梁彥　張沛欣　賈戰(zhàn)生　陳麗華　張穎

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·綜述·

單核細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫在丙型肝炎感染中的作用

梁彥張沛欣賈戰(zhàn)生陳麗華張穎

全球目前有1.3～1.7億丙肝患者，每年以300～400萬(wàn)的速度增長(zhǎng)[1]，主要是由于輸注污染血液制品、毒品注射和不安全的治療感染和傳播病毒。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染人體后，首先經(jīng)歷一個(gè)急性感染過(guò)程，在急性感染的早期，HCV強(qiáng)烈復(fù)制，激活固有免疫反應(yīng)，在肝臟誘導(dǎo)干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的形成，誘導(dǎo)和激活I(lǐng)和III型干擾素(interferon，IFN)，限制病毒復(fù)制，但不能完全清除病毒。在急性感染晚期，HCV特異性T細(xì)胞招募至肝臟，通過(guò)細(xì)胞毒性和γ-IFN介導(dǎo)的非細(xì)胞毒性機(jī)制有效地抑制病毒復(fù)制，之后30%的患者自發(fā)完全清除了病毒，約70%的患者病毒持續(xù)感染發(fā)展為慢性，此期病毒難以自發(fā)清除[2]。病毒感染宿主后產(chǎn)生不同結(jié)果的機(jī)制目前尚不清楚，這與宿主免疫細(xì)胞與HCV相互作用有直接關(guān)系，通過(guò)理解免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞和病毒之間相互作用可以將丙型肝炎潛在的治療目標(biāo)確定為克服免疫失調(diào)和控制病毒感染。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫在丙型肝炎研究多有報(bào)道，病毒感染后幾周甚至幾個(gè)月才能啟動(dòng)，且會(huì)介導(dǎo)免疫損傷，以至難以清除病毒[3]。當(dāng)HCV感染人體后，固有免疫反應(yīng)依靠抗原和關(guān)鍵感知通路相互識(shí)別激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN、促炎因子和趨化因子以抑制病毒復(fù)制和傳播，固有免疫不僅為啟動(dòng)適應(yīng)性免疫贏得時(shí)間，而且在后者的激活發(fā)揮了重要的作用[4]。相對(duì)于適應(yīng)性免疫而言，之前研究認(rèn)為固有免疫是機(jī)體遇到外來(lái)抗原后首先迅速啟動(dòng)的免疫反應(yīng)[2]，最近越來(lái)越多的研究表明固有免疫在宿主和病毒相互作用的整個(gè)免疫時(shí)相亦發(fā)揮了重要的作用。單核細(xì)胞是固有免疫的代表性細(xì)胞，在抗擊外來(lái)抗原包括病毒入侵、復(fù)制等發(fā)揮著極其重要的作用。

一、單核細(xì)胞的分布、表型和功能

20世紀(jì)60年代由Van Furth等[5]第一次提出單核吞噬系統(tǒng)。單核細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)10%左右，是固有免疫的代表性細(xì)胞，屬于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，其來(lái)源于骨髓前體細(xì)胞，繼而釋放入外周血，存活1～2 d，遷移到不同組織，分化成組織巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dentrici cell，DC)[6]。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和吞噬外來(lái)抗原，同時(shí)也通過(guò)刺激免疫細(xì)胞在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。多種研究認(rèn)為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是一個(gè)譜系，被稱為單核吞噬細(xì)胞或單核/巨噬細(xì)胞系[7]。這些細(xì)胞不斷地被感染并且持續(xù)的復(fù)制病毒，并進(jìn)一步傳播給其他細(xì)胞。單核細(xì)胞通常在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫防御及組織損傷有重要的作用，其可作為抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞反應(yīng)，而且能夠分泌細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞分化[8]。人單核細(xì)胞具有代表性的表面標(biāo)記是CD14和CD16，基于CD16表達(dá)可將單核細(xì)胞劃分為兩群：CD14+CD16+和CD14+CD16-。近年來(lái)大量數(shù)據(jù)在CD16基礎(chǔ)上根據(jù)CD14表達(dá)將CD14+CD16+單核細(xì)胞再細(xì)分為CD14++CD16+和CD14+CD16++[9]。CD14++CD16-細(xì)胞亞群也稱為經(jīng)典群(占單核細(xì)胞85%)，CD14++CD16+細(xì)胞亞群稱為中間群(占單核細(xì)胞5%)，CD14+CD16++細(xì)胞亞群稱為非經(jīng)典群(占單核細(xì)胞10%)[10]，三群之間是發(fā)展和衍生的關(guān)系，從經(jīng)典型到中間型，進(jìn)一步到非經(jīng)典型，有時(shí)很難確定三群之間的界限。

Cros J等[11]第一次報(bào)道使用基因表達(dá)聚類技術(shù)分析單核細(xì)胞亞群，認(rèn)為經(jīng)典型單核細(xì)胞和中間型單核細(xì)胞基因表達(dá)關(guān)系最為密切。另有兩獨(dú)立樣本研究則認(rèn)為中間群和非經(jīng)典群基因表達(dá)最為密切，在三群中兩者之間基因數(shù)量差異最小[12]。三個(gè)亞群功能部分重疊，但大量研究發(fā)現(xiàn)，它們具有各自獨(dú)立的功能，產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，但關(guān)于哪一群是產(chǎn)生細(xì)胞因子的主要亞群還尚無(wú)定論，可能與分離純化單核細(xì)胞的方法不同有關(guān)。Rossol M等[13]認(rèn)為中間型單核細(xì)胞經(jīng)TLR配體刺激后主要產(chǎn)生TNF-ɑ和IL-1β。而Wong KL[14]等則認(rèn)為非經(jīng)典型單核細(xì)胞經(jīng)同樣刺激后主要產(chǎn)生TNF-ɑ和IL-1β。Belge KU等[15]采用全血胞內(nèi)染色方法也顯示非經(jīng)典型單核細(xì)胞是產(chǎn)生TNF-ɑ的主要細(xì)胞群。通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)中間型亞群高表達(dá)MHC-II抗原遞呈基因CD74和HLA-DO，具有抗原遞呈能力，參與T細(xì)胞相互作用[14]。Zawada AM等[16]報(bào)道中間型單核細(xì)胞另一個(gè)突出的特征是高表達(dá)促血管生成基因相關(guān)的表面分子，如促血管生成內(nèi)皮糖蛋白(ENG)、TEK酪氨酸激酶(CD202b)及KDR，提示其具有強(qiáng)烈的促血管生成作用,有文獻(xiàn)在中間型單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Tie-2高表達(dá)，高表達(dá)此分子的單核細(xì)胞將來(lái)可能作為預(yù)測(cè)和診斷肝癌的生物標(biāo)記[17]。大量文獻(xiàn)報(bào)道了非經(jīng)典單核細(xì)胞的“巡邏”行為，文章認(rèn)為多種疾病中“巡邏”的非經(jīng)典單核細(xì)胞發(fā)揮其獨(dú)特的功能從血管移除受損的細(xì)胞，在受損的組織和組織修復(fù)和炎癥恢復(fù)相關(guān)[18]。同時(shí)，Wong KL等[15]也觀察到CD16+單核細(xì)胞似乎通過(guò)伸出片狀偽足的方式在爬行。而在單核細(xì)胞亞群占大多數(shù)的經(jīng)典群?jiǎn)魏思?xì)胞，和其他兩群不同，有文獻(xiàn)顯示其具有高級(jí)吞噬功能[15]，單核細(xì)胞吞噬抗原可能是通過(guò)這群細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用的。

二、單核細(xì)胞在丙型肝炎感染中的作用

1. HCV和單核細(xì)胞在固有免疫中相互作用HCV病毒是9.6 kb的正鏈RNA病毒，直徑約50～80 nm，復(fù)制形成包含新合成RNA基因組的小包膜病毒顆粒，然后翻譯成為結(jié)構(gòu)蛋白core蛋白、E1蛋白和E2蛋白以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS1～NS5。在丙型肝炎中，固有免疫不僅在其HCV感染急性期發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，最近的研究表明在慢性丙型肝炎中HCV通過(guò)與固有免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等相互作用導(dǎo)致細(xì)胞失能，進(jìn)而成功地干擾了固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的相互協(xié)作影響了病毒的清除[19]。其次，在發(fā)展為慢性感染的相當(dāng)一部分患者中，HCV誘導(dǎo)肝內(nèi)IFN介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)，即內(nèi)源性IFN系統(tǒng)，但這個(gè)IFN系統(tǒng)不僅不能清除病毒感染，而且也抑制機(jī)體對(duì)IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療的反應(yīng)[20]，一個(gè)肝活檢的研究表明治療前激活的肝內(nèi)內(nèi)源性IFN系統(tǒng)在PegIFN-α治療后ISGs的表達(dá)并未增加；相反，治療前肝內(nèi)活檢未檢測(cè)到激活的內(nèi)源性IFN系統(tǒng)，在PegIFN-α注射后4 h ISGs增加明顯，后者對(duì)治療反應(yīng)良好。固有免疫感知病毒產(chǎn)生IFN以及其他抗病毒基因和炎癥介質(zhì),目前已知機(jī)體內(nèi)存在兩個(gè)重要的通路感知病毒基因并且誘導(dǎo)產(chǎn)生I和III型IFNs[21]。第一條是Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)依賴通路識(shí)別HCV抗原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)；第二條是胞內(nèi)通路，病毒復(fù)制的中間體雙鏈RNA結(jié)合到RIG-1樣受體(RIG-I-like receptors，RLRs)如維甲酸誘導(dǎo)基因-1(retinoic acid inducible gene-1，RIG-1))和黑色素瘤分化相關(guān)抗原-5(melanoma differentiation antigen 5，MDA-5)。上述兩種通路激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor，IRF3),誘導(dǎo)I和III型IFN生成，IFNs與相應(yīng)的IFN受體結(jié)合后，激活胞內(nèi)Jak-STAT通路，誘導(dǎo)干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的生成，在感染細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用，防止周圍未感染細(xì)胞免受感染，以及激活固有免疫細(xì)胞監(jiān)視、清除HCV[4]。除了IFN系統(tǒng)以外，在病毒感染早期還有一個(gè)固有免疫抗病毒系統(tǒng)是炎癥體相關(guān)的細(xì)胞因子IL-18和IL-1β的產(chǎn)生[22]。IFN的產(chǎn)生需要病毒感染細(xì)胞，而炎癥體的激活則依賴非病毒感染方式。單核細(xì)胞，是固有免疫主要成員細(xì)胞之一，通過(guò)TLRs識(shí)別HCV PAMP，產(chǎn)生促炎和抗炎因子、趨化因子、共刺激分子等，分化為m-DC和巨噬細(xì)胞，以及作為抗原遞呈細(xì)胞觸發(fā)T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)[23]。流式技術(shù)分離單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其含有HCVcore蛋白，原位雜交技術(shù)也在單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HCV負(fù)鏈，證明HCV可以感染單核細(xì)胞,有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)將單核細(xì)胞分群發(fā)現(xiàn)只在CD14++CD16+和CD14+CD16++單核細(xì)胞存在HCV[23],這可能與CD16+單核細(xì)胞高表達(dá)HCV入胞受體CD81有關(guān)[15]，這個(gè)研究結(jié)果和HCV感染者CD16+單核細(xì)胞增加的數(shù)據(jù)是一致的[24]，說(shuō)明HCV感染人體后主要影響CD16+單核細(xì)胞。有研究報(bào)道HCV感染單核細(xì)胞不能產(chǎn)生IFN，而是通過(guò)TLR-7激活MyD88適配器蛋白依賴網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)對(duì)病毒的內(nèi)吞作用誘導(dǎo)炎癥體的形成，產(chǎn)生IL-18和IL-1β，IL-18促進(jìn)固有免疫抗病毒反應(yīng)，IL-1β具有促進(jìn)炎癥和直接抗病毒作用，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)[22]。

2. 單核細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫逃逸單核細(xì)胞除了發(fā)揮抵抗HCV感染的作用外，病毒也可能主動(dòng)干擾單核細(xì)胞的功能來(lái)逃避宿主免疫[25]。大部分新發(fā)的HCV感染轉(zhuǎn)為慢性，同時(shí)部分慢性丙型肝炎患者對(duì)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療效果反應(yīng)不良。這些現(xiàn)象均說(shuō)明了HCV不僅成功地建立多種機(jī)制逃避宿主免疫反應(yīng)和IFN相關(guān)抗病毒反應(yīng)，而且也積極地對(duì)抗這種宿主固有免疫反應(yīng)，繼而建立持續(xù)的感染。在丙型肝炎患者外周血，HCV病毒顆粒與脂蛋白形成異構(gòu)顆粒使HCV免受宿主固有免疫的識(shí)別；在患者肝細(xì)胞中，HCV在小囊泡中進(jìn)行復(fù)制，這種微環(huán)境可能使HCV免受胞內(nèi)核酸酶和蛋白酶的攻擊，以及胞內(nèi)RLRs的感知[26]。HCV基因編碼的NS3/4A蛋白酶切割HCV蛋白前體使之成為成熟的病毒[27]，使HCV得以順利復(fù)制。有文獻(xiàn)報(bào)道HCV core蛋白上調(diào)Jak-STAT通路的負(fù)調(diào)控分子細(xì)胞因子信號(hào)抑制物-3(Suppressor of cytokine signaling-3，SCOS-3)的表達(dá)；還與STAT1的SH-2結(jié)構(gòu)相互作用，導(dǎo)致磷酸化STAT-1減少，干擾ISGs的生成[28]；此外，文獻(xiàn)報(bào)道HCV蛋白還可以通過(guò)與干擾素刺激基因編碼的抗病毒蛋白相互作用抑制機(jī)體發(fā)揮抗病毒作用[29]。以上均導(dǎo)致HCV對(duì)IFN信號(hào)通路的耐受。HCV結(jié)構(gòu)蛋白E2以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A與抗病毒蛋白IFN誘導(dǎo)的雙鏈RNA激活蛋白激酶R(protein kinase R，PKR)結(jié)合，使HCV復(fù)制過(guò)程中關(guān)鍵因子eIF2a不能磷酸化，進(jìn)而使抗病毒蛋白不能發(fā)揮抗病毒作用[14]。關(guān)于HCV干擾逃避固有免疫的研究很多，但關(guān)于單核細(xì)胞介導(dǎo)固有免疫逃逸的文獻(xiàn)卻很有限。HCV感染者分泌大量炎癥因子，單核細(xì)胞功能異常，可能導(dǎo)致DC細(xì)胞數(shù)量下降、抗原遞呈能力失調(diào)、成熟障礙，繼而病毒特異性T細(xì)胞活性、增殖、免疫反應(yīng)衰減、失活，導(dǎo)致宿主免疫對(duì)HCV產(chǎn)生耐受。有一個(gè)研究報(bào)道了HCV干擾單核細(xì)胞的自噬過(guò)程進(jìn)而抑制單核細(xì)胞分化為DC,后者對(duì)于啟動(dòng)強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫反應(yīng)是非常重要的[30]。還有一體外究報(bào)道HCVcore和NS3重組蛋白同樣也抑制單核細(xì)胞分化為DC[31]。另有研究證實(shí)HCV通過(guò)病毒蛋白改變了慢性丙型肝炎患者單核細(xì)胞TLR反應(yīng)，導(dǎo)致了免疫耐受，繼而逃避宿主免疫[25]。

3. HCV導(dǎo)致單核細(xì)胞功能失調(diào)有文獻(xiàn)報(bào)道在病毒刺激下，單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子如IL-10、IL-12、TNF-a影響Th1/Th2分化，這些因子的異常表達(dá)可能會(huì)損害抗原遞呈細(xì)胞啟動(dòng)T細(xì)胞的能力，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)對(duì)抗HCV[24]。雖然固有免疫是疾病感染早期啟動(dòng)并首先發(fā)揮作用的，但由于急性丙型病毒性肝炎(Acute hepatitis C,AHC)大部分是少癥狀甚至是無(wú)癥狀的，目前單核細(xì)胞在AHC的研究非常少。在AHC感染中，暴露在病毒核酸和蛋白的單核細(xì)胞激活，HCV病毒蛋白NS3,NS2,NS4A,NS5A和單核細(xì)胞相互作用干擾TLR信號(hào)通路,TLR耐受性缺失，病毒蛋白持續(xù)刺激導(dǎo)致細(xì)胞因子不斷產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，HCV得以持續(xù)復(fù)制發(fā)展為慢性[32]。盡管多個(gè)研究認(rèn)為固有免疫反應(yīng)在HCV感染急性期發(fā)揮了至關(guān)重要的抑制病毒復(fù)制的作用[2][4][21]，但在慢性丙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis C,CHC)的研究中通過(guò)固有免疫細(xì)胞相關(guān)分子的變化也證實(shí)了固有免疫反應(yīng)不僅在AHC，在CHC中也發(fā)揮了重要的作用。在HCV感染中，單核細(xì)胞遷移至感染部位，產(chǎn)生促炎因子，運(yùn)載微生物抗原到局部淋巴結(jié)并遞呈抗原給T細(xì)胞，因此單核細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)具有清除病原體的作用。另外，單核細(xì)胞還可能分化為抗炎巨噬細(xì)胞，抑制T細(xì)胞增殖以及其介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表明單核細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要的作用[33]。HCV感染后表現(xiàn)為持續(xù)病毒血癥，免疫細(xì)胞功能受損。單核細(xì)胞功能異常可能導(dǎo)致DC數(shù)量降低、成熟障礙及抗原遞呈能力失調(diào)，最終HCV特異性T淋巴細(xì)胞衰竭或失能，造成了病毒的持續(xù)感染[34]。文獻(xiàn)報(bào)道CHC患者單核細(xì)胞亞群分布發(fā)生變化，數(shù)據(jù)顯示經(jīng)典型單核細(xì)胞比例下降，而中間型單核細(xì)胞和非經(jīng)典型單核細(xì)胞比例升高[15]，但另一文獻(xiàn)則顯示不同的結(jié)果，與健康對(duì)照組相比，CHC患者經(jīng)典型單核細(xì)胞和中間型單核細(xì)胞比例降低，非經(jīng)典單核細(xì)胞比例增高，且中間型單核細(xì)胞比例與HCV病毒載量負(fù)相關(guān)，表明當(dāng)HCV感染人體后，單核細(xì)胞數(shù)量受到損害，中間型單核細(xì)胞在抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用，抗病毒治療后HCV RNA陰性組中間型單核細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)，而其他兩亞群比例并未恢復(fù)正常，說(shuō)明中間型單核細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)是疾病恢復(fù)或惡化的關(guān)鍵[35]。另有文獻(xiàn)在中間型單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)HCV和HIV的共同感染，認(rèn)為中間型單核細(xì)胞能夠支持兩種病毒的復(fù)制并認(rèn)為中間型單核細(xì)胞是病毒貯備和傳播的[36]。

HCV侵入機(jī)體后單核細(xì)胞不僅表現(xiàn)為數(shù)量以及亞群分布改變，而且也發(fā)現(xiàn)了單核細(xì)胞功能受損。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者單核細(xì)胞的功能受損，表現(xiàn)為促炎因子IL-12分泌減少，負(fù)性調(diào)控分子T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3,Tim-3)、程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell Death-1,PD-1)等高表達(dá)[37][38][39]。在這些研究中與健康對(duì)照組相比，CHC患者單核細(xì)胞負(fù)性調(diào)控分子Tim-3、PD-1高表達(dá)，這是由于HCVcore蛋白與單核細(xì)胞gC1qR相互作用增加PD-1和Tim-3表達(dá)，而這些分子抑制Jak-STAT磷酸化，單核細(xì)胞功能受損，IL-12表達(dá)減少，后者是聯(lián)系固有免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子,適應(yīng)性免疫反應(yīng)病毒特異性T淋巴細(xì)胞失活，不能清除病毒；阻斷Tim-3后負(fù)性調(diào)控分子PD-1、SCOS-1表達(dá)降低，反之阻斷PD-1或沉默SOCS-1也能降低Tim-3的表達(dá)，促進(jìn)STAT-1磷酸化，使IL-12表達(dá)增加，經(jīng)過(guò)抗病毒治療后HCV RNA陰性的患者單核細(xì)胞IL-12表達(dá)明顯增高，負(fù)性調(diào)節(jié)分子PD-1明顯降低,這些均表明經(jīng)過(guò)抗病毒治療后單核細(xì)胞功能可能部分得到恢復(fù)。近年來(lái)HCV單核細(xì)胞micro RNA在丙肝固有免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)作用也逐漸成為熱點(diǎn)，miRNA是一個(gè)新被發(fā)現(xiàn)的高保守非編碼小分子單鏈RNA，參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、免疫反應(yīng)。miR-146ɑ是被研究的第一個(gè)免疫相關(guān)的miRNA，和病毒清除密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道慢性丙型病毒性肝炎患者外周血單核細(xì)胞miR-146ɑ上調(diào)，經(jīng)抗病毒治療后miR-146ɑ降低，體外研究發(fā)現(xiàn)HCVcore蛋白刺激THP-1細(xì)胞系miR-146ɑ表達(dá)上調(diào)，沉默TLR-2和MyD88后miR-146ɑ明顯受抑，這一現(xiàn)象說(shuō)明了在HCVcore蛋白刺激下TLR-2/MyD88信號(hào)通路可能參與了單核細(xì)胞miR-146ɑ表達(dá)，后者抑制IFN產(chǎn)生，負(fù)性調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)[40]。在HCV感染中HCV通過(guò)TLR-2觸發(fā)單核細(xì)胞激活，產(chǎn)生IL-10，TNF-ɑ，誘導(dǎo)m-DC的凋亡，這個(gè)瀑布效應(yīng)所產(chǎn)生的結(jié)果降低了循環(huán)p-DC的比例,抑制了病毒的清除[41]。有研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝纖維化疾病中循環(huán)單核細(xì)胞增加,尤其是非經(jīng)典單核細(xì)胞增加，有研究證實(shí)其具有促炎和促纖維化作用，相比經(jīng)典型亞群，高表達(dá)CXCR3、HLA-DR、FcrRII、CD25[11][42]。在肝硬化中單核細(xì)胞“免疫麻痹”，單核細(xì)胞功能損害包括趨化性改變、超氧化物產(chǎn)生，吞噬能力，殺傷能力，以及溶酶體酶產(chǎn)量下降，許多研究報(bào)道了在肝臟炎癥和肝纖維化，單核細(xì)胞參與了肝硬化相關(guān)免疫失調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)降低，TNF-α減少，說(shuō)明了肝硬化患者單核細(xì)胞的抗原遞呈能力下降[43]。慢性丙型病毒性肝炎是導(dǎo)致肝癌的其中一個(gè)重要病因，關(guān)于慢性丙型病毒性肝炎進(jìn)展至肝癌單核細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)目前尚未見報(bào)道。有一個(gè)研究比較了丙型肝炎合并肝癌患者和慢性丙型肝炎患者，肝癌患者組單核細(xì)胞表面Tie-2表達(dá)增高，作者認(rèn)為其可以作為肝癌的標(biāo)記，但是仍然需要大量的研究去論證它[17]。還另有研究報(bào)道外周血單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)可能和腫瘤進(jìn)展相關(guān)，研究認(rèn)為術(shù)前外周血單核細(xì)胞數(shù)目和肝癌術(shù)后預(yù)后負(fù)相關(guān)，是肝癌手術(shù)切除后一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素[44]。

病毒感染人體后宿主固有免疫對(duì)于感知病毒和隨后的病毒清除是關(guān)鍵的，但HCV感染機(jī)體后固有免疫細(xì)胞失能，并且HCV發(fā)展多種機(jī)制逃避宿主免疫反應(yīng)導(dǎo)致慢性感染。單核細(xì)胞在HCV感染人體后其數(shù)量及亞群比例發(fā)生變化，功能受損，進(jìn)而使T淋巴細(xì)胞失能，抗病毒治療后單核細(xì)胞的功能缺陷部分得到恢復(fù)，當(dāng)慢性丙型病毒性肝炎進(jìn)展至肝硬化甚至肝癌，單核細(xì)胞的研究非常有限，目前仍需進(jìn)一步探索，為丙型肝炎治療開拓新的突破點(diǎn)。

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(本文編輯：張苗)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270499)

710038陜西西安第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院感染科(梁彥，張沛欣，賈戰(zhàn)生，張穎)；第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)教研室(陳麗華)

張穎，Email：zyfmmu@hotmail.com

2016-04-17)