袁元 黃昂 梁慶生 趙軍

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Dubin-Johnson綜合征1例

袁元 黃昂 梁慶生 趙軍

患者，男，26歲，主因“身目黃染，小便黃26年”入院。緣于出生后1月出現(xiàn)眼黃，皮膚黃染于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，未查明病因。此后20多年來，黃疸持續(xù)存在，勞累或上呼吸道感染后加重，休息或身體恢復(fù)后減輕，整個(gè)病程中無皮膚瘙癢。長期未予藥物治療，定期復(fù)查肝功能未見好轉(zhuǎn)。2015年無明顯誘因身目黃染較前加重，無乏力、無厭食油膩、皮膚瘙癢等不適感，于多家醫(yī)院就診，化驗(yàn)乙型肝炎病毒血清標(biāo)記物陰性，甲、丙、戊型肝炎陰性，未能確診。為明確病因入住解放軍第三○二醫(yī)院。病程中，無畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛等，體重?zé)o明顯變化。否認(rèn)肝炎、手術(shù)、外傷及輸血史。無煙酒嗜好，無毒物及藥物接觸史。個(gè)人史及婚育史無特殊。家族中無遺傳病史。

體格檢查：T 36.8 ℃，P 73次/分，R 19次/min，BP 138/86 mmHg；全身皮膚、鞏膜中度黃染，肝掌陰性，無蜘蛛痣，心肺未見異常，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，叩診移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、糞便常規(guī)基本正常；血生化：DBil 54.3 μmol/L，TBil 82.2 μmol/L，ALP 73 U/L，GGT 47 U/L，其他如ALT、AST、Alb、Glb均正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性，抗HIV及梅毒螺旋體抗體陰性，抗巨細(xì)胞病毒及EB病毒IgM抗體陰性；自身抗體陰性，免疫球蛋白、補(bǔ)體正常；血糖、血淀粉酶、甲胎蛋白、血清鐵、血清銅、銅蘭蛋白均正常；抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，腫瘤標(biāo)志物陰性。尿常規(guī)：尿膽紅素(2+)，尿膽原(1+)。胸片、心電圖正常；口服膽囊造影劑不顯影，腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害、脾大。CT正常。為明確病因，行超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢，病理報(bào)告：肝細(xì)胞區(qū)域性氣球樣變，大量肝細(xì)胞內(nèi)較粗大的色素顆粒沉著，以毛細(xì)膽管側(cè)為主，少數(shù)點(diǎn)灶狀壞死?？紤]杜賓-約翰遜(Dubin-Johnson)綜合征。

討論 杜賓-約翰遜(Dubin-Johnson, DJS)綜合征，別名黃疸-肝臟色素沉著綜合征，又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高Ⅰ型，臨床罕見，1954年Dubin等首先報(bào)道[1]。該病臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長期性或間歇性黃疸，多數(shù)研究表明Dubin-Johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，患者是Dubin-Johnson綜合征致病基因的純合子，可由情緒波動(dòng)、勞累、手術(shù)、感染、放射等因素誘發(fā)，但也有些病人并無家族史[2]。該病特征為膽紅素、BSF在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄障礙，引起血清直接膽紅素增加，BSF試驗(yàn)出現(xiàn)第二次高峰，膽囊造影顯影不良，肝細(xì)胞內(nèi)有棕色色素顆粒，肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞無退行性變及壞死。本病的診斷依據(jù)為：(1)青少年發(fā)病，常有家族史；(2)慢性反復(fù)發(fā)作性輕中度黃疸、尿色深黃、乏力、肝脾輕微腫大；(3)血清結(jié)合膽紅素輕-中度增高，尿膽紅素陽性；(4)溴磺太鈉試驗(yàn)45 min時(shí)正?；蛏愿?，120 min時(shí)潴留顯著，呈雙峰曲線[3]；(5)口服膽囊造影不顯影，靜脈膽管造影可顯影，無肝內(nèi)外膽管梗阻；(6)肝組織色深呈綠或黑褐色，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)明顯的脂褐素顆粒；(7)尿中糞卟琳排泄障礙。但由于上述檢查繁瑣，且B超引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢更加方便安全，病理表現(xiàn)更具有特異性，故肝臟組織活檢逐漸成為 DJS 確診的重要手段。沙秀娟等[4]認(rèn)為肝穿刺活組織病理檢查可以彌補(bǔ)臨床常規(guī)檢查的不足，主張其為目前診斷肝病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本例患者特征: (1)青年男性；(2)出生后1個(gè)月開始發(fā)病，表現(xiàn)為長期持續(xù)性黃疸，以結(jié)合膽紅素升高為主，不伴有其他明顯癥狀與體征; (3)通過完善系統(tǒng)檢查排除了病毒感染、寄生蟲感染、酒精、藥物、自身免疫疾病等引起的黃疸; (4)口服膽囊造影不顯影;(5)肝組織活檢可見肝細(xì)胞胞漿內(nèi)較多粗大的棕褐色色素顆粒?；颊卟∈贰⑴R床表現(xiàn)、相關(guān)檢查結(jié)果及肝穿刺病理結(jié)果符合Dubin-Johnson綜合征的診斷。此病預(yù)后良好，無需特殊治療, 只要對患者講明本病的特點(diǎn)，減少顧慮，可避免不必要的肝膽手術(shù)。本文中患者院后門診隨訪肝功能與出院前對比，無明顯變化，且一般情況良好，故未予以特殊治療，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符，且最近Liu等[5]報(bào)道1例DJS患者作為供體成功獻(xiàn)肝。但肝細(xì)胞內(nèi)色素長期沉積會(huì)造成肝內(nèi)微細(xì)膽管破裂，引起肝細(xì)胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化。因此，對黃疸較重且反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極減黃，以減輕肝細(xì)胞內(nèi)色素物質(zhì)的沉積，避免加重對肝細(xì)胞的損害，同時(shí)應(yīng)注意避免上述誘發(fā)因素。

[1] Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells; a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases. Medicine (Baltimore), 1954, 33: 155-197.

[2] Rastogi A, Krishnani N, Pandey R. Dubin-Johnson syndrome-a clinicopathologic study of twenty cases. Indian J Pathol Microbiol, 2006, 49: 500-504.

[3] Kartenbeck J, Leuschner U, Mayer R, et al. Absence of the canalicular isoform of the MRP gene-encoded conjugate export pump from the hepatocytes in Dubin-Johnson syndrome. Hepatology, 1996, 23:1061-1066.

[4] 沙秀娟，辛桂杰，金美善，等.重視肝活組織病理檢查在臨床肝病診療中的應(yīng)用. 臨床肝膽病雜志，2012，3：223-226.

[5] Liu C, Niu DM, Hsia CY, et al. Living donor liver transplantation using a graft from a donor with Dubin-Johnson syndrome. Pediatr Transplant, 2012, 16: E25-29.

(本文編輯：茹素娟)

721000 陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，現(xiàn)于解放軍第三○二醫(yī)院非感染性肝病科進(jìn)修(袁元)；北京解放軍第二○二醫(yī)院非感染性肝病科(黃昂，梁慶生，趙軍)

2016-06-01)