張雪琳 綜述，黃 芳 審校

(廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院檢驗科 541000)

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·綜 述·

糖尿病視網(wǎng)膜病變與相關(guān)炎性指標(biāo)的臨床實驗檢測*

張雪琳 綜述，黃 芳 審校

(廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院檢驗科 541000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變； 炎性反應(yīng)； 炎性指標(biāo)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是主要致盲性眼病之一，是糖尿病患者由于視覺損傷而引起的最常見并發(fā)癥。其發(fā)病機(jī)制目前的理論和研究尚未闡明。近年，DR炎性反應(yīng)發(fā)病機(jī)制成為研究的熱點,本文就近年來對DR的輔助診斷或預(yù)測診斷相關(guān)炎性指標(biāo)的臨床實驗檢測分別加以闡述，為在臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變的常規(guī)診療中選擇相應(yīng)的臨床實驗檢測指標(biāo)提供參考。

1 近年關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變與炎癥改變的相關(guān)理論

近年大量的基礎(chǔ)及臨床研究認(rèn)為，DR的發(fā)展過程與炎性反應(yīng)緊密相關(guān)，如大量白細(xì)胞(WBC)聚集于視網(wǎng)膜中；白細(xì)胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、腫瘤壞死因子(TNF)等大量炎性介質(zhì)的表達(dá)等[1-2]；部分學(xué)者提出視網(wǎng)膜受氧化應(yīng)激的影響，引發(fā)多種因子的參與，導(dǎo)致炎癥的進(jìn)展和視網(wǎng)膜更加嚴(yán)重的損害[3]。目前，在DR的診療過程中，與炎性反應(yīng)相關(guān)的實驗室檢查指標(biāo)在臨床實驗檢測中有很大進(jìn)展。

2 臨床實驗室常選用與DR炎性反應(yīng)相關(guān)的各種實驗室檢查

臨床實驗室中，與DR發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的炎性反應(yīng)指標(biāo)主要有細(xì)胞分析；C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等生化指標(biāo)；細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子等檢查項目。

2.1 細(xì)胞分析 包括外周血細(xì)胞分析和視網(wǎng)膜組織中WBC、中性粒細(xì)胞的分析測定。在臨床常規(guī)診療中，推測DR患者外周血細(xì)胞分析中的中性/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可以作為DR發(fā)生、發(fā)展的診斷預(yù)測標(biāo)記物，但還有待進(jìn)一步探索。近年的研究顯示，持續(xù)高血糖狀態(tài)可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，此為DR發(fā)生的關(guān)鍵,損傷過程同時是一個炎性反應(yīng)的過程。炎性反應(yīng)中重要的參與者WBC,能產(chǎn)生有毒的過氧化物、蛋白水解酶，并黏附和異常聚集于血管內(nèi)皮,繼而損傷內(nèi)皮細(xì)胞[3]。Miyamoto等[4]論述了糖尿病患者的尸體解剖中，中性粒細(xì)胞在視網(wǎng)膜的浸潤明顯增多。在臨床的常規(guī)診療中，要確定局部組織的WBC或中性粒細(xì)胞是否有異常聚集很難做到，而反映全身WBC或中性粒細(xì)胞的血細(xì)胞分析在普通基層衛(wèi)生院都能做。血細(xì)胞分析結(jié)果獲得的指標(biāo)NLR目前已成為一個有價值的慢性炎性指標(biāo)，其在腫瘤的預(yù)后和在心血管疾病的預(yù)后已經(jīng)被廣泛地證實，提示NLR作為DR發(fā)生、發(fā)展的診斷預(yù)測標(biāo)記物有重要的臨床診斷價值及發(fā)展前景[6-11]。土耳其學(xué)者Ulu率先提出了將NLR作為感染標(biāo)記物評估DR和感染的關(guān)系，其調(diào)查研究中選擇了58例2型糖尿病患者，其中僅有24例DR患者作為研究對象。然而探索NLR作為DR發(fā)生、發(fā)展的診斷預(yù)測標(biāo)記物國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的不多，因此擬尋求在臨床常規(guī)診療NLR作為簡單、快速、可靠的DR發(fā)生、發(fā)展的診斷預(yù)測標(biāo)記物，有待臨床大標(biāo)本量的驗證和進(jìn)一步探索。

2.2 常用生化指標(biāo)hs-CRP、 CRP的測定 生化指標(biāo)hs-CRP是機(jī)體低水平炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。CRP是血管炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一，是一種非糖基化聚合蛋白質(zhì)，由肝臟合成。Van Heck等[12]在關(guān)于DR與 CRP關(guān)系的研究中，提出了DR的發(fā)展與血清 CRP水平高低顯著相關(guān)。文獻(xiàn)[13-15]提出較一致的結(jié)論：認(rèn)為hs-CRP、CRP是DR發(fā)生、發(fā)展的危險因素，在預(yù)測DR的風(fēng)險及嚴(yán)重程度上有重要的價值。故hs-CRP、CRP可以認(rèn)為是DR發(fā)生、發(fā)展的一個經(jīng)典的炎癥生化預(yù)測指標(biāo)。hs-CRP、CRP可在全自動生化分析儀上測定，多采用免疫透射比濁法。也可使用專門的測量儀，采用免疫散射比濁法測定。

2.3 細(xì)胞黏附分子的測定 細(xì)胞黏附分子是指由細(xì)胞產(chǎn)生，存在細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間，介導(dǎo)著彼此的識別，黏著及信號傳遞的一類分子。WBC的激活和緊密黏附、附壁滾動、移行，是引起炎癥損傷的主要機(jī)制，黏附分子[如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)]是發(fā)生這一過程的必要條件之一。文獻(xiàn)[16-17]通過測定DR患者和無DR患者的血漿中ICAM-1，發(fā)現(xiàn)兩組觀察對象的結(jié)果有顯著性差異，提出ICAM-1可能參與DR發(fā)生、發(fā)展的生理病理過程，與病變程度相關(guān)，可作為病情變化的監(jiān)測指標(biāo)。ICAM-1通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測,采用酶標(biāo)儀測定。

2.4 細(xì)胞因子的測定 包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL和TNF的測定。

2.4.1 VEGF的測定 大量研究表明，增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)發(fā)生在新生血管的整個病理過程，都有許多血管生成促進(jìn)因子，如VEGF等參與。目前研究發(fā)現(xiàn)在DR新生血管生成過程中，VEGF是功能最強(qiáng)的血管生成促進(jìn)因子。其生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)在：對于內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移和體內(nèi)新生血管的生成均起到刺激作用[18]；對于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)也起到推動作用。文獻(xiàn)[19-20]通過測定DR患者和健康對照組血漿中VEGF水平，證實了VEGF是DR發(fā)生的重要因素，VEGF與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前在臨床實驗室中VEGF通常采用ELISA測定。

2.4.2 IL和TNF的測定 國內(nèi)外的研究表明IL(IL-1、IL-6、IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF)-α均參與PDR的炎性反應(yīng)過程。IL-1在炎性反應(yīng)機(jī)制中所起的作用，一方面促使中性粒細(xì)胞透過血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入視網(wǎng)膜引起炎性反應(yīng)；另一方面促使視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞合成膠原并促其沉積，參與PDR的病理過程。IL-6在炎性反應(yīng)機(jī)制中一方面可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等增生；另一方面可通過上調(diào)VEGF表達(dá)，使血管通透性增加和促進(jìn)新生血管形成。IL-8在炎性反應(yīng)機(jī)制中有趨化中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和促進(jìn)血管生成功能。TNF-α作為在DR的發(fā)病機(jī)制中起重要作用的一種細(xì)胞因子,可直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和功能破壞,促進(jìn)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。土耳其學(xué)者Rifat等[21]通過測量行玻璃體切割術(shù)的DR患者玻璃體標(biāo)本中TNF-α、 IL-8水平，證實了TNF-α、IL-8 水平在 DR患者玻璃體標(biāo)本中明顯升高。國內(nèi)學(xué)者蘇憲等[22]通過測量有DR和無DR的兩組2型糖尿病患者的血漿IL-1β、TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)DR 患者血漿中IL-1β和TNF-α顯著升高。閆曉光等[23]選取DR患者和健康人群作為研究對象，測量研究對象血漿中的TNF-α和IL-6水平,發(fā)現(xiàn)隨著DR程度的加重，TNF-α、IL-6水平逐漸升高，提示其與DR，特別是與PDR的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。目前，在臨床實驗室中測定TNF-α、IL-6水平采用ELISA或放射免疫的分析方法。

綜上所述，與DR炎性反應(yīng)相關(guān)的各種臨床實驗室檢查如NLR、CRP、hs-CRP、ICAM-1、細(xì)胞因子等的測定，對DR發(fā)生、發(fā)展均有輔助診斷或預(yù)測診斷價值?？傊?，在臨床的常規(guī)診療中，應(yīng)根據(jù)本實驗室的條件，選擇合適的實驗室檢查指標(biāo)，可為臨床診斷 DR的發(fā)生、發(fā)展，預(yù)防 DR 造成患者不可逆的視力喪失提供可靠的實驗室依據(jù)。

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廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2014279)。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.24.026

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1673-4130(2016)24-3454-02

2016-06-28

2016-09-28)