姚佳宇，李志堅(jiān)

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·文獻(xiàn)綜述·

藍(lán)莓花青素在眼科疾病的研究進(jìn)展

姚佳宇，李志堅(jiān)

藍(lán)莓又名越橘，它還有很多別名，如篤斯，都柿等，是營養(yǎng)價(jià)值極高的漿果，在我國主要種植于山東半島和大小興安嶺等地區(qū)。它具有超強(qiáng)的抗氧化活性和清除自由基能力，歸根結(jié)底是因?yàn)樗{(lán)莓中富含豐富的花青素。它還有許多優(yōu)點(diǎn)，例如高效率、低毒和對(duì)人體的生物利用率為100%。藍(lán)莓花青素可以降血壓、降血脂，對(duì)由于糖尿病引起的毛細(xì)血管病有治療作用，抗炎癥、抗癌、預(yù)防老年癡呆、增強(qiáng)視力，消除眼睛疲勞、促進(jìn)眼周微血管循環(huán)、延緩腦神經(jīng)衰老，增強(qiáng)心肺功能等功效。本文主要以藍(lán)莓的提取物花青素為代表來綜述花青素的性質(zhì)、藥理作用以及在主要眼病如緩解視疲勞、屈光不正、眼表疾病、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病變等方面應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。在未來發(fā)展進(jìn)程中，如果能更加深入地研究出其藥物作用機(jī)制，將會(huì)為眼科臨床應(yīng)用提供更多既有效又經(jīng)濟(jì)的藥物，為廣大患者帶來福音。

藍(lán)莓花青素；藥理作用；角膜??；白內(nèi)障；視網(wǎng)膜病變

引用：姚佳宇，李志堅(jiān).藍(lán)莓花青素在眼科疾病的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(12):2234-2236

0引言

藍(lán)莓可分為兩種，一種為富含花青素，顆粒較小，低灌木，矮腳野生；另外一種是人工種植的藍(lán)莓，這種藍(lán)莓的特點(diǎn)是果實(shí)相對(duì)較大，并且可以更好地讓人體吸收藍(lán)莓中的花青素。美國是藍(lán)莓原產(chǎn)地，我國的主要產(chǎn)地一般分布在大興安嶺、小興安嶺和長白山一帶[1]?；ㄇ嗨刈鳛樘烊簧?，對(duì)人類生命健康、疾病預(yù)防和治療意義重大。經(jīng)過研究，花青素富含生物活性[2]，如預(yù)防心血管疾病[3]、控制肥胖[4]、延緩糖尿病發(fā)展[5]、提高視力[5]、降低血脂[6]和延緩腦神經(jīng)衰老、增強(qiáng)大腦功能[7]等，特別在眼科疾病中的研究內(nèi)容不斷深入。富含花青素食物，大多是深紫色或深藍(lán)色的水果，其中在藍(lán)莓中的花青素含量最高[8]。其他的還有蔓越莓、櫻桃、可可豆、葡萄籽等。

1藍(lán)莓花青素的性質(zhì)和藥理作用

藍(lán)莓的果實(shí)為漿果，近圓形，酸甜適度，果肉細(xì)膩，皮薄籽小果實(shí)呈藍(lán)色。藍(lán)莓果實(shí)中含常規(guī)的有機(jī)酸、糖、花青素、多種維生素、不飽和脂肪酸、礦物質(zhì)等多種成分[9]，特別是花青素，每100g藍(lán)莓中含有的花青素高達(dá)180～300mg[10]。從結(jié)構(gòu)上來講不同數(shù)量的兒茶素(catechin)或表兒茶素(epicatechin)結(jié)合成花青素。根據(jù)分子聚合程度分單體、二聚體、多聚體等。花青素的藥理作用也十分廣泛，表現(xiàn)在抗氧化和清除氧自由基方面。研究結(jié)果顯示，藍(lán)莓花青素是最有效的抗氧化劑，其抗氧化性比維生素C高20倍，比維生素E高50倍[11]。王健等[12]研究表明，藍(lán)莓花青素對(duì)羥基自由基、H2O2、DPPH自由基及Fe3+的清除率隨著濃度的增大而增強(qiáng)，這項(xiàng)研究表明藍(lán)莓花青素是一種天然抗氧化劑。眾所周知，花青素具有極強(qiáng)的抗氧化能力和清除氧自由基的功能，但是花青素在緩解視疲勞、干眼、改善近視等方面的研究甚少。下面將從以下幾個(gè)方面詳細(xì)地闡述，以便于花青素在未來的臨床實(shí)踐中得到廣泛的應(yīng)用。

2花青素在眼科疾病中應(yīng)用

2.1花青素與視疲勞 視疲勞是因?yàn)橛醚圻^度造成視物不清、眼睛干澀、眼球酸脹等臨床表現(xiàn)，其發(fā)生原因多種多樣。黃宗銹等[13]研究表明，藍(lán)莓提取物花青素對(duì)視物模糊、眼干澀、明視持久度及總有效率有明顯改善，可以達(dá)到緩解視疲勞的作用。當(dāng)眼睛疲勞工作時(shí)，視紅素會(huì)被分解，又因視細(xì)胞過分損耗，所需提供的營養(yǎng)物質(zhì)不足，導(dǎo)致視功能恢復(fù)時(shí)間較平時(shí)長。藍(lán)莓提取物花青素可以調(diào)整人眼黃斑的功能，一種可能是通過促進(jìn)眼底的微循環(huán)血流增多，改善物質(zhì)代謝，另一種可能是藍(lán)莓花青素提取物有使視紅素的再生作用，增加視覺敏感度，從而減少視網(wǎng)膜以及黃斑的恢復(fù)所需時(shí)間，來達(dá)到保護(hù)視力和消除視疲勞的功效[14]。綜上所述，花青素具有緩解視疲勞和改善視力的功效。

2.2花青素與屈光不正 視疲勞的最常見因素是屈光不正。孟晶等在藍(lán)莓提取物花青素對(duì)豚鼠形覺剝奪性近視的防治保護(hù)以及眼球后極部鞏膜MMP-2和Collagenl表達(dá)影響實(shí)驗(yàn)中，研究者隨機(jī)將豚鼠分為A、B、C組，每組10只，所有豚鼠用半透明眼罩遮蓋[15-16]。A組每天300mg/kg灌藍(lán)莓提取物花青素，14d后B組灌注等劑量的藍(lán)莓提取物花青素，C組灌注相等劑量的生理鹽水，分別在第1，14，28d用專用的A超儀測豚鼠眼軸長度和屈光度，在28d處死豚鼠取后極部鞏膜實(shí)施熒光定量PCR測各組MMP-2和Collagenl的mRNA的表達(dá)量，通過對(duì)其結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可以得出的結(jié)論是：口服藍(lán)莓提取物花青素可抑制豚鼠形覺剝奪性近視的眼軸長度，具有防治作用；口服藍(lán)莓提取物花青素可能通過抑制MMP-2蛋白表達(dá)，減緩Collagenl降解，從而抑制豚鼠近視形成?？偠灾?，大量的研究表明，花青素具有營養(yǎng)、保健和醫(yī)藥價(jià)值，可改善早期近視和輕度近視的遠(yuǎn)視力，有望成為新型的保健品和治療藥物，具有巨大的潛質(zhì)。

2.3花青素與眼表疾病 角膜疾病在眼表疾病中是最常見的。角膜上皮是保障角膜不受外界致病因素侵害的第一道屏障。無論是外界的還是內(nèi)源性損傷后，容易發(fā)生感染。角膜基質(zhì)層包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ型膠原，在角膜發(fā)生受到損傷時(shí)Ⅲ型膠原含量大量增長。Robert等[17]通過手術(shù)造成兔眼創(chuàng)傷，隨機(jī)分成正常創(chuàng)傷組和實(shí)驗(yàn)對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組創(chuàng)傷術(shù)后灌注提取物花青素，1wk后正常組兔眼角膜中Ⅰ型膠原含量減少顯著，Ⅲ型膠原含量增長明顯，實(shí)驗(yàn)組兔眼角膜中膠原含量幾乎沒有變化，提示提取物花青素可能產(chǎn)生保護(hù)角膜基質(zhì)層的作用。另外提取物花青素能夠激發(fā)角膜合成Ⅵ型膠原和蛋白聚糖，從而達(dá)到保護(hù)角膜的效果[18]。可見花青素能提高角膜基質(zhì)的防御能力，對(duì)未來角膜疾病的防治及治療提供了一種新的途徑。孫禹等在探索花青素對(duì)于治療干眼的作用中，發(fā)現(xiàn)用藥后患者自覺癥狀緩解，BUN延長，用藥濃度越高，時(shí)間越長，緩解效果越好，這表明花青素具有增加淚液分泌，滋潤眼睛，維持淚膜穩(wěn)定，改善癥狀等功效[19-21]。綜上所述，花青素對(duì)治療干眼癥效果顯著。

2.4花青素與糖尿病性白內(nèi)障疾病 伴隨患糖尿病的人數(shù)逐漸增加，各種慢性并發(fā)癥日益增多。糖尿病性白內(nèi)障逐漸成為不可忽視的眼病，是導(dǎo)致患者視力下降甚至失明的重要原因。因此看出進(jìn)行針對(duì)此病的研究，現(xiàn)實(shí)意義重大。目前已公認(rèn)白內(nèi)障發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)是氧化損傷，而這一過程的病理學(xué)基礎(chǔ)主要體現(xiàn)在晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡。西班牙的Cedó等[22]在測試模仿高糖狀態(tài)下花青素對(duì)胰島β細(xì)胞株INS 1的影響中，測出花青素可以在特定條件對(duì)胰腺β-細(xì)胞的增減進(jìn)行調(diào)節(jié)。由此可見花青素可能利用降低血糖阻礙糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展。

范輝等研究花青素對(duì)患有糖尿病的大鼠抗氧化性，用STZ尾靜脈注射建立大鼠糖尿病模型，模型完成后發(fā)現(xiàn)患病大鼠狀態(tài)低下，血糖升高，血脂異常，防御機(jī)制紊亂，花青素介入后患病大鼠的癥狀和體征得到改善[23]。血糖值有所降低，血清TG、LDL-C、TC含量降低，而高密度脂蛋白-C(HDL-C)含量升高。由此可見花青素可以使血糖值降低，高密度脂蛋白增高，對(duì)緩解糖尿病以及延緩糖尿病性白內(nèi)障發(fā)展具有保護(hù)作用。

Osakabe等[24]在探索花青素在糖尿病性白內(nèi)障大鼠影響中發(fā)現(xiàn)，可以延緩病情發(fā)展，起到的效果可能與抗氧化作用有關(guān)。在研究藍(lán)莓提取物花青素對(duì)大鼠糖尿病性白內(nèi)障的影響中發(fā)現(xiàn)，藍(lán)莓提取物花青素通過改變SIRT1表達(dá)量從而達(dá)到抑制其下游的NF-kB，進(jìn)而阻礙糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生及發(fā)展。其可能機(jī)制是花青素能有效清除損傷產(chǎn)生的自由基，抑制氧化損傷。

綜上所述，各種植物中提取物花青素對(duì)于減緩糖尿病以及糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展有一定的作用，其機(jī)制可能是因?yàn)橹参镏谢ㄇ嗨鼐哂锌寡趸饔谩?/p>

2.5花青素與青光眼 青光眼是較為常見致盲眼病，其造成的視神經(jīng)萎縮和視野缺損的改變是無法挽回的，其中主要的危險(xiǎn)因素是病理性升高的眼壓。目前治療青光眼的原則仍以降低眼內(nèi)壓為主，延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失。無論何種類型的青光眼最終都是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡[25]。研究者利用實(shí)驗(yàn)得出，花青素可以通過增加視網(wǎng)膜組織的抗氧化活性減少M(fèi)DA含量，對(duì)大鼠高眼壓造成視神經(jīng)損害有一定的保護(hù)作用。花青素對(duì)高眼壓造成缺血再灌注損傷具有抗氧化作用，花青素能降低NO及C5H9NO4對(duì)視網(wǎng)膜的毒性作用，延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失，延緩青光眼病情的發(fā)展[26]。劉瑩等通過實(shí)驗(yàn)表明，花青素可以延緩高眼壓造成青光眼的發(fā)病。利用抑制NF-κB的活化免于凋亡，從而達(dá)到保護(hù)的功效[27-28]。由此可見花青素在青光眼的發(fā)展中起了一定的保護(hù)作用，這也為花青素作為治療和預(yù)防青光眼發(fā)生提供了可能性。

2.6花青素與視網(wǎng)膜光損傷 視網(wǎng)膜能接受光能，假如光照時(shí)間或者光強(qiáng)度等超出了其最大接受能力就會(huì)損傷。資料顯示，在二戰(zhàn)期間英國部隊(duì)曾使用藍(lán)莓來保護(hù)暗適應(yīng)的[29]。科研者把大鼠隨機(jī)分組，光損傷箱進(jìn)行視網(wǎng)膜光損傷造模，成功后分別藍(lán)莓提取物花青素灌胃、滴眼，觀察4wk。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過灌胃和滴眼方式給藥都可以達(dá)到預(yù)防視網(wǎng)膜光損傷的效果，由此可以得出花青素在一定水平對(duì)視網(wǎng)膜光損傷起到保護(hù)作用。在研究藍(lán)莓花青素對(duì)兔眼視網(wǎng)膜光損傷保護(hù)作用中，通過測量ONL厚度和凋亡指數(shù)(apoptosis index，AI)來判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論為：(1)預(yù)防性地使用藍(lán)莓能明顯降低光損傷的程度；(2)藍(lán)莓對(duì)光損傷后的修復(fù)作用顯著。綜上所述，這些研究的發(fā)現(xiàn)給花青素治療視網(wǎng)膜疾病提供了理論依據(jù)。

3總結(jié)及展望

眾多研究和實(shí)驗(yàn)表明，花青素對(duì)多種眼科疾病都具有防治和保護(hù)作用。但從目前來看多數(shù)研究集中在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上，最終能否在靈長類和人類的眼科疾病中發(fā)揮同樣的作用，還需要進(jìn)一步對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行研究、探索。相信在未來花青素一定可以在眼科疾病治療中大放異彩，發(fā)揮其價(jià)值，為廣大患者帶來光明、清晰的世界。

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Research progress in blueberry anthocyanin in eye disease

Jia-Yu Yao, Zhi-Jian Li

Foundation item:Harbin Application Technology Research and Development Project Plan in 2013 (No.2013RFXYJ004)

Eye Hospital, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Zhi-Jian Li. Eye Hospital, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China. lzj6515@ sina.com

?Blueberries, which can also be called cranberries, has many nicknames such as Benedict, persimmon and so on. It is a kind of berries which has high nutritional value and mainly cultivated in Shandong peninsula and large areas of Xiao Hinggan Mountains. It has strong antioxidant activity and radical scavenging ability because of the rich anthocyanins. It also has many advantages, such as the advantages of high efficiency, low toxicity and high bioavailability. Also, it can reduce blood pressure, hematic fat, to have remedial effect caused by diabetes capillaries disease anti-inflammatory, anti-tumor, preventing Alzheimer’s, helping support vision, decreasing the symptom of eye fatigue, promoting vascular circulation around our eyes, slowing down the aging of the retinal cell and prevent cardiovascular and cerebrovascular disease. This article mainly takes anthocyanin, which is extracted from blueberry for example to research its property, pharmacological effects and eye disease, such as slowing down the symptom of eye fatigue ametropia, ocular surface disease, cataract, glaucoma, retinopathy and so on. We believe that in the coming future, the pharmacological mechanism of procyanidins could be clarified much more clearly and exert its greater medical value. It will become effective drugs that provide more economic in ophthalmic clinical application and provides much more benefit to the patients.

blueberry procyanidins; pharmacological effects; corneal disease; cataract; retinopathy

2013年哈爾濱市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目計(jì)劃(No.2013RFXYJ004)

(150001)中國黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科醫(yī)院

姚佳宇，在讀碩士研究生，研究方向：白內(nèi)障、青光眼。

李志堅(jiān)，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：白內(nèi)障、青光眼.lzj6515@sina.com

2016-07-31

2016-11-02

:Yao JY, Li ZJ. Research progress in blueberry anthocyanin in eye disease.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2234-2236

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.15

Received：2016-07-31 Accepted：2016-11-02