徐毓，王來(lái)友，郭姣

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代謝性核受體介導(dǎo)非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

徐毓，王來(lái)友，郭姣

（廣東藥科大學(xué)中醫(yī)藥研究院/廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心，廣東 廣州510006）

摘要：非酒精性脂肪性肝病在我國(guó)是繼病毒性肝炎后的第二位常見(jiàn)肝病，近年來(lái)隨著生活方式的改變和環(huán)境污染等問(wèn)題的廣泛存在，非酒精性脂肪性肝病在全球流行并有低齡化的發(fā)病趨勢(shì)，尋找治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點(diǎn)成為刻不容緩的任務(wù)。代謝性核受體PXR、CAR、LXR、FXR、PPAR為核受體家族重要成員，近年來(lái)隨著對(duì)其研究的深入，確定了其在體內(nèi)脂質(zhì)代謝、糖異生等方面的重要角色，有望成為治療非酒精性脂肪性肝病的新靶點(diǎn)。本文對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；PXR；CAR；LXR；FXR；PPAR

1 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與酒精攝入無(wú)關(guān)，與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，隨著社會(huì)的發(fā)展和生活習(xí)慣的改變、環(huán)境污染等問(wèn)題的存在，NAFLD在全球流行并且有低齡化的發(fā)病趨勢(shì)［1］。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，脂代謝異常、膽固醇代謝異常、糖代謝異常都參與其中。而IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，與肝內(nèi)脂肪沉積、肝內(nèi)FFA合成增加、肝細(xì)胞中脂肪酸利用減少、極低密度脂蛋白（VLDL）分泌障礙等密切相關(guān)［2-3］。然而至今仍無(wú)法得知NAFLD確切的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明代謝性核受體與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-07 9：54 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160407.0954.001.html

2 代謝性核受體在體內(nèi)的作用以及與NAFLD的關(guān)聯(lián)性

核受體（nuclear receptor，NRs）是含量最豐富的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，它們?cè)谛玛惔x、機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及病理生理過(guò)程等方面中發(fā)揮著重要的功能。近年隨著人們對(duì)核受體的逐步深入認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)它們?cè)谔钱惿?、脂類代謝以及膽汁平衡中也扮演著重要的角色［4］。

2.1 PXR

1998年，Kliewer等［4］報(bào)道了從美國(guó)華盛頓大學(xué)EST數(shù)據(jù)庫(kù)中分離得到的一個(gè)孤兒核受體（NR1I2），因?yàn)楦邼舛鹊脑屑に啬芑罨撌荏w而將其命名為孕烷X受體（Pregnane X receptor，PXR）［5］。PXR是核受體超家族NR1I2的成員之一，其蛋白全長(zhǎng)434個(gè)氨基酸，結(jié)構(gòu)包括氨基端保守的 DNA結(jié)合區(qū)（DNA binding domain，DBD）和羧基端的配體結(jié)合區(qū)（ligand binding domain，LBD）。與配體結(jié)合后，配體結(jié)合區(qū)構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而與視黃醛X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異二聚體，發(fā)生胞質(zhì)-核轉(zhuǎn)移，同時(shí)結(jié)合一些輔活化因子或輔阻遏物形成復(fù)合體，然后結(jié)合到靶代謝酶基因近端啟動(dòng)子區(qū)DR或ER元件，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。孕烷X受體最早是作為外源物感受器而被研究的，是一種脂溶性的配體依賴轉(zhuǎn)錄因子，可以被大多數(shù)親脂性藥物等外源性化合物及一些內(nèi)源性化合物如膽汁酸等結(jié)構(gòu)差異很大的配體激活，進(jìn)而與視黃醇類X受體等形成異源二聚體，結(jié)合在ER6、XREM等DNA元件上，調(diào)控下游靶基因（包括一相代謝酶、二相結(jié)合酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體等基因）的表達(dá)。

孕烷X受體在能量代謝和免疫反應(yīng)中有重要作用，參與某些代謝疾病的發(fā)生發(fā)展，且已在動(dòng)物模型中被證明是Ⅱ型糖尿病、血脂異常、肥胖癥和動(dòng)脈粥樣硬化等代謝疾病治療的有效靶標(biāo)［6］。PXR是一種具有廣泛生物學(xué)活性的核受體，其能抑制FOXO1表達(dá)，減少糖異生［7］。就臨床藥物而言，由PXR介導(dǎo)的CYP3A4酶蛋白表達(dá)的改變可造成合用藥物藥效的減弱甚至喪失［8］。孕烷X受體作為一種配體活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，對(duì)各下游的調(diào)控基因表達(dá)起關(guān)鍵作用，其有吸收、分布、代謝、消除外源性物質(zhì)的能力，在腫瘤發(fā)生中也被證明具有抗凋亡的能力［9］。近年來(lái)不少研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)hPXR與NAFLD有密不可分的聯(lián)系。PXR在肝組織炎癥反應(yīng)途徑中是重要的調(diào)節(jié)器，是治療NASH的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)［10］。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PXR通過(guò)激活SREBP1c和SREBP-1c獨(dú)立通路直接促進(jìn)肝細(xì)胞的脂肪變性［11-12］。小鼠模型顯示，敲除PXR基因可增加線粒體脂肪酸β氧化，抑制脂肪合成，減輕炎癥反應(yīng)，并提高胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［13］。最近，hPXR基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）與人類疾病的相關(guān)性被密切關(guān)注。國(guó)內(nèi)中山大學(xué)方方等發(fā)現(xiàn)，PXR的位點(diǎn)rs7643645突變與高脂血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)，rs6785049突變與高脂血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)［13］。阿根廷的一研究團(tuán)隊(duì)借助PXR基因缺陷小鼠和PXR轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，在NASH中，PXR能夠調(diào)節(jié)碳水化合物、脂質(zhì)平衡、炎癥反應(yīng)和纖維化反應(yīng)，并且 PXR基因的位點(diǎn)rs7643645與NAFLD的患病程度和ALT水平密切相關(guān)［15］。

2.2 CAR

組成性雄甾烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）是一種脂溶性的配體依賴轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)代謝，調(diào)控多種靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，它在糖異生、脂代謝以及膽汁平衡中扮演著重要的角色。CAR和PXR雖都為核受體 （nuclear receptor，NR）家族，作用機(jī)制卻不盡相同。中草藥中的許多化學(xué)物質(zhì)、酒精飲品中的多酚類物質(zhì)都可以直接或者間接地激活CAR［16］。苯巴比妥作為典型的CAR激動(dòng)劑，可以降低糖尿病患者血糖增強(qiáng)胰島素敏感性［17-18］，其機(jī)制可能是通過(guò)CAR介導(dǎo)抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）這兩種肝糖異生限速酶，從而降低糖的生成［19-20］。miR-122是肝臟中最主要的微小核糖核酸（microRNA），已證實(shí)miR-122與肝臟疾病密切相關(guān)，它參與肝臟脂質(zhì)和膽固醇的代謝。苯巴比妥激活CAR能夠減少肝中miR-122，其機(jī)理可能是抑制HNF4α轉(zhuǎn)錄，間接調(diào)節(jié)cMyc蛋白。HNF4α與CAR的這種相互調(diào)節(jié)作用可能為尋找治療肝臟疾病提供了新的思路［21］。然而現(xiàn)在探討關(guān)于CAR與NAFLD直接聯(lián)系的文章很少，但由于CAR在脂代謝中的重要調(diào)控作用，我們可以猜想 CAR在NAFLD的發(fā)病發(fā)展中也有著舉足輕重的作用。

2.3 LXR

肝X受體（LXR）是核受體超家族成員，是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，也是膽固醇的感受器，它參與控制膽固醇體內(nèi)平衡和脂肪生成的主要代謝途徑［22］。在NAFLD中，LXR表達(dá)增加可能是肝脂質(zhì)沉積的一個(gè)關(guān)鍵因子，LXR可以誘導(dǎo)肝臟合成脂肪酸。LXR包括兩種亞型LXRα（NR1H3）及LXRβ（NR1H2），研究顯示LXRα在NAFLD患者中的表達(dá)異常增高，提示了在NAFLD這樣的慢性肝病的發(fā)病機(jī)制中LXRα的潛在作用［23］，也有研究表明這是LXR和SREBP1-c共同作用的結(jié)果［24］。LXRα主要表達(dá)在肝、脂肪組織及巨噬細(xì)胞內(nèi)，而LXRβ表達(dá)廣泛。LXRα的激活對(duì)肝內(nèi)脂肪的生成和發(fā)展起著重要的作用，大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為，增加肝內(nèi)脂肪的堆積會(huì)增加肝內(nèi)炎癥和纖維化發(fā)展的可能性。但是LXRα促使肝炎和肝纖維化發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制尚未明確［24-25］。LXRβ在肝內(nèi)脂質(zhì)合成中的作用似乎弱于LXRα，同樣高脂飲食喂養(yǎng)時(shí)，在敲除LXRα保留LXRβ的基因小鼠中，與脂質(zhì)的合成相關(guān)的基因表達(dá)低于野生型小鼠［26］。但是也有研究團(tuán)隊(duì)提出敲除LXRβ基因的小鼠在標(biāo)準(zhǔn)飲食的喂養(yǎng)下，可以降低脂肪合成基因的表達(dá)，表明LXRβ可能也參與調(diào)節(jié)肝臟中脂肪的合成與發(fā)展［25，27］。

2.4 FXR

法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）屬于核受體超家族。FXR積極參與膽汁酸體內(nèi)平衡，脂肪和葡萄糖代謝，對(duì)抗炎癥和肝纖維化的進(jìn)展［28］。FXR與其他核受體一樣，與RXR結(jié)合形成二聚體后，再結(jié)合到DNA上特異的 FXR反應(yīng)元件（FXR response element，F(xiàn)XRE）來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。FXR基因通過(guò)選擇性啟動(dòng)子和選擇性剪接形成 4種亞型：FXRα1、FXRα2、FXRβ1、FXRβ2［29］。FXRα主要表達(dá)于肝臟、腸、腎、腎上腺，在心臟和脂肪組織中的水平比較低。而 FXRβ主要存在動(dòng)物體內(nèi)，在人體中為一個(gè)假基因［30］。存在于人類肝臟中的主要FXR亞型FXRα1和FXRα2通過(guò)不同的機(jī)制可以不同程度地降低肝脂質(zhì)累積。FXRα2通過(guò)激活大量與脂肪酸吸收、氧化、線粒體解偶聯(lián)相關(guān)的關(guān)鍵基因，相反，F(xiàn)XRα1顯著降低與脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)，例如丙酮酸激酶（Pklr）、硬脂酰輔酶A（Scd1）、肝核受體β（LXRβ）［31］。

FXR介導(dǎo)NAFLD和NASH的發(fā)生發(fā)展，可能主要通過(guò)以下幾個(gè)方面：FXR通過(guò)激活SREBP1c介導(dǎo)的脂肪生成途徑和PPARα介導(dǎo)的游離脂肪酸的β氧化，來(lái)降低肝脂肪的變性。Min等［32］提出肝FXR表達(dá)的降低與LXR、SREBP-1c的表達(dá)、三酰甘油的合成增加有關(guān)，并且SREBP-1c表達(dá)升高與NAFLD患者肝脂肪變性的嚴(yán)重程度有關(guān)。FXR下調(diào)糖異生途徑中酶的活性和增加IRS1磷酸化、PI3K耦合從而來(lái)增加胰島素的敏感性。FXR增強(qiáng)ADIPOR2、ABCG5和ABCG8的表達(dá)使得膽固醇的排泄增加。降低CYP7A1的表達(dá)從而減少膽汁酸的合成［33］。FXR能夠降低炎癥反應(yīng)可能是通過(guò)減少激活NF-κB途徑的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。隨著近幾年對(duì)FXR的研究逐漸深入，F(xiàn)XR有望成為治療NAFLD的又一新靶點(diǎn)。

2.5 PPARs

過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，核受體超家族成員之一，其家族成員分別由不同的基因編碼，并各有特點(diǎn)。PPAR受體是脂質(zhì)代謝的主要調(diào)控因子，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)及糖代謝、抗炎和抗纖維化作用［34］。PPARα是肝臟脂質(zhì)平衡的感受器，與脂肪酸結(jié)合可促進(jìn)脂肪酸活性，增加脂肪酸的β氧化。PPARγ能促進(jìn)脂肪細(xì)胞三酰甘油的吸收和儲(chǔ)存，減少脂肪酸β氧化的底物［7］。PPARα和PPARγ分別是貝特類與噻唑烷二酮類藥物的靶點(diǎn)。PPARα能直接調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生成所需的脂肪酸攝取、氧化所需的酶。

PPARα和PPARγ在脂質(zhì)代謝中具有相反的作用。PPARα能促進(jìn)脂肪利用，PPARγ則促進(jìn)脂質(zhì)的儲(chǔ)存。探討PPARα在NAFLD小鼠肝組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示NAFLD小鼠肝組織中PPARα mRNA表達(dá)量變化明顯，提示這種基因可能在NAFLD形成的分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用［35］。PPARβ/δ主要參與調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、葡萄糖代謝及線粒體氧化呼吸相關(guān)基因的表達(dá)。GFT505這種PPPARα/δ聯(lián)合激動(dòng)劑能夠改善飲食誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物脂肪肝程度，其機(jī)制可能主要與肝炎癥狀態(tài)的改善有關(guān)［36］。在2型糖尿病中，PPAR的激動(dòng)劑被用作降脂藥物，最近的研究提出它們可能也具有保護(hù)肝臟的作用，PPAR受體激動(dòng)劑也作為治療NAFLD藥物［37］。不久前就有研究者發(fā)現(xiàn)作為PPAR受體激動(dòng)劑之一的絞股藍(lán)皂苷可以通過(guò)下調(diào)PPARγ、TNF-α和NF-κB蛋白的表達(dá)對(duì)T2DM-NAFLD大鼠具有保護(hù)作用，給予絞股藍(lán)皂苷的大鼠相對(duì)于對(duì)照組血中AST、ALT、TC、TG顯著降低，肝臟組織學(xué)結(jié)果也表明給予絞股藍(lán)皂苷有效改善肝臟的脂肪病變［38］。

3 結(jié)論

NAFLD在我國(guó)是繼病毒性肝炎后第2位常見(jiàn)肝病，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，尋找治療NAFLD的新靶點(diǎn)成為刻不容緩的任務(wù)。核受體在體內(nèi)代謝平衡、糖異生、脂類代謝和膽汁平衡的調(diào)節(jié)中起到了至關(guān)重要的作用。隨著人們對(duì)代謝性疾病分子機(jī)制的深入研究，已經(jīng)證實(shí)了這些核受體參與了NAFLD的病理生理進(jìn)程，為我們治療NAFLD的新藥提供了新的思路。

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（責(zé)任編輯：王昌棟）

中圖分類號(hào)：R575.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-8783（2016）03-0394-04

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012203

收稿日期：2016-01-22

基金項(xiàng)目：廣東藥科大學(xué)創(chuàng)新強(qiáng)校工程項(xiàng)目；2015協(xié)同創(chuàng)新與平臺(tái)環(huán)境建設(shè)專項(xiàng)（2015A050502050）

作者簡(jiǎn)介：徐毓（1990—），女，2013級(jí)碩士研究生，Email：xuyu0832@qq.com；通信作者：郭姣（1961—），女，博士，教授，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治糖脂代謝病方面的研究，Email：jiaoguo_gdpu@hotmail.com。

Progress on nonalcoholic fatty liver disease mediated by metabolic nuclear receptors

XU Yu，WANG Laiyou，GUO Jiao
（Institute of Chinese Medicinal Science，Guangdong Pharmaceutical University；Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the second bigger liver disease inferior only to viral hepatitis in China.With the lifestyle change and environmental pollution，NAFLD displays a global epidemic and a trend of younger age.Thus，looking for new targets for NAFLD treatment becomes an urgent task.The metabolic nuclear receptors PXR，CAR，LXR，F(xiàn)XR and PPAR，as the important members of the nuclear receptor family，have been known to play a critical role in the lipid metabolism and sugar dysplasia，which may become a new target in treatment of NAFLD.These recent findings will be reviewed in this paper.

Key words：NAFLD；PXR；CAR；LXR；FXR；PPAR