王運(yùn)林，　姚培偉，　周莉莉，　羅卓章

1廣東省佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，佛山　528000

2廣東省佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，佛山　528251

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高活性促甲狀腺素受體抗體的Graves病患者甲亢復(fù)發(fā)情況研究

王運(yùn)林1，姚培偉1，周莉莉1，羅卓章2

1廣東省佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，佛山528000

2廣東省佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，佛山528251

摘要：目的分析不同活性促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的Graves病患者抗甲狀腺藥物治療(ATD)后甲亢復(fù)發(fā)率差異。方法從2009年1月至2009年12月在佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院治療的191例Graves病患者，收集患者甲狀腺功能指標(biāo)、TRAb、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)，根據(jù)最初TRAb滴度不同分為3組：高活性組(22例)，中活性組(67例)，低活性組(102例)。ATD治療，待TRAb陰轉(zhuǎn)后，停藥觀察3年，比較三組的甲亢復(fù)發(fā)率。結(jié)果高活性組TRAb(3.40±1.15)U/L明顯高于中活性組(1.09±0.30)U/L及低活性組(0.72±0.18)U/L；中活性組也明顯高于低活性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。高活性組甲亢復(fù)發(fā)率為31.81%，明顯高于中活性組11.94%及低活性組9.80%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。結(jié)論TRAb是監(jiān)測Graves病控制情況和是否復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)；高活性TRAb的Graves病患者ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)率明顯增高，對于這些患者可適當(dāng)延長ATD療程。

關(guān)鍵詞：Graves病；TRAb；甲亢復(fù)發(fā)

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是臨床上最常見的一種自身免疫性甲狀腺病，目前研究表明[1-2]，Graves病的發(fā)病主要與促甲狀腺激素受體抗體(TSH receptor antibodies，TRAb)中的興奮性抗體與甲狀腺組織中的TSH受體競爭性結(jié)合有關(guān)，因此TRAb在Graves病的起病、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中均起到了關(guān)鍵作用。為探討TRAb對于判斷Graves病患者預(yù)后的價(jià)值，我們回顧性分析了2009年1月至2009年12月在佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院的191例Graves病患者甲狀腺功能、TRAb、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平，探討治療初期不同活性TRAb的Graves病患者甲亢復(fù)發(fā)率差異。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2009年1月至2009年12月診治的191例Graves病患者，男性48例，女性143例，病例均符合《中國甲狀腺疾病診治指南》(2008年版)中Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)起病時(shí)TRAb活性分為3組：高活性組[30.0≤TRAb(U/L)<400.0]，中活性組[10.0≤TRAb(U/L)<30.0]，低活性組[1.75≤TRAb(U/L)<10.0]。囑患者低碘飲食、生活規(guī)律、定期隨訪、規(guī)律服藥(MMI或PTU)，Graves病治療過程分為控制期、減量期和維持期，患者每年復(fù)查TRAb一次，依據(jù)甲狀腺功能以及TRAb陰轉(zhuǎn)與否決定能否停藥，停藥后的患者每年復(fù)查1次TSH、FT3、FT4、TRAb、TG-Ab、TPO-Ab，觀察3年，了解各組甲亢復(fù)發(fā)率。

1.2研究方法

各組患者均在清晨空腹條件下抽取靜脈血3～5 mL，離心后將標(biāo)本血清置于冰箱中在-20℃條件下保存。采用化學(xué)發(fā)光法測定TSH、FT3、FT4、TG-Ab、TPO-Ab，檢測設(shè)備為西門子CENTAUR XP化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒由西門子公司提供，TSH參考值0.55～4.78 mU/L，F(xiàn)T3參考值3.50～6.59 pmol/L，F(xiàn)T4參考值11.50～24.70 pmol/L，TG-Ab可檢測范圍0～600 U/mL，正常值<60 U/mL，TPO-Ab可檢測范圍0～1 300 U/mL，正常值<60 U/mL；各血清指標(biāo)批內(nèi)CV<5%，批間CV<10%。采用羅氏COBAS E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清中TRAb含量，TRAb可檢測范圍0.30～400.00 U/L，參考值為<1.75 U/L。

甲亢緩解：高代謝癥狀消失，TSH、FT3、FT4均正常，TRAb轉(zhuǎn)陰。

甲亢復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)高代謝癥狀，TSH降低，F(xiàn)T3、FT4明顯升高，TRAb升高。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料組間均數(shù)比較采取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

臨床收集191例患者，其中男性48例，女性143例，3組例數(shù)分別為：高活性組22例(男5例，女17例)，中活性組67例(男17例，女50例)，低活性組102例(男26例，女76例)，發(fā)病年齡分別為：高活性組(29.2±5.5)歲；中活性組(30.5±4.4)歲；低活性組(28.9±5.8)歲。各組患者年齡及性別資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

治療前，高活性組TRAb(33.39±9.08)U/L明顯高于中活性組(21.35±8.73)U/L及低活性組(7.15±2.14)U/L；中活性組也高于低活性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。高活性組TPO-Ab(232.47±17.82)U/mL明顯高于中活性組(190.05±32.87)U/mL及低活性組(182.51±26.19)U/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；高活性組FT3、FT4均明顯高于中活性組及低活性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，見表1。

經(jīng)治療，高活性組TRAb(3.40±1.15)U/L明顯高于中活性組(1.09±0.30)U/L及低活性組(0.72±0.18)U/L；中活性組也明顯高于低活性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。高活性組TPO-Ab(184.19±69.16)U/mL明顯高于中活性組(170.05±61.43)U/mL及低活性組(150.51±60.25)U/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；高活性組甲亢復(fù)發(fā)率為31.81%，明顯高于中活性組11.94%及低活性組9.80%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，見表2。

表1　各組治療前甲狀腺相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果±s)

與低活性組比較，*P<0.01；與中活性組比較，△P<0.01

表2　ATD治療后停藥觀察各組甲狀腺功能及相關(guān)指標(biāo)變化±s)

與低活性組比較，*P<0.01；與中活性組比較，△P<0.01

3討論

目前認(rèn)為，Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病[3]。其發(fā)病主要與TRAb中的興奮性抗體與甲狀腺組織中的TSH受體競爭性結(jié)合有關(guān)，因此TRAb在Graves病的起病、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中均起到了關(guān)鍵作用。TRAb是一種能與促甲狀腺素受體結(jié)合的自身抗體，它是在淋巴細(xì)胞及某些細(xì)胞因子的參與下，在甲狀腺B淋巴細(xì)胞合成的一種特異性免疫球蛋白[4]。當(dāng)各種原因?qū)е氯梭w甲狀腺自身免疫性反應(yīng)時(shí)，它與甲狀腺濾泡膜上的TSH受體相結(jié)合，使腺苷環(huán)化酶活化，引發(fā)cAMP水平升高，進(jìn)而產(chǎn)生類似TSH的生物活性作用，致使甲狀腺濾泡增生，甲狀腺細(xì)胞攝碘、合成及釋放甲狀腺激素功能亢進(jìn)，最終導(dǎo)致甲亢[5]，目前采用第3代檢測技術(shù)測定TRAb[6]。部分橋本氏病患者TRAb水平也可輕度升高。TG-Ab是甲狀腺濾泡內(nèi)的甲狀腺球蛋白(TG)進(jìn)入血液后產(chǎn)生的抗體，主要是IgG，是一種非補(bǔ)體結(jié)合性抗體，可以和甲狀腺球蛋白結(jié)合成復(fù)合物，并能與K細(xì)胞結(jié)合，對甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用，這種TG-Ab陽性預(yù)示甲狀腺自身免疫現(xiàn)象的存在。TPO-Ab通過激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)對甲狀腺造成免疫性損害，Graves病患者TPO-Ab水平升高，但其測定值和陽性率低于橋本氏病，提示聯(lián)合檢測TRAb、TG-Ab和TPO-Ab對于鑒別診斷橋本氏病和Graves病也有一定意義[7-8]。

目前，抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs，ATD)療法是治療Graves病的主要手段，其主要不足是長期緩解率不盡如人意，且患者停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[9]。因此，對于采用ATD治療的Graves病患者，正確地把握停藥時(shí)機(jī)十分重要。據(jù)國外一項(xiàng)歷時(shí)10年的前瞻性臨床研究顯示[10]，在Graves病的初始階段，患者的年齡、性別、甲狀腺功能水平以及甲狀腺腫大程度對估計(jì)患者的預(yù)后均沒有預(yù)測價(jià)值,但患者的初始TRAb水平則對最終的治療結(jié)果具有很高的參考價(jià)值。同時(shí)，初診時(shí)TRAb的水平對患者會否復(fù)發(fā)也有很好的預(yù)測作用。

本研究中，在ATD治療TRAb陰轉(zhuǎn)后觀察3年，發(fā)現(xiàn)總的復(fù)發(fā)率為13.08%，其中，高活性組患者TRAb的水平明顯高于中活性組及低活性組患者，在停藥后的3年觀察期內(nèi)高活性組甲亢復(fù)發(fā)率達(dá)31.81%，明顯高于其他兩組，說明TRAb可以作為判斷Graves病停藥的重要指標(biāo)，也是治療后監(jiān)測病情復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)[11],對于高活性Graves病患者，應(yīng)該適當(dāng)延長ATD療程。

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(2015-10-09收稿)

Recurrence of Hyperthyroidism in Patients with Graves’ Disease and Elevated Thyrotropin Receptor Antibody Levels

Wang Yunlin，Yao Peiwei，Zhou Lilietal

DepartmentofEndocrinology，TheSecondPeople’sHospitalofFoshanCity，F(xiàn)oshan528000，China

AbstractObjectiveTo examine the differences in the recurrence rate of hyperthyroidism after anti-thyroid drug(ATD)treatment in patients with Graves’ disease with different levels of thyrotropin receptor antibody(TRAb).MethodsFrom January 2009 to December 2009，191 patients with Graves’ disease were collected from the Second People’s Hospital of Nanhai District of Foshan City.Data of the thyroid function indexes such as TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TRAb，anti-thyroglobulin antibody(TG-Ab)，anti-thyroid peroxidase antibody(TPO-Ab)were obtained.Patients were divided into three groups according to the original TRAb concentration：high activity group(n=22)，medium activity group(n=67)，and low activity group(n=102).The recurrence rate of hyperthyroidism was compared between groups after the TRAb was detected negative and discontinuation of ATD for 3 years.ResultsTRAb in high activity group was(3.40±1.15)U/L，significantly higher than that in medium activity group(1.09± 0.30)U/L and low activity group(0.72±0.18)U/L，and the medium activity group had significantly higher TRAb than the low activity group(P<0.01).The recurrence rate of hyperthyroidism in high activity group was 31.81%，which was significantly higher than that in medium and low activity groups(11.94% and 9.80%)，and the difference was statistically significant(P<0.01).ConclusionTRAb is an important indicator to monitor Graves’ disease and its recurrence.The recurrence rate is significantly higher in patients with high levels of TRAb，and therefore it is appropriate to extend the ATD treatment period for these patients.

Key wordsGraves’ disease；TRAb；hyperthyroidism recurrence

中圖分類號：R581

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.01.021

王運(yùn)林，男，1968年生，副主任醫(yī)師，E-mail：754553496@qq.com