何忠發(fā) 駱安德 盧彥蕙 俞廣全 蒙順武 羅雪林 覃 聰

(1 廣西來賓市人民醫(yī)院檢驗科，來賓市 546100，E-mail：hzf9953@163.com；2 廣西來賓市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，來賓市 546100)

綜 述

胃蛋白酶原的定量檢測方法及其臨床應(yīng)用的研究進展▲

何忠發(fā)1駱安德1盧彥蕙1俞廣全1蒙順武1羅雪林1覃 聰2

(1 廣西來賓市人民醫(yī)院檢驗科，來賓市 546100，E-mail：hzf9953@163.com；2 廣西來賓市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，來賓市 546100)

胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶前身，分為PGⅠ和PGⅡ。血清PG水平可反映胃黏膜組織的病變情況，如幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎。定量檢測血清PGⅠ、PGⅡ水平及其比值可用于胃癌高危人群的篩查，過低的PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值提示早期胃癌的可能；PGⅠ、PGⅡ水平也是監(jiān)控胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的良好指標。本文從PG的分子結(jié)構(gòu)、定量檢測方法學及其臨床應(yīng)用等方面進行綜述。

胃蛋白酶原；胃癌；萎縮性胃炎；定量檢測；臨床應(yīng)用；綜述

胃癌是全球第5大高發(fā)惡性腫瘤，死亡率高居第3。早期胃癌并無明顯臨床癥狀，導(dǎo)致大部分患者錯過了最佳治療時機。萎縮性胃炎是胃癌非常重要的癌前病變，發(fā)展至胃癌的風險是正常人的90倍。胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)是胃蛋白酶前體，主要由胃黏膜主細胞分泌，分為PGⅠ和PGⅡ。血清PG水平可反映胃黏膜組織的病變情況，如幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎。從幽門螺旋桿菌感染到萎縮性胃炎，最后發(fā)展為胃癌的整個過程中，伴隨PG的變化。聯(lián)合檢測血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen Ⅰ/Ⅱ ratio，PGR)是判別正常胃黏膜或慢性萎縮性胃炎，甚至是胃癌的一種可靠的無創(chuàng)性方法，具備“血清學活檢”的作用。

1 PG的組成及結(jié)構(gòu)

PG是門冬氨酸蛋白家族的一員，由375個氨基酸組成，分子量約為42 kDa，主要由胃黏膜組織合成分泌，可在胃酸刺激下活化為具備消化功能的胃蛋白酶。PG是7組胃蛋白酶同工酶的統(tǒng)稱，根據(jù)生化特性和免疫原性的差異可將其分為2個亞群，即PGⅠ(1～5組)和PGⅡ(6～7組)[1]。PGⅠ和PGⅡ的來源不同，PGⅠ主要由胃底腺的主細胞和黏液頸細胞分泌；而PGⅡ幾乎來源于所有的胃腺細胞，如胃賁門腺、胃底腺、胃竇幽門腺細胞，甚至還包括遠端十二指腸Brunner腺細胞[2]。正常情況下，大部分已合成的PG直接進入胃腔，只有少數(shù)(約1%)會透過胃黏膜毛細血管進入血液循環(huán)，且保持穩(wěn)定。而當患有萎縮性胃炎時，患者的胃黏膜固有腺體因長期炎癥被破壞，導(dǎo)致腺體數(shù)量減少，胃體和胃底部的主細胞逐漸消失，此時主細胞分泌的PGⅠ大幅下降，而PGⅡ因其來源廣泛，水平變化不大[3]。因此血清中PG Ⅰ和PG Ⅱ的水平可以作為胃黏膜萎縮的可靠指標。

2 PG定量檢測方法

2.1 酶聯(lián)免疫吸附試驗 酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)是一種常見的酶免疫檢測技術(shù)，其基本原理是通過酶標記的抗體或抗原與樣本中的抗原或抗體進行免疫反應(yīng)。ELISA檢測有多種形式，如雙抗體夾心法、間接法、競爭法和捕獲法等，可根據(jù)樣本特性和檢測條件進行選擇。ELISA方法具備快速、敏感、簡便等優(yōu)點，但其影響因素較多，只能定性或半定量檢測，不能動態(tài)觀察PG的變化[4]。

2.2 放射免疫分析 放射免疫分析(radioimmunoassay，RIA)是以放射性核素為標記的標記免疫分析技術(shù)。主要原理是利用同位素標記提純的PG抗原與待測樣本中的PG抗原競爭性結(jié)合定量的抗PG抗體，反應(yīng)平衡后，通過測定結(jié)合和游離標記抗原的放射強度，經(jīng)一定的計算法完成檢測分析。RIA靈敏度高、特異性強，同時具有極其良好的微量分析效果，但是由于放射性核素具有半衰期，會影響檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，同時核素具有放射性，會對人體或環(huán)境造成污染，自動化程度也不高，因此不能廣泛應(yīng)用于臨床PG檢測[5]。

2.3 時間分辨熒光免疫分析 時間分辨熒光免疫分析(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)是在熒光分析的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，主要原理是采用具有二重功能的鑭系元素標記抗原或抗體，與待測樣本中的抗體或抗原進行免疫反應(yīng)，通過特定激發(fā)光激發(fā)抗原抗體復(fù)合物內(nèi)鑭系元素發(fā)出特定波長的熒光，檢測熒光強度來確定樣本中抗原或抗體的水平。該方法測量靈敏度高，可達0.05 μg/L[6]，具有操作簡便、示蹤物穩(wěn)定、定量分析量程寬、無放射性污染等優(yōu)點[7-8]，非常有利于臨床開展大規(guī)模的PG檢測。在進行超微量分析時，解決激發(fā)光的雜散光影響是提高靈敏度與準確度的關(guān)鍵。

2.4 乳膠增強免疫比濁法 乳膠增強免疫比濁法是在免疫比濁法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種更為穩(wěn)定、準確的體液蛋白均相免疫比濁方法。其原理是將單克隆PG抗體結(jié)合在膠乳顆粒表面，待測樣本中的PG抗原會與乳膠表面的PG抗體免疫結(jié)合，形成抗原-抗體-膠乳顆粒復(fù)合物，導(dǎo)致反應(yīng)液發(fā)生濁度變化。其變化程度與樣本中的PG含量成正比，可在700 nm波長處檢測反應(yīng)液的濁度變化。該方法檢測方便，整個過程只需數(shù)分鐘，具有穩(wěn)定、可定量和快速的優(yōu)點[9]。

2.5 光激化學發(fā)光免疫分析 光激化學發(fā)光免疫分析法是基于魯米諾氧通道免疫分析技術(shù)建立、發(fā)展并應(yīng)用于臨床免疫診斷的一種新技術(shù)[10]。其主要原理是采用經(jīng)過特殊處理的、大小約為200 nm的感光微球(含感光物如酞菁類物質(zhì))和發(fā)光微球(含銪螯合物)這兩類納米微球，在其表面通過不同方式結(jié)合上單克隆PG抗體，當加入待測樣本時，樣本中的PG抗原同時與兩種感光微球表面的抗體進行免疫結(jié)合，形成復(fù)合物。檢測時利用680 nm的激發(fā)光照射反應(yīng)液，感光微球的感光物質(zhì)受激發(fā)并將周圍氧分子轉(zhuǎn)化為高能態(tài)的單重態(tài)氧，該單重態(tài)氧可與發(fā)光微球上的二甲基噻吩衍生物反應(yīng)并迅速將能量傳遞至發(fā)光微球上的銪螯合物，使其發(fā)出610 nm的紅光，通過光子計數(shù)器測定發(fā)射光的光子數(shù)量測定其水平。光激化學發(fā)光免疫分析法檢測PGⅠ和PGⅡ的分析靈敏度分別可達到0.8 ng/ml和0.6 ng/ml[11]。該方法是以納米級高分子顆粒為基礎(chǔ)的新一代化學發(fā)光技術(shù)，具有均相反應(yīng)、免清洗、樣本用量小、敏感度高、成本低等特點，因此可在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

2.6 流式熒光發(fā)光免疫微球分析技術(shù) 流式熒光發(fā)光免疫微球分析技術(shù)是美國Luminex公司推出的以多指標同步分析技術(shù)為基礎(chǔ)的新一代可用于臨床的高通量診斷技術(shù)，其核心技術(shù)為熒光編碼微球和雙激光流式檢測技術(shù)[12]。檢測原理是先以藻紅蛋白標記的檢測抗體溶液與樣本中的分析物(PGⅠ、PGⅡ)反應(yīng)，再使兩種分別交聯(lián)特異性捕獲抗體的熒光編碼微球懸液與分析物分別反應(yīng)，形成兩種夾心復(fù)合物，即“捕獲抗體交聯(lián)的編碼微球—抗原(PGⅠ或PGⅡ)—藻紅蛋白標記的檢測抗體”復(fù)合物。在鞘流液的帶動下，編碼的微球復(fù)合物呈列狀逐一通過紅綠兩束激光，紅色可判定微球的熒光編碼，確定檢測的是PGⅠ還是PGⅡ，而綠色激光可檢測藻紅蛋白含量。每種編碼微球上藻紅蛋白的熒光值與樣本中相應(yīng)的分析物成正比，分析物水平可由相應(yīng)的校準品標準曲線計算得出[13]。流式熒光發(fā)光法的最大特點在于編碼微球多達100種，理論上一次反應(yīng)可同時檢測100項指標，如100種不同的腫瘤標志物，如果不存在交叉反應(yīng)，可在一次反應(yīng)中完成檢測。因此該方法的單個指標檢測成本大大降低。此外，流式熒光技術(shù)中整個反應(yīng)為類均相的液相反應(yīng)，反應(yīng)時間短，不用清洗，可直接讀數(shù)，檢測效率高[14]。該法對PG Ⅰ和PG Ⅱ 的檢測下限可分別低至0.62 ng/ml和0.21 ng/ml，線性范圍上限分別可達180 ng/ml和100 ng/ml，與Abbott公司化學發(fā)光法比對，方法學性能良好[15]。

2.7 化學發(fā)光微粒子免疫分析法 化學發(fā)光微粒子免疫分析法結(jié)合化學發(fā)光技術(shù)與磁性微球技術(shù)對待測樣本進行檢測，如雅培ARCHITECT PG免疫檢測法。該方法在磁性微球表面包被抗PG抗體，同時用吖啶酯作為標記發(fā)光劑，定量檢測人血清和血漿中的PG。該方法檢測PGⅠ水平下限<1.0 ng/ml，檢測PGⅡ水平下限<0.5 ng/ml，其精密度、準確度、線性較好，抗干擾能力強。

3 PG定量檢測的臨床應(yīng)用

世界衛(wèi)生組織2012年調(diào)查統(tǒng)計結(jié)果顯示新增胃癌近100萬(951 594)，其中中國患者幾乎占一半(42.6%)，而死于胃癌的患者也高達723 027例，中國患者占45%[16]。晚期胃癌患者5年存活率不足20%，而早期患者則高達90%，因此早期診治成為提高胃癌患者存活率的重要手段[17]。目前各國的胃癌篩查方法有很多，確診胃癌的“金標準”仍然是胃鏡活檢組織病理學檢查。但胃鏡技術(shù)成本高、患者痛苦大，很難用于大規(guī)模胃癌篩查，尤其是對于無臨床癥狀的普通人群。目前，學術(shù)界已認可血清PG水平為胃癌篩查的一個高敏感性指標[18-19]。在國外，特別在日本、芬蘭等國，PG的檢測已得到廣泛應(yīng)用，利用PG進行大規(guī)模的人群普查，使胃癌的早期診斷率提高到90%，而我國胃癌的早期診斷率低于20%[20]，所以應(yīng)用PG 進行大規(guī)模的人群普查非常有意義。

3.1 PG與胃癌 正常胃組織發(fā)展為胃癌是一個復(fù)雜的病變過程。大量臨床研究表明胃癌患者的發(fā)病過程中常常經(jīng)歷淺表性胃炎—萎縮性胃炎—小腸上皮化生—結(jié)腸化生—輕度異生—中度異生—重度異生等環(huán)節(jié)，在以上病變過程中均伴隨PG水平變化，即PGⅠ水平下降而PGⅡ相對穩(wěn)定，這與患者的胃黏膜萎縮及兩者分泌部位不同有關(guān)[20]。也有學者認為檢測PG只適用于萎縮性胃癌，而對無萎縮的胃癌患者不適用，如胃賁門癌[21-22]。亞太會議上眾多專家已經(jīng)達成一致意見：PGⅠ水平和PGR降低是區(qū)分胃癌高風險人群的有效指標[23]。歐洲胃癌癌前病變管理指南也指出血清中PG水平可預(yù)測萎縮性胃炎[24]，因此PG檢測是目前在胃癌篩查中非?？煽康囊环N方法。

3.2 PG與幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌感染已被普遍認為是慢性萎縮性胃炎的病因，血清幽門螺桿菌陽性者在1～24年中發(fā)生胃癌的危險性比幽門螺桿菌陰性者高3倍。國際癌癥研究中心已將幽門螺桿菌列為Ⅰ類致癌因子[25]。Shirai等[26]報告幽門螺桿菌感染改變了胃分泌PG的情況，而通過藥物清除幽門螺桿菌感染后，PG水平較治療前降低。Ohkusa等[27]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染以后血清PG水平尤其是PGⅡ大幅升高，PGR下降，且幽門螺桿菌感染灶越大PGR的降低幅度越大。這與我國研究學者的報告結(jié)果類似[28-30]。此外，PGR還可作為幽門螺桿菌根治成功與否的判斷指標，成功根除幽門螺桿菌后可以改善炎細胞浸潤，恢復(fù)胃分泌功能，PGR升高說明療效顯著。

3.3 PG與慢性胃炎 淺表性胃底黏膜胃炎患者血清PGⅠ與PGⅡ均升高，但PGⅡ升高率常為PGⅠ的3倍，可使PGR下降，但也有學者認為雖然PGⅠ和PGⅡ隨著炎癥強度增加而升高，但PG對淺表性胃炎的診斷價值還需進一步研究[31]。世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生胃萎縮時，隨著病情加重PGⅠ水平大幅下降而PGⅡ維持不變[16]。亞洲地區(qū)關(guān)于PG的臨床使用研究已經(jīng)很多，已有明確證據(jù)表明檢測PG水平能有效篩查萎縮性胃炎。其中，日本一項有關(guān)約30萬人群的PG檢測結(jié)果顯示PG診斷萎縮性胃炎的靈敏度為77%，特異度為73%[32]。而另外一項大規(guī)模人群研究表明，聯(lián)合檢測PG、PGR，診斷萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別提高至93%和88%[33]。

3.4 PG與消化性胃潰瘍 胃潰瘍是胃腔中消化液能力超過胃黏膜組織防御力導(dǎo)致胃黏膜受損的一種疾病[34]。謝津璧等[35]報告胃潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平較正常人高，但PGR比正常人低。這可能是由于發(fā)生胃潰瘍時，胃黏膜遭到破壞導(dǎo)致其通透性增加，使血液中的PG水平大大增加。也有學者報告糜爛性胃潰瘍組與正常對照組的血清PGR差異無統(tǒng)計學意義，提示PG、PGR診斷胃潰瘍的價值還需更多研究證實[36-37]。

3.5 PG與胃癌切除術(shù)后復(fù)發(fā) 多項研究對全胃切除術(shù)后PG水平進行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PG Ⅰ和PG Ⅱ 水平變化可作為胃癌復(fù)發(fā)的重要指標。其中，趙群等[38]報告胃癌患者術(shù)后PG Ⅰ、PG Ⅱ 和PGR均低于術(shù)前(P<0.05)，且患者復(fù)發(fā)后PG Ⅰ、PG Ⅱ 相對術(shù)后水平顯著升高(P<0.05)；PG Ⅰ、PG Ⅱ 聯(lián)合診斷胃癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為92.75%和92.35%。這與其他多項研究結(jié)果相似[39-40]，表明PG水平變化不僅可作為胃癌早期診斷的輔助指標，對胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測也有重要意義。4 小 結(jié)

PG作為一種新型腫瘤標志物，對于一些特殊人群，如有胃腸癌癥家族史、慢性萎縮性胃炎、消化性胃潰瘍、長期伴有胃腸不適癥狀等患者，以及在我國西北與東部沿海胃癌高發(fā)地區(qū)，可通過測定患者血清PGⅠ及PGR來早期篩查和輔助診斷胃癌；對于篩查陽性患者再進一步做胃鏡活檢組織病理學檢查以確診，從而提高我國胃癌患者的早期診斷率。此外，PG還可用于監(jiān)測胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)。PG水平變化對萎縮性胃炎診斷特異度最高，因此對胃癌高危人群的篩查還可聯(lián)合檢測糖類抗原72-4、糖類抗原19-9、癌胚抗原等多項腫瘤標志物，以提高篩查陽性率。

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廣西來賓市科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃(來科轉(zhuǎn)143716)

何忠發(fā)(1968～)，男，本科，副主任技師，研究方向：臨床檢驗診斷學。

R 735.2

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0253-4304(2016)03-0398-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.29

2015-11-29

2016-02-23)