薛鳳泰 張 松

體外沖擊波在心血管疾病中的應用

薛鳳泰 張 松

體外沖擊波目前已廣泛應用于泌尿系結石碎石和骨科矯形等。近年來有學者發(fā)現(xiàn)體外沖擊波具有改善心血管缺血病變的作用。動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，低能量的體外沖擊波可以上調血管內皮生長因子的表達、促進血管新生、促進一氧化氮生成、增加局部血液灌注，顯著減輕心絞痛癥狀，改善左室功能和重構。該文就體外沖擊波的性質、生物力學作用、對心血管疾病的治療機制、研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景作一簡介。

體外沖擊波；缺血性心臟??；血管再生

心血管疾病尤其是缺血性心臟病已經(jīng)成為患者入院的主要原因和死亡的首要原因[1]。20世紀80年代初，體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy, ESWT)首次被用于腎結石，此后高能量ESWT又被用于膽結石、胰腺結石和唾液腺結石，并逐漸應用于骨科矯形領域。有研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)ESWT后，治療區(qū)血管再生、血供增加。在一系列動物實驗以及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ESWT可以上調血管內皮生長因子(VEGF)的表達、促進血管新生、促進一氧化氮(NO)生成、增加局部血液灌注、顯著減輕心絞痛癥狀，改善左室功能和重構。瑞士Etrorzmed Ical公司研制了全球首臺針對缺血性心臟病的ESWT系統(tǒng)，德國和日本率先將ESWT應用于動物模型和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，并取得了顯著療效。最近，國內由葛均波院士組織研發(fā)的擁有自主知識產(chǎn)權的心血管ESWT系統(tǒng)也已經(jīng)進入臨床試驗階段，并取得較好療效。

1 ESWT的性質和裝置原理

體外沖擊波是一種縱向聲波，可以通過水或軟組織傳播，但與診斷成像用途的超聲有所不同。以碎石為例，ESWT探頭先發(fā)射單個時長1 ms的高壓高振幅正向脈沖波形(通常為10～100 mPa)，隨后是1個持續(xù)5 ms的低振幅負向壓力脈沖波形(通常為2～10 mPa)。在治療缺血性心臟病時，探頭在極短時間內(<1 ms)單頻壓力脈沖振幅達到100 mPa，隨后的數(shù)微秒內是1個振幅劇減的張力波。研究發(fā)現(xiàn)，在體外細胞實驗中，當沖擊波的能量在0.09 mJ/mm2時(約為用于碎石治療能量的10%)，內皮細胞中VEGF表達上調最高。

目前ESWT已經(jīng)開始應用于缺血性心臟病患者，只需將沖擊波發(fā)生器放置于胸壁表面，ESWT探頭可滴定式釋放經(jīng)過聚焦的脈沖波。經(jīng)實時超聲心動圖精確定位于心肌缺血靶區(qū)(避免剪應力和空穴效應對肺和腸等富含氣體的非靶器官造成損害)，依靠實時體表心電圖的R波在心電活動絕對不應期觸發(fā)ESWT(以防止R-on-T現(xiàn)象)。體外導入的低能沖擊波(0.09 mJ/mm2)在心肌細胞內產(chǎn)生機械剪應力和空穴效應，提高血管的滲透性，促進心肌內微血管的修復再生，促進心肌血運重建，整個治療過程患者無需麻醉。

2 ESWT的作用機制

2.1 生物力學作用

體外沖擊波本質上是一種超聲，超聲對組織的效應可以大體可分為熱學和非熱學兩種。ESWT主要利用的是超聲的非熱學效應，聲波振幅越高，其非熱學效應越強。

這種效應主要依賴空穴，通過在血液中產(chǎn)生一系列小氣泡來傳遞超聲的能量?？昭ㄍㄟ^3種潛在的機制調節(jié)超聲對血管的效應。(1)微流：通過震蕩的氣泡形成液體流動，將剪應力傳遞到細胞膜和內皮表面(超聲波本身也可以直接對細胞膜產(chǎn)生剪應力)[3]。(2)氣泡的噴射：氣泡的非對稱性爆破產(chǎn)生的噴射，從血管內腔進入組織(滲出)，或者從組織進入血管內腔(導致局部血管壁內凹)，兩者都增加了血管的滲透性[4]。(3)氣泡的膨脹和壓縮：氣泡膨脹或者壓縮可以導致血管的膨脹或內凹，提高血管的滲透性[5]。

2.2 分子生物學效應

Nishida等[2]首先發(fā)現(xiàn)對人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)進行ESWT刺激，可以上調VEGF及其受體的表達。

研究證明，ESWT能上調抗炎癥介質的產(chǎn)生以及NO的合成。在ESWT刺激下，NO可以在非酶促條件下快速合成，進而直接迅速擴張血管，調節(jié)血管再生和炎癥反應過程[6-7]。

另有報道顯示，ESWT能誘導干細胞增殖遷移，促進其向內皮細胞、心肌細胞、平滑肌細胞分化，并減少其凋亡[8-9]。其他一些生物學效應也相繼被報道，如超極化、應力纖維和細胞間隙的產(chǎn)生[10-11]。

3 ESWT在心血管疾病中的應用

3.1 心絞痛

基于細胞實驗的結果，Nishida等[2]開展了ESWT的動物試驗。他們在豬的冠狀動脈左回旋支置入ameroid縮窄器造模，4周后造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈完全閉塞，然后將16頭豬隨機分成2組，每組8頭。一組接受ESWT (200擊/點，共9點，能量為0.09 mJ/mm2，每周3次)，另一組為對照組。通過4周的ESWT，結果ESWT組的左室射血分數(shù)、室壁厚度和局部心肌血流都得到了完全恢復，而對照組的指標沒有任何改善。在治療過程中和治療后，均未見心律失?；蚱渌涣际录l(fā)生。

Fukumoto等[12]首次將ESWT應用于穩(wěn)定型心絞痛患者，每周治療3次，共3周。治療后患者心絞痛癥狀明顯減輕，加拿大心血管學會評分改善，硝酸甘油使用頻率減少，心肌灌注明顯改善，治療效果持續(xù)超過12個月。一系列臨床隨機對照試驗也證實，經(jīng)ESWT治療后，心絞痛癥狀改善，6 min步行試驗和左室射血分數(shù)提高[13-19]?；颊呔鶝]有并發(fā)癥或不良反應。

3.2 急性心肌梗死(AMI)

Uwatoku等[20]對AMI的豬模型進行ESWT后，治療組的左室射血分數(shù)、左室收縮末期容量、左室舒張末期容量都顯著改善，梗死邊緣區(qū)局部心肌血流灌注和新生毛細血管數(shù)量顯著增加；梗死邊緣區(qū)毛細血管密度與急性心肌梗死1個月后梗死的心肌面積呈負相關，說明ESWT能改善AMI的左室重構。同樣的結果在另一個缺血再灌注豬模型試驗中再次驗證[21]。Abe等[22]在兔模型中證明，ESWT能減少AMI后中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，同時提高NO及其他抗炎因子的生成，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，從而改善AMI后的心室重構。Lei等[23]發(fā)現(xiàn) ESWT能顯著改善AMI后心肌的纖維化，從而減緩左室重構進程。低能量ESWT是改善AMI后左室重構的一種有效的無創(chuàng)方法。

3.3 心力衰竭

Suhr等[9]發(fā)現(xiàn)，ESWT可以誘導人骨髓干細胞的增殖遷移，促進并保持其分化潛能，減少凋亡。Assmus等[24]招募了102例心力衰竭患者，將ESWT與骨髓干細胞結合應用于患者，進行了長達 5 年的隨機雙盲、安慰劑對照試驗。對左心室前壁隨機進行ESWT或同樣流程但無ESWT能量釋放的干預，24 h后在冠脈內隨機注入骨髓干細胞或安慰劑。結果顯示，ESWT+干細胞治療組較其他組左室射血分數(shù)顯著提高，心血管事件發(fā)生率降低。

3.4 其他缺血性疾病

外周動脈病變作為系統(tǒng)性動脈粥樣硬化的一部分，經(jīng)常與心血管疾病聯(lián)系在一起。 Oi等[25]在后肢缺血的兔模型中驗證了ESWT的有效性。他們切除兔單側股動脈建立后肢缺血模型，手術1周后對缺血部位開始為期3周的ESWT(200擊/點，能量為0.09 mJ/mm2，每周3次)。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組的血流、毛細血管密度均顯著增加。

4 ESWT的安全性

Di Meglio等[26]對 4個月齡的344只 Fisher兔行ESWT，并沒有發(fā)現(xiàn)心律失?；蚣♀}蛋白升高，無炎癥反應和纖維化的表現(xiàn)；TUNEL染色發(fā)現(xiàn)均有細胞凋亡，但對照組較ESWT組凋亡程度更嚴重；動物實驗及臨床研究均未發(fā)現(xiàn)ESWT會加重冠狀動脈狹窄或導致斑塊破裂等情況。

5 總結和展望

ESWT應用于心血管領域至今已有十余年，多個隨機雙盲臨床研究證明了ESWT對于缺血性心肌病治療的有效性，其在心血管領域的應用范圍正在逐步拓展。然而，相關臨床試驗的樣本量偏小，而且長期隨訪研究尚處于空白階段，還需要更多高質量的基礎實驗及臨床研究的支持。

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(收稿：2016-06-07 修回：2016-08-01)

(本文編輯：丁媛媛)

200092 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心內科

張 松， Email:Zhangsong3961@xinhuamed.com.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.004