文琪，陳峰，2

(1.海南醫(yī)學院藥學院，海南?？?71199；2.海南省藥用植物研究與開發(fā)重點實驗室，海南海口571199)

槲皮素二相結(jié)合代謝產(chǎn)物藥理活性研究進展

文琪1，陳峰1，2

(1.海南醫(yī)學院藥學院，海南?？?71199；2.海南省藥用植物研究與開發(fā)重點實驗室，海南?？?71199)

槲皮素是一種廣泛存在于植物中的黃酮類化合物，具有多種生物學活性和應用價值。然而，顯著的“首過效應”使其在系統(tǒng)循環(huán)中以代謝物(主要是二相代謝產(chǎn)物)的形式存在。槲皮素及其代謝物中誰是真正的有效物質(zhì)形式，目前尚未取得一致的結(jié)論。本文整理了近年來槲皮素二相代謝產(chǎn)物的英文文獻資料，對其藥理活性研究進行綜述，以期為槲皮素的深入研究和合理使用提供參考。

槲皮素；二相代謝產(chǎn)物；藥理活性；首過效應

黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、植物性飲料(茶、紅葡萄酒、柑橘類等)以及許多膳食補充劑、中草藥中，具有心血管保護、神經(jīng)保護、抗炎、抗腫瘤、抗菌等藥理作用。因此，黃酮類物質(zhì)在疾病的預防和治療方面一直倍受關(guān)注。然而，黃酮類化合物因腸道、肝臟的“首過效應”(First-pass effect)如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化等反應導致其口服生物利用度很低[1]。目前，已經(jīng)進行的有關(guān)黃酮類物質(zhì)藥理學活性研究多利用其原形物質(zhì)形式，弱化了代謝轉(zhuǎn)化在探索黃酮藥理活性時的影響。因此，以黃酮苷元作為黃酮的活性形式直接進行的體外藥理活性研究，可能不能反映真實的情況。

槲皮素是黃酮類物質(zhì)的代表性成分，富含于植物性食物如蘋果、洋蔥、柑橘等水果中[2]。槲皮素具有抗炎、抗氧化、預防心血管疾病等藥理作用。藥物代謝及藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素在人及動物的血漿中主要以其二相結(jié)合物代謝產(chǎn)物如槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3GA)的形式存在。為了探究槲皮素發(fā)揮藥理活性的真正物質(zhì)形式，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物的鑒定、制備及活性評價研究顯得尤為重要，也成為當前槲皮素活性研究難點所在。通過文獻檢索和分析發(fā)現(xiàn)，槲皮素二相結(jié)合代謝產(chǎn)物活性研究報道多以英文形式出現(xiàn)，且以國外的研究機構(gòu)為主。本文對國外報道的槲皮素二相結(jié)合代謝產(chǎn)物的藥理學活性研究概況進行綜述，以期為槲皮素的深入研究和合理使用提供參考。

1 抗氧化活性研究

Shirai等[3]通過分析嗜鉻細胞瘤PC-12細胞株中13-HPODE依賴性形成的活性氧自由基(ROS)的濃度時發(fā)現(xiàn)，當Q3GA與13-HPODE共培養(yǎng)后可以顯著地抑制ROS的形成，雖然在0.5～10μmol/L的濃度范圍內(nèi)它的活性比黃酮苷元低。在PC-12細胞暴露于13-HPODE之前用Q3GA預孵育24 h，雖然只有少量Q3GA進入細胞中，但是Q3GA仍可抑制ROS的形成。當PC-12細胞分別暴露于含有槲皮素和Q3GA的H2O2中時，Q3GA對H2O2誘導的細胞氧化損傷的保護作用遠低于槲皮素。先用槲皮素和Q3GA分別與PC-12細胞預孵育后再暴露于H2O2中，Q3GA雖然不能進入細胞，但仍可表現(xiàn)出抑制作用；而槲皮素與PC-12細胞預孵育時部分轉(zhuǎn)化為異鼠李素及其結(jié)合物并產(chǎn)生大量氧化降解產(chǎn)物而無抑制作用[4]。Shirai等[5]利用磷脂酰膽堿大單室脂質(zhì)體(PCLUV)實驗證實Q3GA對脂質(zhì)過氧化具有抑制作用，雖然Q3GA的活性比槲皮素的低，但是Q3GA仍然能夠顯著地抑制鐵離子、氧自由基生成劑、硝基自由基生成劑或脂氧化酶誘導PCLUV脂質(zhì)過氧化反應。研究還發(fā)現(xiàn)，通過超濾處理后PCLUV中含低濃度的Q3GA，表明Q3GA與磷脂雙分子層膜具有顯著的親和力。因此，Q3GA可能通過定位于磷脂雙分子層膜而產(chǎn)生過氧化損傷的保護作用。

槲皮素雖然在較高濃度時降低了Neuro-2α細胞的活力，但也明顯抑制6-OHDA引起的H2O2自由基形成和細胞死亡。然而，由于Q3GA很少能夠進入細胞內(nèi)，因此既沒有抑制6-OHDA誘導的細胞死亡也沒有降低細胞活力。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，Q3GA在小膠質(zhì)細胞MG-6細胞中可以轉(zhuǎn)變成槲皮素原形物質(zhì)，因此Q3GA可在轉(zhuǎn)化為槲皮素苷元后即能發(fā)揮其對神經(jīng)元細胞損傷的保護作用[6]。Mukai等[7]利用神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導小鼠神經(jīng)細胞瘤細胞Neuro-2α產(chǎn)生大量H2O2自由基并引起細胞死亡。此外，Q3GA對人血漿低密度脂蛋白銅離子以及1,1-二苯基-2-苦基肼自由基引起的氧化損傷也具有顯著的抑制作用[7]。

2 預防心血管疾病作用

Yoshizumi等[8]研究化學合成的Q3GA對血管緊張素Ⅱ誘導的有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶的激活和體外培養(yǎng)的大鼠主動脈平滑肌細胞的增生(RASMC)的影響時發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ在RASMC中激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2、C-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38。Q3GA抑制了血管緊張素Ⅱ誘導的JNK的激活而對ERK1/2和p38并沒有影響，Q3GA也抑制血管緊張素Ⅱ引起的JNK下游轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1 (AP-1)DNA結(jié)合活性增加，同時終止了血管緊張素II在RASMC中誘導產(chǎn)生[3H]亮氨酸。研究結(jié)果表明，Q3GA對血管緊張素Ⅱ誘導的血管平滑肌細胞增生的抑制作用可部分歸因于其對JNK和AP-1信號傳導途徑的抑制作用。此外，Q3GA可抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導RASMC遷移。在RASMCs中，Q3GA也減弱了PDGF誘導的細胞增殖。PDGF激活ERK1/2、JNK、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和RASMCs中的Akt。Q3GA抑制PDGF誘導激活的JNK和Akt，而對ERK1/2和p38 MAP激酶激活并沒有影響。在RASMCs中，PDGF誘導的JNK和Akt的激活受到抗氧化劑、N-乙酰半胱氨酸和二亞苯基碘酰氯抑制[9]。Q3GA通過對JNK和AP-1信號通路的抑制作用減弱血管緊張素Ⅱ誘導的VSMC肥大[10]，對相關(guān)的血管平滑肌細胞疾病、心血管疾病具有預防的效果。

體外實驗研究發(fā)現(xiàn)槲皮素硫酸酯結(jié)合物/葡萄糖醛酸苷結(jié)合物劑量依賴性地抑制高糖引起的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，在300 nmol/L濃度時能有效地清除H2O2活性氧自由基，抑制JNK和Caspase-3，其作用與100 μmol/L濃度下的Vit C的作用相當[11-12]。Kawai等[10]通過設計基于Q3GA新單克隆抗體14A2，然后進行免疫組化研究。結(jié)果表明陽性染色特異性蓄積在人動脈粥樣硬化病變部位，而不在正常主動脈，且強染色主要是與巨噬細胞源性泡沫細胞相關(guān)聯(lián)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在被激活的小鼠巨噬細胞中，Q3GA被吸收后通過水解形成苷元槲皮素，部分苷元進一步形成甲基化代謝產(chǎn)物。此外，mRNA研究表明A類清道夫受體和CD36可拮抗Q3GA的作用。因此，槲皮素的潛在靶標是損傷或發(fā)炎的血管與活化的巨噬細胞。Ohara等[13]研究發(fā)現(xiàn)Q3GA通過肝臟X受體(LXR-α)誘導轉(zhuǎn)運體ABCA1的表達，該轉(zhuǎn)運體在磷脂和膽固醇的細胞外排以及高密度脂蛋白的代謝中發(fā)揮重要作用。因此，Q3GA可能是槲皮素發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的物質(zhì)形式。

3 抗抑郁作用

Paulke等[14]以動物行為實驗探討圣約翰草提取物、蘆丁以及槲皮素代謝物異鼠李素的抗抑郁作用。在分別灌胃給藥以上三種物質(zhì)9 d后，使用Porsolt式強迫游泳實驗測試，并與丙咪嗪相比，證明三種物質(zhì)均有效，其中異鼠李素的作用最強。在大腦中，槲皮素可通過減弱大腦線粒體MAO-A活性有效地激活血清素活性。而Q3GA通過中斷伴隨MAO-A反應生成的H2O2而減弱過氧化損傷[15]。

4 抗炎活性研究

Loke等[16]通過測試槲皮素及其主要代謝物對由人白細胞產(chǎn)生的促炎癥類花生酸類物質(zhì)的作用，發(fā)現(xiàn)在白細胞中槲皮素(IC50，＞2μmol/L)是白三烯B4 (LTB4)的強效抑制劑，并且其活性依賴于特定的結(jié)構(gòu)特征，特別是C形環(huán)上的2，3-雙鍵。3′-OH基團不論是甲基化還是硫酸化使抑制活性降低了50%，而Q3GA能有效地拮抗LTB4的抑制活性。槲皮素主要代謝物槲皮素-3′-O-硫酸酯結(jié)合物保留了相當大的脂氧合酶抑制活性(IC50，＜7μmol/L)，而Q3GA仍具有抗氧化活性，但在生理濃度下不具有脂氧合酶的抑制活性。但Liao等[17]發(fā)現(xiàn)發(fā)揮抗炎作用是苷元槲皮素而非Q3GA。

Ishisaka等[18]研究發(fā)現(xiàn)Q3GA通過陰離子結(jié)合的方式特異性地分布于動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞表面，并能轉(zhuǎn)化為槲皮素。而且，這種轉(zhuǎn)化的效率在LPS激活的炎癥狀態(tài)下顯著提高；其內(nèi)在機制部分上與LPS引起的細胞外的酸化有關(guān)，而這種酸化反應恰恰是β-glucuronidase發(fā)揮水解活性所必需的。由Q3GA水解釋放的槲皮素通過抑制JNK的激活發(fā)揮抗炎作用，而巨噬細胞線粒體的功能紊亂在Q3GA的水解反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外，有研究表明，Q3GA可選擇性的增強M2a型巨噬細胞的抗炎作用[19]。

5 抗癌活性研究

Yeh等[20]給予蒙古沙土鼠含有槲皮素的飼料一周(折合劑量為100 mg/kg)，最后一次給藥2 h后采集含有槲皮素代謝物的血漿樣品(QMP)與人A549肺癌細胞共培養(yǎng)，觀察QMP對A549細胞生長周期的影響及其內(nèi)在作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，與空白血漿(CP)相比，QMP明顯減緩A549細胞生長。QMP通過下調(diào)cdk1和細胞周期蛋白B的表達使細胞周期停滯在G2/M期。QMP和槲皮素顯著增加PPAR-γ的表達(P＜0.05)，同時增加10號染色體磷酸酶-張力蛋白同源物刪除水平并減少Akt的磷酸化。研究還發(fā)現(xiàn)，Q3GA和槲皮素-3′-硫酸酯結(jié)合物也顯著增加A549細胞中PPAR-γ的表達。另外，QMP的上述部分活性(約10%)可被PPAR-γ拮抗劑GW9662所阻斷。因此，槲皮素代謝物的抗增殖作用可能與PPAR-γ的激活有關(guān)。

Yamazaki等[21]研究發(fā)現(xiàn)0.1 μmol/L的Q3GA抑制ROS的形成，抑制cAMP和RAS系統(tǒng)的激活，抑制ERK1/2的磷酸化，抑制血紅素氧化酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9的基因表達。而且，相同濃度的Q3GA抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞株的侵襲。這些研究結(jié)果表明，Q3GA可以通過調(diào)控β2腎上腺素能信號通路來抑制乳腺癌細胞的侵襲從而發(fā)揮化學預防劑的作用。Yamazaki等[22]研究還發(fā)現(xiàn)0.1 μmol/L的Q3GA抑制4-Hydroxyestradiol和去甲腎上腺素引起的組蛋白H2AX(γ-H2AX)的磷酸化反應，抑制3H-去甲腎上腺素與γ-H2AX的結(jié)合。因此，Q3GA也可作為α2-腎上腺素受體的拮抗劑而發(fā)揮化學預防劑作用。此外，槲皮素等中草藥成分對伊立替康具有減毒增效的作用[23]。

6 其他藥理作用研究

槲皮素及其代謝物3-O-甲基槲皮素對LPS誘導的巨噬細胞U937細胞活化作用的潛在抑制作用。結(jié)果表明，黃酮具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用取決于其甲基化反應，尤其是3位甲基化[24]。在人嗜中性粒細胞中，槲皮素、槲皮素-3′-硫酸酯結(jié)合物并不影響細胞粘附分子的表達或LPS和fMLP引起的細胞內(nèi)鈣離子升高。然而，Q3GA可減少fMLP引起的鈣反應。因此，膳食槲皮素的攝取對體內(nèi)的嗜中性粒細胞功能不可能產(chǎn)生重大影響[25]。

Kim等[26]在研究槲皮素及Q3GA對大鼠成骨樣細胞株(ROS17/2.8細胞株)的骨唾液蛋白(BSP)轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用時發(fā)現(xiàn)，分別與槲皮素和Q3GA(5 μmol/L)共培養(yǎng)12 h后，BSP mRNA水平均增加，而且槲皮素也可上調(diào)Cbfa1/Runx2 mRNA的表達。通過使用不同大小的BSP的啟動子-熒光素酶結(jié)構(gòu)單元的瞬時轉(zhuǎn)染實驗，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以增加熒光素酶結(jié)構(gòu)單元(pLUC3)的活性，其中包括啟動子序列-116到-43核苷。根據(jù)凝膠移位測定，在包括含有2個堿基突變的反相CCAAT和FRE元件等結(jié)構(gòu)單元中，槲皮素可以完全終止上述轉(zhuǎn)錄激活作用，然而槲皮素對CCAAT-蛋白復合物的轉(zhuǎn)錄并沒有影響。槲皮素增加了FRE和3′-FRE與核蛋白質(zhì)結(jié)合能力。因此，槲皮素和Q3GA均可增加BSP mRNA的表達，而且這一作用需要BSP基因的啟動子的反向CCAAT和FRE元件的參與。Ho等[27]研究發(fā)現(xiàn)Q3GA在大鼠腦中有一定量的分布，可以顯著降低Tg2576老年癡呆模型小鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)元細胞中β-淀粉樣肽(Aβ)的形成。同時，Q3GA可以干擾Aβ1～40和Aβ1～42蛋白-蛋白初始相互作用，這種相互作用是形成具有神經(jīng)毒性的Aβ寡聚體所必需的。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Q3GA還可以改善海馬基底突觸傳遞和長期極化過程中的老年癡呆樣缺陷。這種活性的內(nèi)在機制可能與Q3GA激活c-JNK和MAPK信號通路有關(guān)。研究結(jié)果可部分解釋為何紅酒會在預防老年癡呆中發(fā)揮積極作用。

綜上所述，槲皮素的二相代謝產(chǎn)物具有包括抗癌、抗氧化、抗抑郁癥和心血管保護作用在內(nèi)多種的藥理活性。因為槲皮素在人或?qū)嶒瀯游矬w內(nèi)主要以其結(jié)合物的形式存在，真正發(fā)揮藥效的物質(zhì)形式尚未得到一致的認識。雖然有關(guān)槲皮素二相代謝產(chǎn)物的活性近年來受到越來越多的關(guān)注，取得了一定的進展，但因為這些代謝物不易獲得而限制了相關(guān)的研究。槲皮素生物活性研究和臨床應用研究一直是研究熱點，在這樣的背景下探索槲皮素在體內(nèi)的真正物質(zhì)形式和作用機制值得引起更廣泛的關(guān)注和更深入的研究。

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Advances in the study of pharmacological activities for phaseⅡmetabolites of quercetin.

WEN Qi1,CHEN Feng1,2.1.Department of Pharmacy,Hainan Medical College,Haikou 571199,Hainan,CHINA;2.Hainan Provincial Key Laboratory of R&D of Tropical Herbs,Haikou 571199,Hainan,CHINA

Quercetin is a typical flavonol-type flavonoid and is present in a variety of plants,with a variety of biological activities and high medicinal value.However,phaseⅡmetabolites of quercetin circulate in the bloodstream resulting from first-pass metabolism after extravascular administration.Therefore,the active principle of quercetin remains controversial.In the current mini-review,the authors review the pharmacological studies published in English on quercetin phaseⅡmetabolites,which would provide useful information for further research and rational clinical use of quercetin.

Quercetin;PhaseⅡmetabolites;Pharmacological activities;First-pass metabolism

R962

A

1003—6350（2016）02—0275—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.034

2015-05-11)

國家自然科學基金(編號：81460629)

陳峰。E-mail：cy.chen508@gmail.com