蘭晶 楊陽 齊瑞群 高興華

單純皰疹病毒的致病特點及人體抗單純皰疹病毒免疫

蘭晶 楊陽 齊瑞群 高興華

單純皰疹病毒屬雙鏈DNA病毒，主要引起皮膚和黏膜損傷，表現(xiàn)為口唇皰疹、皰疹性皮炎、生殖器皰疹等。潛伏感染、周期性復發(fā)是單純皰疹病毒的致病特性。單純皰疹病毒感染人體后能激發(fā)人體固有和獲得性免疫應答，包括固有免疫細胞、細胞因子和T淋巴細胞都參與病毒的清除；宿主細胞還可通過啟動凋亡機制抑制單純皰疹病毒的復制及擴散。但是在某些情況下，該病毒能通過潛伏感染和某些機制逃逸免疫細胞的清除，這也是單純皰疹病毒不能根除的重要原因。為了減少病毒復發(fā)頻率，已研究出一些可以作為疫苗的單純皰疹病毒蛋白，但尚未應用于臨床。因此，明確單純皰疹病毒所誘發(fā)的機體免疫反應及其免疫逃逸機制對疾病的預防、治療及新藥研發(fā)具有重要意義。

單純皰疹；單純皰疹病毒屬；免疫；單純皰疹病毒疫苗；免疫應答

單純皰疹病毒（HSV）是人類常見的病原體，屬于皰疹病毒科a病毒亞科，人是其唯一的自然宿主。HSV通過破損的皮膚或黏膜感染宿主，并能建立潛伏感染。一般情況下，HSV感染引起的皮損部位較局限；在免疫系統(tǒng)低下的人群中，HSV可致大范圍的皮膚或黏膜受累，甚至可累及眼和胃腸。

1 概述

1.1 分型與流行病學：HSV是雙鏈DNA病毒，基因長度為152 kb，共34個基因，能編碼70多種多肽。臨床上根據(jù)抗原性的差異將HSV分為1型和2型，二者DNA有50%的同源性。法國研究者在13例西方和中非人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了HSV?2的變種HSV?2v，經(jīng)基因測序發(fā)現(xiàn)HSV?2v的UL30基因序列發(fā)生了高度變異，原因可能是UL30與猩猩皰疹病毒發(fā)生了基因重組［1］。HSV常呈隱性感染，臨床癥狀不明顯，為臨床診斷帶來一定困難。

1.2 HSV感染所致疾?。篐SV感染通常分為原發(fā)感染和復發(fā)感染。HSV感染人皮膚和黏膜后可引起皰疹性皮炎、口唇皰疹、生殖器皰疹和多形紅斑等。HSV?1主要感染眼、口周、面部皮膚和黏膜及神經(jīng)系統(tǒng)，偶可感染外生殖器，HSV?2主要引起生殖器和肛周皮損。與HSV?1相比，HSV?2感染人體后能產(chǎn)生更高的病毒載量，引起更嚴重的感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)的急性炎癥［2］。

1.2.1 HSV?1感染為主的疾?。喊捳钚札X齦口腔炎是原發(fā)性單純皰疹最常見的一型，大多為HSV?1感染，多發(fā)于兒童。眼部原發(fā)性HSV感染常導致單純皰疹性角膜炎，常伴有晶狀體渾濁、角膜潰瘍、眼瞼水腫，眼瞼周圍皮膚可出現(xiàn)小水皰。而絕大部分的致盲性單純皰疹性角膜炎是由潛伏在角膜中的HSV?1復發(fā)而得。若HSV?1直接接種于指尖擦傷或正常皮膚內(nèi)，則會出現(xiàn)深在性疼痛性水皰，并逐漸融合成蜂窩狀，稱為皰疹性瘭疽。有學者認為，特應性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與HSV?1有關［3?4］。皰疹性濕疹是一種嚴重的并發(fā)癥，常見于特應性皮炎患者伴原發(fā)性或再發(fā)性HSV?1感染，也可見于毛囊角化病、濕疹?血小板減少?免疫缺陷綜合征和脂溢性皮炎患者，表現(xiàn)為濕疹部位有皰疹急性發(fā)作，輕重程度不一［5］。播散性HSV?1多見于營養(yǎng)不良、淋巴肉瘤、使用免疫抑制劑等免疫功能低下的患者。初期臨床表現(xiàn)為嚴重的皰疹性齒齦口腔炎或生殖器皰疹，繼而全身皮膚發(fā)生水皰，治療不當引起死亡。HSV?1復發(fā)感染可致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如面神經(jīng)麻痹、前庭神經(jīng)炎、單純皰疹病毒性腦炎等。在大腦中，HSV?1感染部位與阿爾茲海默病影響的中樞神經(jīng)通常位于一個區(qū)域，越來越多的流行病學和實驗數(shù)據(jù)表明，HSV?1參與阿爾茲海默病的發(fā)病［6］。在免疫系統(tǒng)低下的患者中（如營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、燒傷、嚴重的肺部疾?。〩SV?1能引發(fā)單純皰疹病毒性肺炎［7］，甚至引發(fā)嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病和并發(fā)感染［8］。

1.2.2 HSV?2感染為主的疾?。荷贁?shù)特應性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與 HSV?2有關［3?4］。多數(shù)情況下，HSV?2主要通過性接觸而感染，進而引起生殖器皰疹。男性同性戀患者，感染HSV?2引起男性肛門直腸炎，部分患者肛周有水皰或潰瘍。有報道，感染HSV?2的患者感染和傳播HIV的概率均增加［9］。此外，HSV?2還能在分娩時通過產(chǎn)道感染新生兒，感染者出現(xiàn)高熱、呼吸困難和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，甚至死亡。新生兒播散性HSV?2感染預后較HSV?1差，即使及時進行抗病毒治療其死亡率依舊很高。研究發(fā)現(xiàn)，HSV?2是新生兒腦膜腦炎、成人腦膜炎的主要病原體［10］。

2 HSV與免疫

2.1 抗HSV免疫應答：固有免疫應答、細胞因子和獲得性免疫應答均參與HSV的清除，但HSV?1和HSV?2在不同的組織中誘導免疫應答的能力各有不同。

2.1.1 固有免疫應答：自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞、中性粒細胞及樹突細胞（DC）等固有免疫細胞在抗HSV感染的第一防線中起重要作用。DC作為抗原提呈細胞將HSV抗原提呈給T淋巴細胞，激活T淋巴細胞的免疫應答，并能分泌吸引NK細胞和炎癥單核細胞的趨化因子。固有免疫細胞的模式識別受體，包括細胞表面的Toll樣受體、核酸Toll樣受體及胞質(zhì)核酸受體，能識別HSV的結(jié)構(gòu)蛋白和核酸，激活免疫應答。NK細胞通過模式受體識別感染的細胞，將其裂解，也能通過分泌干擾素（IFN）γ而抑制HSV的復制。巨噬細胞可以直接吞噬HSV，亦能分泌一氧化氮、腫瘤壞死因子α、IFN?γ，從而抑制HSV的復制，還能分泌趨化因子促使固有免疫細胞的聚集，加強對HSV的清除。在陰道中，HSV?2誘導F4/80+Gr1+細胞活化的能力較HSV?1強，而誘導F4/80?Gr1+細胞和F4/80+Gr1?細胞活化的能力較HSV?1弱；感染HSV?2的脊髓產(chǎn)生的NK1.1+CD3?細胞和F4/80+Gr1+細胞明顯多于感染HSV?1的脊髓；而在淋巴結(jié)中，HSV?2誘導NK1.1+CD3?細胞和B220+CD11c+細胞活化的能力強于HSV?1。

2.1.2 細胞因子：IFN是HSV急性感染期最重要的抗病毒細胞因子，Ⅰ型IFN能夠抑制HSV的復制和擴散、誘導趨化因子的產(chǎn)生、提高固有免疫細胞活性。許多細胞都能分泌Ⅰ型IFN，如感染HSV的上皮細胞和與之相鄰的未感染細胞［11］、DC、Th1細胞和γ/δT細胞等。在HSV潛伏期，Ⅰ型IFN能抑制病毒的激活，遏制復發(fā)感染。IFN?β能增強三叉神經(jīng)的抗病毒作用［12］。巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞分泌的腫瘤壞死因子α通過激活T細胞、NK細胞等多種效應細胞參與清除HSV?1［13］。在被HSV感染的角膜、陰道、腦干和脊髓組織中，HSV?2誘導活化的CXCL1、CXCL10、CCL2和CCL5等趨化因子的能力明顯高于HSV?1，提示HSV?2的預后好于HSV?1。

2.1.3 獲得性免疫應答：除固有免疫應答和細胞因子之外，在抑制HSV的傳播、潛伏感染及控制疾病方面，獲得性免疫應答也發(fā)揮了很大作用。細胞毒T淋巴細胞能夠識別感染三叉神經(jīng)的HSV?1感染性細胞多肽（ICP）6，通過釋放顆粒酶和IFN?γ抑制HSV?1的激活［14?15］，HSV?1特異性效應CD4+T細胞通過非裂解機制清除神經(jīng)細胞和脊髓中的HSV?1。在宮頸HSV?2感染的皮損中，3%的CD3+T細胞具有HSV?2特異性，其中91.3%是CD4+T細胞，3.9%是CD8+T細胞［16］。但在某些組織中，HSV?1和HSV?2誘導獲得性免疫應答的能力不同。在被HSV感染的腦干組織中，HSV?2誘導活化的總CD8+T淋巴細胞和HSV?2特異性CD8+T淋巴細胞的數(shù)量明顯少于被HSV?1感染的腦干組織。在HSV的復發(fā)感染中，CD4+Th2細胞介導的免疫反應占主導作用［17］。

2.1.4 其他免疫應答：在HSV?1的潛伏感染中，由于HSV?1的裂解基因持續(xù)低水平表達，宿主細胞也會做出相應的抗HSV?1反應，包括激活抗病毒基因Mxl和表達凋亡激活基因Bcl2l11［18］。

2.2 HSV的潛伏感染：

2.2.1 潛伏相關轉(zhuǎn)錄體（LAT）：LAT基因區(qū)域是高度重復的基因區(qū)域，編碼的有主要的2.0 kb、1.5 kb和1.45 kb LAT和非主要的8.3 kb LAT。當HSV潛伏在宿主細胞中時，LAT基因高表達，其他基因微量表達。LAT不但在HSV的潛伏與激活中起作用，還與HSV?1和HSV?2在不同神經(jīng)元亞型中建立潛伏的能力相關。HSV?1主要潛伏于A5+神經(jīng)細胞中，也可終身潛伏于腦干組織和角膜中［19?20］；而HSV?2主要潛伏于KH10+神經(jīng)元中［21］。此外，美國研究者利用豚鼠模型得出了HSV?1和HSV?2均可在三叉神經(jīng)和頸上神經(jīng)節(jié)中建立潛伏感染，而睫狀神經(jīng)節(jié)中只有HSV?1能建立潛伏感染的結(jié)論［22］。

2.2.2 其他潛伏機制：除了啟動LAT表達，宿主細胞的“監(jiān)督作用”在抑制了HSV?1激活的同時，間接維持了HSV?1的潛伏狀態(tài)。如人神經(jīng)元特異性微小RNA?138通過抑制HSV?1裂解基因的反式作用因子ICP0的表達，維持了HSV?1的潛伏［23］。人體細胞中的轉(zhuǎn)錄因子3作用于LAT前體RNA啟動子的反應元件，促進了HSV?1 LAT的表達［24］。受到病毒感染的細胞一般會啟動凋亡或自噬程序來阻止病毒的復制和擴散，但是HSV能抑制宿主細胞的凋亡。德國科學家證實了被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細胞中的細胞凋亡蛋白酶caspase?3的含量明顯低于未被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細胞［25］。HSV?1還能通過上調(diào)宿主細胞的皰疹病毒侵入介質(zhì)而抑制細胞凋亡。皰疹病毒侵入介質(zhì)是HSV進入細胞的介質(zhì)，也是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，參與調(diào)節(jié)細胞免疫應答、能提高細胞存活率。HSV?1 LAT基因中的兩個微小RNA通過與皰疹病毒侵入介質(zhì)的啟動子序列結(jié)合，促進皰疹病毒侵入介質(zhì)的表達，抑制細胞的凋亡［26］。HSV?1 ICP34.5通過與宿主細胞自噬基因Beclin?1相互作用阻止成纖維細胞及神經(jīng)細胞的自噬。HSV?1的晚期蛋白US11通過抑制宿主細胞的蛋白激酶而抑制細胞自噬［27］。在40℃條件下，培養(yǎng)被HSV?2感染的人神經(jīng)母細胞瘤細胞系32，發(fā)現(xiàn)HSV?2的晚期蛋白ICP5合成下降，這也許是HSV?2在人神經(jīng)母細胞瘤細胞系32細胞中維持潛伏的一種機制［28］。

2.3 免疫逃逸機制：HSV?1通過誘導DC的凋亡和下調(diào)DC共刺激分子（CD40、CD80、CD86）、黏附分子（CD54）、趨化因子受體CCR7和Ⅰ型主要組織相容性復合體的表達，從而阻礙DC的成熟。HSV?1 US3蛋白通過抑制T細胞白細胞介素2的轉(zhuǎn)錄和表達，逃逸宿主的免疫應答［29］。HSV?2的即刻早期蛋白US1能夠結(jié)合宿主細胞DNA中的IFN調(diào)節(jié)因子3的DNA結(jié)合域，抑制IFN調(diào)節(jié)因子3與IFN?β啟動子的結(jié)合，抑制IFN?β的分泌，US1的第217?414氨基酸序列在此過程中起作用［30］。

3 HSV疫苗

目前有效的HSV疫苗尚未上市。研究發(fā)現(xiàn)，局部接種以人乳頭瘤病毒為載體表達gB/gD蛋白抗原的疫苗能激活生殖器部位的記憶性CD8+T淋巴細胞，由此減少HSV?2的復發(fā)［31］。因T細胞對HSV?1 ICP6和病毒蛋白16非常敏感，二者可以作為HSV?1疫苗的重要組成部分［12］。注射HSV?2 UL24?β葡萄糖蛋白疫苗能激發(fā)機體的免疫保護反應，為HSV?2疫苗的研發(fā)提供一定的思路［32］。

4 結(jié)語

HSV的發(fā)病率很高，是人類最常見的感染性病毒，可終身潛伏在人體中，不僅可引起皰疹樣皮疹，還能致神經(jīng)功能障礙。HSV感染人體后，機體發(fā)生各種免疫反應進行清除。進一步了解其潛伏機制和機體對它的免疫應答有利于預防和控制HSV的感染及傳播，亦可為新藥及疫苗的開發(fā)提供新思路。

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Pathogenic features of herpes simplex virus and anti?herpes simplex virus immunity in human body

Lan Jing,Yang Yang,Qi Ruiqun,Gao Xinghua.Department of Dermatology,First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China

Gao Xinghua,Email:gaobarry@hotmail.com

Herpes simplex virus（HSV）,a kind of double?stranded DNA virus,mainly causes cutaneous and mucosal infections which manifest as oral herpes,herpetic dermatitis,herpes genitals,and so on.Latent infection and periodical relapse are pathogenic characteristics of HSV,and repeated recurrence may lead to nerve dysfunction.After entering the human body,HSV can stimulate innate and acquired immune responses,with innate immune cells,cytokines and T lymphocytes all involved in viral clearance.In addition,host cells can also inhibit the replication and spread of virus by initiating cell apoptosis.However,in some cases,HSV can escape from the clearance of immune cells through latent infection and other mechanisms,which is an important reason why HSV cannot be completely cleared.In order to decrease the frequency of virus recurrence,some HSV proteins have been developed as vaccines,but have not been applied in clinic.Therefore,to clarify HSV?induced immune responses and mechanisms underlying its immune escape is of great significance for disease prevention,treatment and new drug development.

Herpes simplex;Simplexvirus;Immunity;Herpes simplex virus vaccines;Immune response

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.011

110001沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科

高興華，Email:gaobarry@hotmail.com

本文主要縮寫：HSV：單純皰疹病毒，NK細胞：自然殺傷細胞，DC：樹突細胞,IFN：干擾素，LAT:潛伏相關轉(zhuǎn)錄體，ICP：感染性細胞多肽

2015?12?29）