伍娟綜述，楊小瓊審校

（四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

Lyn激酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在過敏性支氣管哮喘中的作用

伍娟綜述，楊小瓊審校

（四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

支氣管哮喘是多種細胞及細胞組分參與的氣道炎癥性疾病，主要以氣道炎癥和氣道重塑、氣道高反應(yīng)性為特征；然而其發(fā)病機制十分復(fù)雜，本文對Lyn激酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在支氣管哮喘的發(fā)病機制中的重要作用進行綜述。

支氣管哮喘；Lyn激酶；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的以氣道高反應(yīng)為主要特征的慢性非特異性炎癥疾病，主要以氣道炎癥和氣道重塑為特征。哮喘是我國乃至全球的一種常見病、多發(fā)病，可以發(fā)生于不同年齡階段和種族，是一個影響十分廣泛的疾病。目前，全球哮喘患者約3億人，中國哮喘患者約3 000萬，每年有近20萬人死于哮喘[1]。極大多數(shù)哮喘是由過敏原誘發(fā)的，患者在接觸過敏原后會發(fā)生過度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致氣道變異性炎癥反應(yīng)，其具體的機制并不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)Lyn激酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在支氣管哮喘的發(fā)生中有著重要的作用。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其與哮喘

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum，ER)是生命體內(nèi)一種特殊的細胞器，在生物合成中起著重要的作用，它參與了細胞膜蛋白、分泌蛋白的折疊修飾及其分泌[2]。但是，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂時，錯誤折疊或未折疊的蛋白大量堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ER stress)。此時，細胞將發(fā)起一個適應(yīng)性應(yīng)答-未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response，UPR)來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。UPR主要通過3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)膜蛋白來減少錯誤蛋白的合成、促進其降解及增加相關(guān)分子伴侶幫助蛋白質(zhì)正確折疊；包括：蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF-6)及肌醇酶1(IRE1)。未發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，上述3種膜蛋白與BIP/GRP78 (葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78)結(jié)合在一起，此時，3種蛋白處于無活性狀態(tài)。BIP/GRP78是一種分子伴侶，屬于熱休克蛋白家族，與未折疊蛋白有較強的結(jié)合能力，能輔助其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)正確折疊。當(dāng)大量蛋白堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，BIP/GRP78與上述3種膜蛋白(PERK、ATF6、IRE1)分離釋放到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，此時3種膜蛋白被激活，產(chǎn)生PERK-eIF2 α、IRE1-XBP1s、ATF6-ERSE三條信號通路，發(fā)揮減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、保護細胞的作用[3]，可見BIP/GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵性調(diào)控分子；且在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時BIP/GRP78的表達明顯增加，所以可以認為BIP/GRP78的表達上調(diào)是ERS和UPR的激活標(biāo)志[4]，并且UPR對發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的細胞的功能恢復(fù)有著重要的作用。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)時間過長或者應(yīng)激反應(yīng)過于強烈，超過細胞自身的調(diào)節(jié)能力，就會導(dǎo)致細胞受到傷害，UPR啟動細胞凋亡程序清除功能無法恢復(fù)的細胞。已知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)參與了許多的慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化也有著重要的作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負責(zé)儲藏鈣離子，有特定的通道使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放到細胞質(zhì)內(nèi)或是使鈣離子返回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重新儲存；如心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA)，它在心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用；SERCA的功能活動也影響著依賴鈣離子的細胞反應(yīng)。在一些病理條件下(包括哮喘和老年癡呆癥)SERCA活動障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對鈣離子的管理也會失去平衡；而許多在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)組裝和折疊的蛋白質(zhì)與鈣離子濃度水平密切相關(guān)；那么改變蛋白質(zhì)的折疊或鈣離子濃度都將會導(dǎo)致UPR[5]。人類支氣管上皮細胞的炎癥激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的壓力感受器IRE1a，介導(dǎo)炎性細胞因子的產(chǎn)生。研究表明，在氣道上皮炎癥中依賴IRE1剪切激活的XBP-1 mRNA的重要作用是在纖毛細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蓄積Ca2+，使依賴Ca2+分泌的細胞因子增加[6]。ORMDL3基因編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白ORMDL3，也被認為與哮喘有關(guān)；其主要通過與SERCA相互作用調(diào)節(jié)胞漿鈣離子濃度來調(diào)節(jié)UPR[5]。ORMDL3在不同組織細胞中均有表達，而在發(fā)生炎癥反應(yīng)的細胞中表達明顯增高；在基因水平的研究顯示，聯(lián)系UPR和哮喘最主要的基因是ORMDL3[5，7]。Cantero-Recasens等[5]也認為炎癥反應(yīng)與UPR有著密切的關(guān)系,不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白參與了傳遞信號及激發(fā)UPR，擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子的平衡引發(fā)UPR，減少SERCA的表達，從而導(dǎo)致氣道重塑。SERCA不表達已被證明是誘導(dǎo)哮喘氣道重塑的標(biāo)志[7]。

有研究顯示在OVA誘導(dǎo)支氣管哮喘的小鼠肺組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的標(biāo)記蛋白BIP/GRP78和CHOP含量明顯增加；同時也發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，支氣管哮喘患者的外周血單核細胞及支氣管肺泡灌洗液中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)記蛋白含量也明顯增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激干擾蛋白質(zhì)合成和分泌，導(dǎo)致活性氧代謝產(chǎn)物增加，而炎癥通過NF-κB激活介導(dǎo)凋亡細胞因子CHOP的表達，從而參與各種障礙，包括神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂、炎性疾病和惡性腫瘤[8]。

在對肺疾病的研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)了NF-κB信號通路，導(dǎo)致肺組織中促炎癥反應(yīng)的基因大量表達及細胞因子大量產(chǎn)生。Cantero-Recasens等[5]也認為UPR可以激發(fā)在炎癥反應(yīng)中起重要作用的關(guān)鍵分子如NF-κB和JNK。不僅ATF-6與NF-κB激酶(IKK)信號通路相關(guān)，IRE1α和PERK-eIF2α也能促進NF-κB介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[7]。當(dāng)使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-PBA(4-苯基丁酸)后可以通過減弱NF-κB的核轉(zhuǎn)位使中性粒細胞占主導(dǎo)地位的哮喘小鼠模型的氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)明顯減弱，這樣的抑制作用也同樣發(fā)生在嗜酸性粒細胞性哮喘；而且，4-PBA還能增加IL-10的產(chǎn)生，IL-10可以抑制呼吸道過敏疾病患者的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)[7-8]。

最近有研究顯示，屋塵螨(HDM)可以誘發(fā)嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氣道上皮細胞凋亡隨之發(fā)生纖維化；而且研究發(fā)現(xiàn)，在HDM誘發(fā)的支氣管哮喘氣道上皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中，ATF6和ERP57發(fā)揮著重要的作用；在研究中用Si-RNA干擾ATF6和ERP57，可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)減弱，從而使氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道纖維化明顯減輕[9]。

2 Lyn激酶及其與哮喘

Lyn激酶是非受體酪氨酸激酶Src家族成員之一，參與細胞的增殖、分化、凋亡、遷移、代謝等，并在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。在相同或不同細胞中Lyn激酶既可以發(fā)揮消極的作用又可以發(fā)揮積極的作用；由于Lyn激酶有著影響免疫細胞信號通路的強大能力，它被稱為是自身免疫性疾病的重要傳感器，如哮喘、銀屑病等[10]。在嗜酸性粒細胞中，白細胞介素-5 (IL-5)及其家族細胞因子的釋放可以增加嗜酸性粒細胞對化學(xué)引誘物的高致敏性；IL-3(IL-5家族成員)也能增加趨化因子fMLP(N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-白氨酰-L苯丙氨酸)誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞中ERK1/2(細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)磷酸化的作用；同時還發(fā)現(xiàn)在IL-5作用于人血嗜酸性粒細胞后，趨化因子誘導(dǎo)的Akt(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)磷酸化的作用同樣被增強[11]。有報道，IL-5家族細胞因子影響嗜酸性粒細胞的趨化能力與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件有關(guān)[12-16]。據(jù)報道Lyn激酶的激活對IL-5誘導(dǎo)ERK1/2和PI3K/Akt途徑的激活有重要的作用；也就是說Lyn在IL-5家族成員活化的核心機制中發(fā)揮著重要的作用。實驗證明Src家族成員Lyn激酶可以與IL-5(IL-3和GM-CSF)受體β鏈副結(jié)合，這樣的聯(lián)合對之后出現(xiàn)的RAS-ERK1/2信號通路的激活十分關(guān)鍵；實驗還表明Lyn激酶不僅對IL-5誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞反應(yīng)十分重要，而且還是IL-5家族細胞因子與趨化因子家族之間聯(lián)系的關(guān)鍵組成部分。而且Lyn激酶對上調(diào)PI3K/Akt通路的激活及白細胞三烯-C4的釋放增加也有著重要貢獻。實驗同時也證明在沒有IL-5對嗜酸性粒細胞影響的條件下Lyn激酶并不是fMLP誘導(dǎo)RAS-ERK1/2和PI3K/Akt激活的決定性因素；當(dāng)Lyn激酶的活性或表達下降時，RAS的激活、ERK1/2的磷酸化都受到影響，但并沒有完全廢除IL-5對fMLP的協(xié)同增強作用，而Src抑制劑卻使反應(yīng)受到了更大的影響，提示其他Src家族成員也有參與。實驗證據(jù)支持Lyn激酶是人血嗜酸性粒細胞及氣道嗜酸性粒細胞表型高表達的關(guān)鍵分子，并有可能加重氣道炎癥反應(yīng)[11]。

然而也有報道Lyn激酶在氣道炎癥反應(yīng)中起相反的作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是參與哮喘氣道重塑的一個主要的介質(zhì)；TGF-β亞型在哺乳動物包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[17]；有報告顯示，在有過敏性氣道炎癥的小鼠的肺組織中發(fā)現(xiàn)TGF-β3mRNA的含量明顯增加，而TGF-β1mRNA和TGF-β2mRNA并沒有明顯改變[18]；使用抗TGF-β抗體可以使氣道重塑受到抑制[19]。在HDM誘導(dǎo)的Lyn-/-的小鼠哮喘模型與WT小鼠哮喘模型對比，前者TGF-β3劇增，而TGF-β1TGF-β2沒發(fā)現(xiàn)明顯增加[17]。也就是說Lyn激酶缺乏導(dǎo)致加劇了TGF-β3的表達，使氣道重塑加重，而與前面所述的Lyn激酶可能加重炎癥反應(yīng)[11]不一樣。

Lyn激酶同樣可以減弱NF-κB信號，增加Lyn激酶可以使NF-κB的活化明顯受到抑制[20]。Lyn激酶缺乏導(dǎo)致NF-κB以及Smad2、STAT6大量表達，且NF-κB以及Smad2，STAT6磷酸化量劇增；也就是說Lyn激酶下調(diào)TGF-β3、Smad2，STAT6，和NF-κB信號水平，而IL-4和IL-13也可能改變STAT6或NF-κB水平[17]；而IL-4和STAT6在氣道重塑中也起著關(guān)鍵的作用[21-24]。而且Lyn激酶缺乏還導(dǎo)致MUC5AC(氣道黏液主要成分黏蛋白)分泌增加，而TGF-β3上調(diào)并促進成纖維細胞增殖來促進氣道重塑；Lyn激酶缺乏還導(dǎo)致TGF-β3驅(qū)使上皮細胞間質(zhì)化和膠原蛋白的產(chǎn)生[17]。在Li等[17]研究中，重復(fù)暴露于HDM的Lyn-/-小鼠的氣道炎癥和氣道重塑也加重，且存活率明顯下降；Lyn激酶缺乏加重氣道重塑與黏液分泌增加和膠原沉積。Lyn激酶的缺乏也影響T細胞分泌IL-4和TNF-α。Lyn激酶抑制HDM誘導(dǎo)的氣道重塑是通過下調(diào)關(guān)鍵分子TGF-β3達到目的的。最近有研究已明確表明了慢性粒細胞白血病中l(wèi)yn與TGF-β的聯(lián)系[25]，然而Lyn激酶在慢性氣道重塑中對TGF-β的調(diào)節(jié)機制仍然是不明確的[17]。

3 Lyn激酶與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

大量實驗表明無論是RAS-ERK途徑還是PI3K/ Akt信號途徑，都在支氣管哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。PI3K/Akt途徑是調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、分化、凋亡的重要信號通路，其一般參與經(jīng)典的線粒體凋亡途徑，但近來也有研究報道該途徑也在保護內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞中發(fā)揮著重要作用[26]。已經(jīng)有研究表明PI3K/Akt對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞的保護是通過抑制生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白153(Growth arrest and DNA damage-inducible protein 153，GADD153)的誘導(dǎo)而發(fā)揮作用的[27-28]。劉友平等[29]實驗發(fā)現(xiàn)HEK293細胞PI3K/Akt通路中的Akt在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)BIP/ GRP78誘導(dǎo)中起重要的作用，且Akt對BIP/GRP78的調(diào)控發(fā)生在蛋白水平，也就是說PI3K/Akt信號通路是通過BIP/GRP78來調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的。BIP/GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激上游的重要開關(guān)分子，因而可以認為PI3K/Akt途徑與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有著密切的聯(lián)系。而另一個實驗表明肝癌細胞Hep3B中：阻斷PI3K/Akt途徑促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的MEK/ERK活化，過度激活PI3K/Akt則抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的MEK/ERK活化，說明PI3K-Akt和MEK/ERK信號通路間可能存在特異信號交流，且Akt活化對MEK/ERK通路起負調(diào)控作用[30]。而大量的證據(jù)表明Akt和ERK1/2的磷酸化與Lyn激酶有著一定的相關(guān)性，Lyn激酶可以通過IL-5來上調(diào)PI3K/Akt和ERK1/2信號通路的活性[11]。也就是說Lyn激酶可能通過PI3K/Akt途徑來調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，然而其具體的機制有待進一步研究。

同時Lyn激酶還可以減弱NF-κB信號水平，而UPR內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激卻觸發(fā)了NF-κB信號通路，導(dǎo)致肺組織中促炎癥反應(yīng)的基因大量表達及細胞因子大量產(chǎn)生[7]，同樣也說明著Lyn激酶與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的聯(lián)系，但在哮喘中Lyn激酶對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是正調(diào)節(jié)還是負調(diào)節(jié)還有待進一步實驗證明。

綜上所述，支氣管哮喘的發(fā)病機制是十分復(fù)雜的，盡管已發(fā)現(xiàn)有很多細胞及細胞分子信號參與它的發(fā)生發(fā)展，其機制仍未完全闡明。Lyn激酶與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激之間可能存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)信號通路介導(dǎo)支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展，通過對二者的進一步研究可能會對未來治療支氣管哮喘提供有用的信息。

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Role of Lyn kinase and endoplasmic reticulum stress in allergic bronchial asthma.

WU Juan,YANG Xiao-qiong. Sichuan Medical University,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

Bronchial asthma is an airway inflammatory disease which many kinds of cells and cellular components are involved in.It is characterized by airway inflammation,airway remodeling and airway hyperresponsiveness. However,the pathogenesis of bronchial asthma is very complex.Therefore in this paper,the important roles of Lyn kinase and endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of bronchial asthma are reviewed.

Bronchial asthma;Lyn kinase;Endoplasmic reticulum

R562.2+5

A

1003—6350（2016）02—0268—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.032

2015-04-25)

楊小瓊。E-mail：596635352@qq.com