程西子 張壓西
(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,湖北 武漢 430065)
細(xì)胞因子在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用機(jī)制及中藥防治研究進(jìn)展※
程西子 張壓西△
(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,湖北 武漢 430065)
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精及其他明確的損肝因素導(dǎo)致的以肝臟細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積過(guò)度為主要特征的臨床病理綜合征,包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化。細(xì)胞因子與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān);中藥在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá),治療NAFLD上有著顯著療效。本文對(duì)近年該方面的研究作了系統(tǒng)的回顧。
非酒精性脂肪肝;細(xì)胞因子;中藥療法
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)在西方國(guó)家是最為普遍的肝臟疾病,其發(fā)病率達(dá)20%~30%[1],在我國(guó)亦是變得越發(fā)嚴(yán)
重的慢性肝病問(wèn)題,也是21世紀(jì)全球面臨的重要公共健康問(wèn)題之一[2]。臨床中主要通過(guò)對(duì)患者病史的問(wèn)詢(xún)、臨床癥狀的判斷并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲波檢查等結(jié)果來(lái)綜合判斷[3]。一般5%以上的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞被脂肪浸潤(rùn)即可確診[1,4-5]。NAFLD是一種對(duì)人體危害極大的疾病,甚至可發(fā)展為肝癌[6]。近年來(lái),越來(lái)越多的學(xué)者投入了針對(duì)NAFLD病因病機(jī)、發(fā)病機(jī)制的研究,以期制訂
出切實(shí)有效的臨床治療方案。在對(duì)該病的研究過(guò)程中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子起到了不容小覷的作用。茲將近年來(lái)細(xì)胞因子在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及中醫(yī)藥防治進(jìn)展綜述如下。
1998年Day CP等首次提出“二次打擊”學(xué)說(shuō)[7],在闡述脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制方面,認(rèn)為初次打擊主要是胰島素抵抗(IR):多種細(xì)胞因子的共同作用,通過(guò)脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥、瘦素抵抗和線(xiàn)粒體功能障礙等4個(gè)機(jī)制引起外周脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn),游離脂肪酸進(jìn)入肝臟,促進(jìn)甘油三酯(TG)合成,并抑制肝內(nèi)脂肪氧化,最終導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)廣泛貯積。若肝臟能夠適應(yīng)脂肪變性的發(fā)生,則僅表現(xiàn)為單純的脂肪肝,若肝臟不能適應(yīng),則為二次打擊提供了反應(yīng)基礎(chǔ);二次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化,肝內(nèi)活性氧的產(chǎn)生超過(guò)肝臟抗氧化系統(tǒng)的清除能力將會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激,加之各種炎癥因子的釋放及線(xiàn)粒體功能異常等因素引發(fā)脂肪性肝炎,肝臟細(xì)胞的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在,將導(dǎo)致肝臟組織壞死和肝纖維化,甚至還可能發(fā)展成為肝硬化。在多種細(xì)胞因子和各項(xiàng)機(jī)制的綜合作用下衍生出一種有利于“二次打擊”發(fā)生的內(nèi)環(huán)境,各種因素綜合作用的結(jié)果都有可能造成肝損傷,進(jìn)而發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至終末期肝病[8]。
“二次打擊”學(xué)說(shuō)主要強(qiáng)調(diào)了脂肪肝發(fā)病進(jìn)程中線(xiàn)粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激作用、脂質(zhì)過(guò)氧化以及細(xì)胞防御機(jī)制改變的作用和相互關(guān)系,其實(shí)質(zhì)就是肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生的鏈鎖效應(yīng)。影響NAFLD發(fā)病的因素并不是相互獨(dú)立、相互排斥的,相反,它們是相互影響、相互作用的,如肥胖和炎癥因子的表達(dá)增多會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)、肝臟細(xì)胞內(nèi)毒素沉積,而氧化反應(yīng)、肝臟細(xì)胞內(nèi)毒素沉積會(huì)使更多的炎癥因子釋放,加重肝臟負(fù)荷,對(duì)脂質(zhì)沉積起到一定輔助作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在NAFLD的發(fā)病過(guò)程中,從開(kāi)始的IR、瘦素抵抗、游離自由基大量產(chǎn)生,再到肝臟組織脂肪堆積過(guò)多,脂肪組織、肝臟組織的炎癥反應(yīng)等均有細(xì)胞因子參與[9]。
細(xì)胞因子在肝功能和代謝中均起關(guān)鍵性作用,如肝細(xì)胞死亡、膽汁淤積、肝纖維化和肝損傷修復(fù)等。其中肝臟分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)是許多類(lèi)型肝損傷的初始反應(yīng),并引起其他細(xì)胞因子的分泌,形成炎癥瀑布反應(yīng)。所有細(xì)胞因子一同參與炎性細(xì)胞的聚集,并促進(jìn)包括肝纖維化在內(nèi)的肝臟修復(fù)。由脂肪組織產(chǎn)生的多種蛋白和可溶性因子統(tǒng)一被稱(chēng)為脂肪細(xì)胞因子,包括脂聯(lián)素(ADPN)、瘦素、抵抗素等,被認(rèn)為是聯(lián)系代謝綜合征、肥胖癥、IR及相關(guān)炎性疾病的主要因素。大量臨床證據(jù)表明,內(nèi)臟脂肪含量多少與肝脂肪變性和炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度直接相關(guān),脂肪細(xì)胞因子可能參與NAFLD的病理過(guò)程[10]。
2.1 TNF-α 各種原因?qū)е碌腘AFLD中,TNF-α與NAFLD發(fā)展密切相關(guān)。張自然等[11]研究發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)模型組大鼠肝組織的TNF-α的含量從肝組織產(chǎn)生脂肪變性開(kāi)始逐漸升高,在出現(xiàn)NASH時(shí)呈顯著性升高。TNF-α還會(huì)引起其他細(xì)胞因子的釋放。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者中,代謝綜合征的形成與TNF-α、IL-6水平明顯相關(guān),它們可能通過(guò)改變胰島素敏感性,在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[12]。TNF-α同時(shí)還是內(nèi)毒素介導(dǎo)肝損害的關(guān)鍵介質(zhì),不僅直接介導(dǎo)內(nèi)毒素的多種生物學(xué)作用,還誘生其他炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用,繼而從其他各種途徑擴(kuò)大了內(nèi)毒素的生物學(xué)效應(yīng),從而引起肝細(xì)胞的廣泛病變。
在“第一次打擊”由IR導(dǎo)致的高脂血癥中,游離脂肪酸中的n~6多不飽和脂肪酸可通過(guò)過(guò)氧化機(jī)制激活庫(kù)普弗(Kupffer)細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子-кB(NF-кB),促進(jìn)TNF-α的生成和釋放。另外,在后期肝纖維化過(guò)程中,崔健和等[13]研究證明,TNF-α通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成參與肝纖維化的進(jìn)程,與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)。TNF-α能與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞死亡,同時(shí)誘導(dǎo)肝內(nèi)活性氧的增加和中性粒細(xì)胞的激活來(lái)加重肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和損害,是介導(dǎo)肝損傷、加速脂肪肝向NASH轉(zhuǎn)變的主要細(xì)胞因子。
2.2 IL-6 研究證實(shí), IL-6是重要的致炎細(xì)胞因子[14],在NAFLD患者血清中IL-6水平顯著升高,提示IL-6可能與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。導(dǎo)致IL-6分泌增加的一個(gè)重要原因是肥胖[15]。IL-6可以直接參與肝臟局部炎癥反應(yīng)和炎性損傷過(guò)程,具有多向效應(yīng)。起初,有研究證實(shí)IL-6在脂肪變性早期可以抑制氧化應(yīng)激,防止線(xiàn)粒體功能紊亂,對(duì)肝臟起到一定的保護(hù)作用[12,16]。然而,在其后的病理變化中它可抑制肝臟胰島素信號(hào),產(chǎn)生IR,誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,直接參與NASH的發(fā)生和發(fā)展[17]。隨后,IL-6直接刺激肝細(xì)胞、儲(chǔ)脂細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞增生分泌膠原蛋白、層黏連蛋白和蛋白多糖,參與肝纖維化形成,促進(jìn)肝損害。IL-6和TNF-α二者關(guān)系密切,可協(xié)同作用介導(dǎo)IR的發(fā)生。IL-6水平的升高,還可以反作用于TNF-α,使后者合成分泌量增高。長(zhǎng)期IL-6水平升高可導(dǎo)致高胰島素血癥,降低體質(zhì)量,影響骨骼肌葡萄糖的轉(zhuǎn)化以及引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)。
2.3 ADPN ADPN是一種脂肪細(xì)胞分泌的244個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)激素[18],一般以低分子量和高分子量多聚體形式存在于血漿中,與受體結(jié)合后可以發(fā)揮多種重要的生物學(xué)作用,對(duì)維持胰島素敏感性有著關(guān)鍵的作用。研究表明,ADPN的水平與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、肝臟脂肪病變等代謝綜合征相關(guān)疾病呈顯著負(fù)相關(guān),是NAFLD及肝功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[19]。NAFLD患者血清ADPN下降,血清ADPN水平與IR呈負(fù)相關(guān)[20]。ADPN可以降低血脂水平,減輕脂肪特別是TG在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積。在受損肝臟中,ADPN通過(guò)與靶器官的AdipoP1/2受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),激活A(yù)MP激活蛋白激酶的同時(shí),通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)共激活劑-1(PGC-1)刺激PPAR-α活性[21],通過(guò)開(kāi)放這些信號(hào)通路,脂肪酸氧化酶轉(zhuǎn)錄增加,使脂肪氧化分解,改善肝臟內(nèi)環(huán)境,起到了抗脂質(zhì)沉積、抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用,對(duì)脂質(zhì)蓄積引起的肝臟損傷有一定的保護(hù)。ADPN還可以通過(guò)抑制炎癥因子,如IL-6、TNF-α和C-反應(yīng)蛋白等的產(chǎn)生而抑制肝臟炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生,具有良好的抗炎癥、抗纖維化作用[22]。
綜上,這些炎性細(xì)胞因子主要來(lái)自Kupffer細(xì)胞,部分來(lái)自炎癥肝細(xì)胞的ADPN可以抑制Kupffer細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,作用于NF-кB信號(hào)通路,減弱NF-кB的核異位,弱化炎癥因子的產(chǎn)生,對(duì)肝臟炎癥、肝細(xì)胞死亡和肝纖維化及肝臟出現(xiàn)的大規(guī)?;蚓衷钚愿螕p傷起到調(diào)節(jié)作用。
NAFLD的病名相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)脅痛、痞滿(mǎn)、積聚、肝癖等范疇。起病原因大多與飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘厚味,或久病體虛,起居無(wú)常,或情志失調(diào)等因素有關(guān),引起肝臟疏泄失職,脾臟運(yùn)化功能失調(diào),腎精虧損,肝、脾、腎三臟功能失調(diào),濕邪內(nèi)阻,痰濁內(nèi)生,濕熱痰瘀阻結(jié)于肝臟;與痰、濕、瘀、積有關(guān),病位主要在肝,與膽、脾、腎關(guān)系密切?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的治療基本上仍處于探索階段。西醫(yī)臨床治療方面主要以調(diào)節(jié)肝功能、降低血脂、抗血糖、促膽汁分泌和脂類(lèi)代謝藥物為主,但尚無(wú)針對(duì)性藥物,而中醫(yī)藥作為一種傳統(tǒng)的治療手段在治療NAFLD上有顯著療效,在臨床治療上發(fā)揮著重要作用。
3.1 常用單味中藥及有效成分研究
3.1.1 虎杖 王毓?jié)嵉萚23]研究發(fā)現(xiàn),保和丸能夠通過(guò)降低血脂水平,減輕實(shí)驗(yàn)大鼠的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),加虎杖后效果更佳,大鼠血清丙二醛(MDA)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)明顯降低,血清超氧化物歧化酶(SOD)、高密度脂蛋白(HDL)明顯升高。江慶瀾等[24]證明虎杖能顯著降低大鼠脂肪組織TNF-α、TG相對(duì)水平和肝組織TG含量,其效果優(yōu)于多烯磷脂膽堿。
3.1.2 丹參 路帥等[25]研究發(fā)現(xiàn),丹參可顯著降低NAFLD模型大鼠血清總膽固醇(TC)、TG、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、AST和肝組織中TC、TG、MDA的含量或活性,提高肝組織中SOD的活性,減輕肝功能的損傷程度;病理結(jié)果也顯示丹參能夠改善肝組織脂變程度。由此揭示了升高SOD活性、降低MDA含量,改善肝內(nèi)脂質(zhì)代謝是丹參抗脂肪肝的主要藥效機(jī)制。
3.1.3 黃皮葉 李曉波等[26]用黃皮葉水提取物和醇提取物分別灌飼高脂模型小鼠,發(fā)現(xiàn)黃皮葉水提取物及醇提取物均可降低高脂血癥小鼠血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,且醇提取物較水提取物作用明顯。實(shí)驗(yàn)研究提示單味中藥治療NAFLD大多從增強(qiáng)脂質(zhì)代謝,抗氧化應(yīng)激反應(yīng),減輕IR及肝臟組織的炎癥反應(yīng)等方面入手。
3.1.4 布渣葉 又名破布葉、山茶葉。胡向陽(yáng)等[27]研究發(fā)現(xiàn)布渣葉水煎液可以降低NAFLD大鼠血清和肝組織TC、TG及肝指數(shù),降低肝組織TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及NF-кB等炎癥因子的表達(dá),對(duì)NAFLD大鼠血脂、炎癥反應(yīng)具有改善作用。
3.1.5 烏藥葉 曹寧等[28]利用高脂飼料建立小鼠高脂血癥脂肪肝動(dòng)物模型,以不同劑量的烏藥葉總黃酮給小鼠每日灌胃,連續(xù)4周后檢查血脂發(fā)現(xiàn),隨著烏藥葉總黃酮濃度的增加,HepG2細(xì)胞中脂滴形成明顯減少。表明烏藥葉總黃酮有較明顯的降血脂作用,可改善肝細(xì)胞脂肪變性。
3.2 常用中藥復(fù)方研究
3.2.1 益腎健脾方 武熙峰等[29]運(yùn)用益腎運(yùn)脾方(藥物組成:淫羊藿、菟絲子、杜仲、懷牛膝、熟地黃、黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、石菖蒲、柴胡、絞股藍(lán)等)臨床治療NAFLD發(fā)現(xiàn),在改善癥狀,保肝降酶,改善瘦素、ADPN、胰島素抵抗指數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)方面均有較好療效,且無(wú)不良反應(yīng)。
3.2.2 茵陳蒿湯 鐘成等[30]對(duì)經(jīng)典處方茵陳蒿湯(藥物組成:茵陳蒿、梔子、大黃)的最新研究發(fā)現(xiàn),茵陳蒿湯不僅能降低高脂高糖誘導(dǎo)代謝綜合征-脂肪肝大鼠血糖、胰島素含量和胰島素抵抗指數(shù),還可以升高胰島素敏感指數(shù);降低游離脂肪酸、TG、TC和LDL-C水平,升高ADPN和HDL-C水平,糾正IR和脂質(zhì)代謝紊亂;降低ALT、AST、膽堿脂酶活性和MDA含量,提高SOD活性,減輕肝臟組織脂肪浸潤(rùn)和變性。
3.2.3 調(diào)肝理脾方 熊鷹等[31]采用調(diào)肝理脾方(藥物組成:黃芪、炒白術(shù)、香附、柴胡、虎杖等)治療肝郁脾虛型NAFLD患者64例,發(fā)現(xiàn)治療后ADPN較治療前明顯升高、抵抗素、TNF-α水平較治療前明顯降低。
3.2.4 越鞠丸 鄧國(guó)興等[32]研究發(fā)現(xiàn)越鞠丸(藥物組成:香附、蒼術(shù)、川芎、梔子、神曲)能增強(qiáng)大鼠肝臟PPAR-α mRNA表達(dá),顯著降低血脂和肝脂肪含量,從而達(dá)到減輕肝脂肪病變程度。
3.2.5 其他 艾迎春等[33]研究從益氣健脾、活血化瘀常用中藥中選取柴胡、金錢(qián)草、大黃、延胡索等具有降脂作用的藥物組方而成的制劑對(duì)NAFLD模型大鼠血清TC、TG、HDL有明顯降低作用,對(duì)肝臟組織病變有一定程度的改善作用。高原等[34]使用疏肝祛瘀通絡(luò)降濁法(藥物組成:黃芪、山楂、柴胡等)來(lái)治療大鼠NAFLD,通過(guò)上調(diào)STAT3的表達(dá)和組成型激活,改善瘦素抵抗,使其血清內(nèi)毒素水平得以降低,同時(shí)肝組織內(nèi)毒素相關(guān)受體表達(dá)得到下調(diào),從而減輕炎癥性肝損害。
NAFLD是一種以IR和脂質(zhì)沉積為基礎(chǔ)的遺傳代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病。其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,雖然尚未完全闡明,但可以肯定的是,細(xì)胞因子在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展乃至在整個(gè)病程中都起到了重要作用。中醫(yī)藥在治療NAFLD方面有著廣闊的前景,從生化病理學(xué)推展上升至細(xì)胞分子生物學(xué)層面深入探討中藥作用于本病的機(jī)制,并針對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行靶向性治療,將進(jìn)一步推動(dòng)NAFLD的防治,對(duì)預(yù)防此類(lèi)疾病的發(fā)生有著前瞻性的指導(dǎo)作用。
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(本文編輯:李珊珊)
10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.038
※ 項(xiàng)目來(lái)源:武漢市衛(wèi)生計(jì)生委2015年度醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目(編號(hào):WZ15C05)
程西子(1991—),女,碩士研究生在讀,學(xué)士。研究方向:中醫(yī)藥防治脾胃病的研究。
R575.053.1;R392.114
A
1002-2619(2016)12-1908-05
2016-05-09)
△ 通訊作者:湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科,湖北 武漢 430014