌酐≤0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-0.411×(0.993)年齡

肌酐>0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-1.209×(0.993)年齡

二、慢性HBV感染合并腎功能不全的流行病學(xué)

一項多中心的研究顯示，我國慢性腎功能不全患病率在10.8%，相當于1.195億人發(fā)生慢性腎臟疾病(CKD)，CKD常見危險因素包括：高血壓病、糖尿病、高齡、腎毒性藥物等[9]。由于免疫復(fù)合物的沉積，CHB和CKD之間存在密切聯(lián)系[5]。來自歐洲的一項研究顯示，未接受抗病毒治療的CHB患者中約19%的患者eGFR水平小于80 mL/min[10]。德國人的一項隊列研究顯示有33.3%的CHB患者在接受抗病毒藥物治療之前GFR水平在CKD2級[11]。相似地，一項290例亞洲CHB患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)35%～45%的患者在接受抗病毒治療前GFR水平在CKD2級[12]。Chen等[13]在臺灣地區(qū)一項長達13年的大型隊列研究顯示，HBV感染能夠增加CKD的發(fā)生風險，尤其對于年輕男性而言。由此可見，相當一部分CHB患者在接受抗病毒治療前已存在慢性腎功能不全，所以NAs類抗病毒藥物的長期應(yīng)用關(guān)注其對于患者腎功能的影響顯得尤為重要。

三、NAs類藥物影響腎功能的機制研究

多項研究顯示由于ADV和TDF主要以原形的形式通過尿液排除，ADV 和TDF 腎毒性機制與其致腎小管上皮細胞線粒體損傷、腎小管相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白改變、藥物在近曲小管內(nèi)聚集有關(guān)[14, 15]。

多項研究結(jié)果均顯示替比夫定能有效改善CHB患者腎功能，但是其目前的機制仍尚不明確。Chan等[16]認為替比夫定可以加速血液流動，從而提高腎小管的功能。Liang等[17]認為LdT能夠降低血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)血管的收縮性，腎的血容量。隨著對替比夫定研究的深入，替比夫定改善腎功能更明確的機制有待進一步被發(fā)現(xiàn)。

四、各類NAs藥物對腎功能的影響

NAs類藥物對于抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進展及改善肝功能具有明確的療效。由于需要長期應(yīng)用，不同NAs對于患者腎功能的影響目前已成研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)不同NAs 對腎臟的影響有差異，如ADV 相關(guān)腎損傷發(fā)生率明顯高于TDF[18]。

(一)NAs單藥治療對于腎功能的影響 Tsai等[19]對587例應(yīng)用TDF、LdT、ETV的CHB初治患者eGFR進行研究，平均17個月后TDF組(n=170)eGFR顯著下降(92.2降至85.6 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，LdT組(n=184)在平均32個月后eGFR顯著上升(86.1升至95 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，而 ETV 組(n=233) 在平均44個月后eGFR無明顯變化。多因素分析顯示：既往腎功能不全(P=0.003)、TDF(P=0.007)和利尿劑治療(P=0.001)為腎功能下降的獨立預(yù)測因素。Qi等[20]一項前瞻性研究顯示，與eGFR上升超過20%獨立預(yù)測因素為患者年齡(HR(hazard ratio)：0.9530，P=0.036)，基線時eGFR的水平(HR：0.9694，P=0.015)以及服用替比夫定(HR：4.986，P=0.003)。與eGFR下降超過20%獨立預(yù)測因素為患者年齡(HR：1.0558，P=0.034)，性別(HR：0.2045，P=0.016)，基線時BMI(HR：0.6743，P=0.003)，基線時eGFR的水平(HR：1.0604，P<0.0001)，以及服用阿德福韋酯(HR:14.496，P<0.0001)。

Wang等[21]對替諾福韋的研究顯示，初治和經(jīng)治總體eGFR從基線至6個月(96降至91.3 mL/min/1.73 m2，P<0.001)、6個月至12個月(91.3降至88.8mL/min/1.73m2，P=0.014)下降顯著，而12個月至24個月(88.8降至88.3 mL/min/1.73 m2，P=0.70)、24個月至36個月(88.3升至88.4 mL/min/1.73 m2，P=0.43)下降并不顯著。Shin等[22]運用CKD - EPI公式對4178例CHB患者的平均eGFR進行研究，在LAM、ADV、ETV、TDF組平均eGFR分別分別下降-1.0、-0.8、-1.2、-0.5 mL/min/1.73 m2/y，而在LdT、克來夫定組分別增長3.9和1.5 mL/min/1.73 m2/y。同時研究還表明慢性腎功能疾病快速進展與高血壓病、糖尿病、肝腎移植、應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑、利尿劑有關(guān)(P≤0.001)。 Lee等[23]運用簡化MDRD公式對116例替比夫定和恩替卡韋抗病毒的慢乙肝患者平均eGFR研究顯示，LdT由基線至18月后eGFR由89.9上升至 94.7 mL/min/1.73 m2，ETV則由基線89.1下降至84.6 mL/min/1.73 m2， 增長幅度為7.6%對-4.1%(P<0.001)。尤其對于腎功能失代償患者eGFR 增長LdT與 ETV 比較為13.4%對-0.6%(P<0.001)，LdT亞組分析肝硬化組增長較高血壓、糖尿病組(8.4%對4.2%、2.5%)更具積極意義。Gane 等[24]針對應(yīng)用LdT抗病毒的CHB患者進行研究顯示平均eGFR水平增長8.5%。Gish等[25]對160例替諾福韋(n=80)和恩替卡韋(n=80)抗病毒的CHB隊列研究顯示，恩替卡韋組有更多的患者SCr 增加大于2.5 mg/dL(1對6，P=0.053)；然而，替諾福韋組有更多新增eGFR<60 mL/min(15對6，P=0.022)患者；二者在腎功能eGFR下降≥20%方面無差異(20對24，P=0.58)。多因素分析顯示：與SCr增高相關(guān)的重要因素為器官移植(OR=6.740；95%CI1.799～28.25；P=0.005)和既往有腎功能不全(OR=10.960；95%CI2.419～48.850；P=0.002)。

(二)NAs聯(lián)合治療對于腎功能的影響 應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎，強調(diào)首選強效、高基因耐藥屏障的藥物；如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進行優(yōu)化治療或聯(lián)合治療。目前臨床試驗顯示與 NAs 單藥治療相比，聯(lián)合治療在減少病毒學(xué)突破、降低耐藥突變方面有一定優(yōu)勢。因此，聯(lián)合用藥方案對于患者腎功能的影響也不容小覷。

Qi等[26]對195例CHB患者研究顯示，在加用LAM、LdT、ETV前，單藥ADV治療后患者,eGFR下降 20.02 mL/min, 21.26 mL/min和19.40 mL/min (P均<0.001)。聯(lián)合用藥24個月后，ADV聯(lián)合LAM、ETV較前繼續(xù)下降分別為 10.41 mL/min (P<0.001對未治療組) 和 9.03 mL/min(P<0.001對未治療組) ；然而ADV聯(lián)合LdT組eGFR較前增長 15.99 mL/min，最終eGFR水平與未治療組相似。多因素分析顯示eGFR下降>20%的獨立預(yù)測因素包括年齡(OR=1.03；95%CI1.00～1.07；P=0.047)、基線eGFR(OR=0.92；95% 0.89～0.95；P<0.001)和LAM聯(lián)合ADV(OR=6.3；95%CI3.79～12.39；P=0.001)。Jiang等[27]對應(yīng)用LdT聯(lián)合ADV的三個亞組：肝硬化失代償期組、年齡大于50組、eGFR水平為50～90 mL/min組隨訪24個月，eGFR較基線分別增加18.31,14.73和16.59 mL/min(P<0.05)。Lee等[28]進行的為期2年的觀察研究顯示，在CHB患者治療中ADV聯(lián)合LdT 的eGFR(+0.641 mL/min/m,P<0.001)比單獨應(yīng)用 ADV, ETV 或者其他以ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能明顯提高，對于基礎(chǔ)腎功能失代償期患者尤其能夠獲益。

五、問題與展望

第一，我們注意到，以上研究多為對患者eGFR 水平變化的回顧性分析，在入組、研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計分析時可能存在偏倚，影響研究結(jié)果的準確性。第二，目前的臨床研究大多未將初治與經(jīng)治組CHB患者分開進行研究，導(dǎo)致基線eGFR水平一定程度受到影響。第三，替比夫定對于腎功能的影響具有積極意義，但目前其具體機制尚不清楚，需要進一步研究其改善eGFR的作用機制。第四，本研究僅選擇NAs類藥物應(yīng)用后對CHB患者腎功能的影響進行研究，現(xiàn)實應(yīng)用中由于病毒應(yīng)答不佳及耐藥情況出現(xiàn)，需要綜合考慮NAs藥物對腎功能的影響及藥物抗病毒療效、耐藥發(fā)生率等方面綜合考慮選擇抗病毒藥物。第五，目前研究集中于單藥之間和聯(lián)合用藥之間的比較，尚無聯(lián)合治療和單藥的比較，如LdT聯(lián)合ADV與ETV之間的比較，具有較強的現(xiàn)實意義。另外，出現(xiàn)CKD2期更改治療為LdT后，eGFR上升的幅度和水平、是否增加耐藥風險需要進一步研究和數(shù)據(jù)的積累。目前，我國各地發(fā)展水平有所差異，對于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)有效選擇腎功能損害小、耐藥發(fā)生率低的NAs藥物至關(guān)重要。所以，NAs藥物的研究仍然任重而道遠。

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(本文編輯：張苗)

上海市市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項目(SHDC12015129)；重要病原生物與傳染病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究協(xié)同創(chuàng)新平臺，衛(wèi)生行業(yè)科研專項經(jīng)費項目(201302010)

201508 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

陳良，Email:chenliang@shaphc.org

2016-07-01)