中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會

中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病患病率逐漸增加，已成為嚴(yán)重的世界性問題。糖尿病特別是其慢性并發(fā)癥影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命，給社會、家庭以及患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國20歲以上人群2型糖尿病患病率達(dá)9.7%；且近2/3的患者HbA1c得不到有效控制( HbA1c≤7%)；60.7%的患者因未被診斷而無法及早進(jìn)行有效的治療和指導(dǎo)。

中國成人2型糖尿病發(fā)生的病理生理特點(diǎn)與歐美國家存在差異，β細(xì)胞胰島素分泌功能下降比胰島素敏感性降低更明顯，且糖尿病腎病發(fā)生率更高（2c級/2b級）。因此根據(jù)中國2型糖尿病患者自身特點(diǎn)，進(jìn)行合理的降糖治療，努力控制其他多種血管病變危險(xiǎn)因素，降低血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和提高患者生活質(zhì)量是目前亟需解決的問題。盡管隨著糖尿病防治進(jìn)展，新降糖藥物不斷問世，而多數(shù)權(quán)威指南仍將胰島素促泌劑作為成人2型糖尿病治療的一線藥物。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)及其后續(xù)研究與糖尿病和心血管疾病行動(ADVANCE)等多個大型臨床研究證實(shí)，磺脲類促泌劑或以其為基礎(chǔ)的降糖治療可顯著提高2型糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率，降低糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（lb級）。由于胰島素促泌劑的發(fā)展，其種類逐漸增多，為了針對中國成人2型糖尿病患者的自身特點(diǎn)，更有效指導(dǎo)臨床正確使用胰島素促泌劑，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會組織專家對胰島素促泌劑在中國成人2型糖尿病的臨床應(yīng)用進(jìn)行了多次認(rèn)真的討論并達(dá)成了共識。共識中的證據(jù)等級根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心的標(biāo)準(zhǔn)分類如（表1）。

糖尿病發(fā)病機(jī)制與中國2型糖尿病患者特點(diǎn)

胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病的兩大因素。胰島素抵抗常常是2型糖尿病發(fā)生的始動因素，但如果β細(xì)胞胰島素分泌功能保持其代償能力，2型糖尿病并不會發(fā)生，因此，β細(xì)胞胰島素分泌功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一（5級）。事實(shí)上在糖尿病診斷前約10～15年，β細(xì)胞胰島素分泌功能已開始逐漸下降（2b級）。在中國新診斷2型糖尿病患者中，胰島素抵抗為主、胰島素分泌缺陷為主以及胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗的患者各占約1/3（2c級）。對中國新診斷2型糖尿病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著空腹血糖水平增高，患者胰島素分泌功能的下降較胰島素敏感性降低更明顯，且非肥胖（體重指數(shù)＜24kg/m2）的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差（2c級）。因此中國2型糖尿病患者更應(yīng)關(guān)注β細(xì)胞胰島素分泌功能的異常。

胰島素促泌劑的分類

目前國內(nèi)常用的胰島素促泌劑分為磺脲類和格列奈類?；请孱惔倜趧┌ò胨テ谳^短的短效促泌劑（如：格列毗嗪和格列喹酮）和半衰期較長的中長效促泌劑（如：普通劑型的格列美脲、格列本脲和格列齊特，以及改良劑型的格列吡嗪控釋片和格列齊特緩釋片）。格列奈類促泌劑半衰期較短，包括瑞格列奈和那格列奈。常用的各種胰島素促泌劑的藥理特點(diǎn)如下（表2）。

表1 證據(jù)等級分類

胰島素促泌劑的降糖機(jī)制

促胰島素分泌作用

現(xiàn)有胰島素促泌劑均通過與胰島β細(xì)胞膜ATP依賴鉀(KATP)通道的磺脲類受體(SUR)-l結(jié)合，促使KATP通道關(guān)閉，從而刺激內(nèi)源性胰島素分泌。促胰島素分泌的差異取決于不同藥物的藥代動力學(xué)特性、與SUR-1結(jié)合的親和力以及解離速度。KATP通道也存在于其他許多組織，包括大腦、心肌和血管平滑肌細(xì)胞。不同組織的SUR存在差異，且各胰島素促泌劑會與β細(xì)胞不同分子量的SUR受體結(jié)合，這些是其產(chǎn)生藥效學(xué)差異的原因（5級）。

部分胰島素增敏作用

近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類促泌劑可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%（平均29%），但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，此作用可能主要是繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善（5級）。

其他降糖機(jī)制

磺脲類促泌劑還可以通過其他機(jī)制降低血糖。Simonson等和Best等證明了磺脲類促泌劑降低空腹血糖的作用還與其抑制基礎(chǔ)肝糖的生成密切相關(guān)（5級）。

胰島素促泌劑的臨床效果

降糖效果

胰島素促泌劑降糖作用強(qiáng)，且降糖作用在常規(guī)劑量內(nèi)呈劑量依賴性，除那格列奈外單藥治療一般可平均降低HbA1c2%左右，甚至降低2%以上（5級）；且患者基線HbA1c越高，服用胰島素促泌劑治療后HbAlc的降低幅度越大(2b級)。

1.磺脲類促泌劑

磺脲類促泌劑是一類應(yīng)用時間長、降糖療效肯定、安全性高的降糖藥物。

(1)短效促泌劑：短效磺脲類及格列奈類促泌劑半衰期短，作用迅速，主要降低2型糖尿病患者餐后血糖，主要包括：格列喹酮和格列吡嗪、瑞格列奈和那格列奈等。

(2)中長效促泌劑：中長效磺脲類促泌劑半衰期長，作用較持久，明顯降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖。包括自身半衰期較長的普通劑型磺脲類促泌劑，如格列本脲和格列美脲，以及劑型改良后的緩控釋制劑，如格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片。格列本脲與β細(xì)胞膜SUR親和力強(qiáng)，降糖療效強(qiáng)，但低血糖的發(fā)生率高（la級）。格列美脲與β細(xì)胞膜SUR結(jié)合及解離的速度較格列本脲為快，低血糖發(fā)生率有所降低(2b級)；且在血糖控制相同的情況下格列美脲較格列本脲治療時的空腹及餐后胰島素和C肽水平為低（2b級）。格列吡嗪控釋片通過胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)技術(shù)實(shí)現(xiàn)控釋，格列齊特緩釋片采用以親水性羥丙甲纖維素為基質(zhì)的緩釋技術(shù)，可保持全天血藥濃度平穩(wěn)。其活性成分的釋放更符合2型糖尿病患者24h血糖變化特點(diǎn)，低血糖尤其是嚴(yán)重低血糖的發(fā)生更少（4級）。

2.格列奈類促泌劑

格列奈類促泌劑直接刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，其最大特點(diǎn)是改善早相分泌，起效快、作用時間短，以降低餐后血糖為主，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、受腎功能影響?。?b級）。一般需1日多次服用。

減少或延緩微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的效果

1.微血管并發(fā)癥

UKPDS證實(shí)，以氯磺丙脲、格列本脲為基礎(chǔ)的降糖治療，可減少新診斷2型糖尿病患者的微血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)25%，其中視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)下降29%；9年隨防時微量白蛋白尿和大量白蛋白尿發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)分別下降24%和33%。ADVANCE對病程較長，合并心血管高危因素的2型糖尿病患者采用以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖治療，主要微血管事件減少14%，腎臟事件減少21%。

表2 常用胰島素促泌劑的藥理特點(diǎn)

2.大血管并發(fā)癥

對新診斷的2型糖尿病患者，UKPDS以格列本脲和氯磺丙脲為基礎(chǔ)的降糖治療，其后續(xù)研究5年隨訪未顯示明顯的大血管獲益，10年隨訪心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降15%。對病程較長且合并心血管高危因素的患者，ADVANCE發(fā)現(xiàn)以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖治療5年，HbAlc降至6.5%時，心血管死亡相對風(fēng)險(xiǎn)下降12%。對伴有持續(xù)性微量白蛋白尿的非超重2型糖尿病患者，Steno-2研究結(jié)果顯示，采用以格列齊特為基礎(chǔ)的降糖治療，結(jié)合多因素強(qiáng)化干預(yù)，心血管疾病相對風(fēng)險(xiǎn)下降53%。對UKPDS和ADVANCE等研究的meta結(jié)果顯示，以氯磺丙脲、格列本脲和格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖治療可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著降低17%、冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%。

降低全因死亡的效果

由于糖尿病使心臟病或卒中風(fēng)險(xiǎn)加倍，多數(shù)醫(yī)生和患者非常關(guān)注心腦血管疾病，而糖尿病導(dǎo)致死亡的其他因素卻較少受到關(guān)注。近期的一項(xiàng)研究顯示，40%的糖尿病患者死于非心血管疾病，包括腎病、感染、癌癥、老年癡呆癥、慢性阻塞性肺疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，提示關(guān)注糖尿病患者全因死亡非常重要（2b級）。ADVANCE顯示以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖治療組，隨訪5年，全因死亡有降低的趨勢（lb級）。UKPDS試驗(yàn)后繼續(xù)10年的隨訪結(jié)果顯示：格列本脲和氯磺丙脲治療組的患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13%。

安全性

低血糖風(fēng)險(xiǎn)

磺脲類促泌劑可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，但劑型改良后的緩釋、控釋制劑、格列奈類及格列美脲低血糖發(fā)生率相對較低。GUIDE研究結(jié)果顯示，在血糖水平控制相似的情況下，不同磺脲類促泌劑所致低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同（lb級）。ADVANCE以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖治療嚴(yán)重低血糖年發(fā)生率僅為UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲為基礎(chǔ)的降糖治療的1/4（lb級）。因此，應(yīng)根據(jù)不同胰島素促泌劑的特點(diǎn)及糖尿病患者的血糖譜選擇合適的胰島素促泌劑，從而在保證降糖療效的同時降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對體重的影響

肥胖是多種慢性疾病特別是心腦血管疾病發(fā)生、進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)該高度重視。一般認(rèn)為磺脲類藥物治療可引起體重增加。UKPDS表明，以格列本脲為基礎(chǔ)的降糖治療，患者體重增加1.7kg(lb級)。而ADVANCE以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降糖治療，隨訪5年，平均體重并未增加(lb級)。劑型改良后的磺脲類促泌劑、格列奈類及格列美脲對體重影響較小。

對β細(xì)胞功能的影響

UKPDS的結(jié)果顯示，接受格列本脲和氯磺丙脲治療的患者β細(xì)胞胰島素分泌功能有下降趨勢，但與采用二甲雙胍治療和單純飲食控制相似（2b級）。糖尿病進(jìn)展實(shí)驗(yàn)(ADOPT)對比了3種不同類型降糖藥物（羅格列酮、格列本脲和二甲雙胍）在新診斷2型糖尿病患者中的療效，對該研究分析發(fā)現(xiàn)，格列本脲組在治療早期對β細(xì)胞胰島素分泌功能顯著優(yōu)于羅格列酮和二甲雙胍（2b級）。因此，磺脲類胰島素促泌劑并不加速β細(xì)胞胰島素分泌功能的衰竭。

腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

研究表明2型糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，目前沒有胰島素促泌劑增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的確切證據(jù)。近期發(fā)表的ADVANCE亞組分析顯示，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖治療，并不增加患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)（2b級）。

心血管風(fēng)險(xiǎn)

美國大學(xué)組糖尿病研究項(xiàng)目(UGDP)研究提出，甲苯磺丁脲可能增加2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。但UKPDS、ADOPT及ADVANCE并未發(fā)現(xiàn)格列本脲和格列齊特緩釋片增加心血管風(fēng)險(xiǎn)（lb級，2b級）。

其他不良反應(yīng)

胰島素促泌劑其他少見不良反應(yīng)包括頭暈、乏力、頭痛、皮疹、惡心和胃腸道不良反應(yīng)（嘔吐、腹痛、腹瀉等）。一般對癥處理和調(diào)整藥物劑量后上述癥狀可以緩解或消失。新型的如格列美脲、格列奈類及劑型改良后的磺脲類促泌劑，這些情況更少見。

胰島素促泌劑用藥原則

胰島素促泌劑總的用藥原則

1.胰島素促泌劑的適應(yīng)證

胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥。一般而言，有一定β細(xì)胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑，為不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選，或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案首選（5級）。

2.胰島素促泌劑的禁忌證

藥物過敏、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高糖性高滲透壓綜合征、嚴(yán)重肝或腎損傷和哺乳期患者等。

3.胰島素促泌劑的聯(lián)合用藥原則

2型糖尿病患者，若胰島素促泌劑單藥治療血糖控制不佳，應(yīng)與其他降糖藥物如雙胍類、α-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用。

不同血糖譜的選藥原則

在選擇胰島素促泌劑治療時，可根據(jù)患者血糖譜選擇不同類型胰島素促泌劑（5級）：(1)以餐后血糖(PPG)升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑；(2)以空腹血糖(FPG)升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長效磺脲類促泌劑；(3)餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長效磺脲類促泌劑。

老年糖尿病患者（≥65歲）

老年患者應(yīng)根據(jù)臟器功能、認(rèn)知功能以及預(yù)期壽命選擇不同胰島素促泌劑治療，但總體而言，治療措施應(yīng)盡量簡單易行，并充分考慮肝腎功能減退程度（5級）。若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期較短，宜選擇作用時間較短的格列奈類促泌劑；若患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期較長，可選擇低血糖少等安全性較好的磺脲類促泌劑。

低血糖高危險(xiǎn)人群

糖尿病病程長（＞15年）、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時，應(yīng)選擇格列奈類促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類促泌劑（lb級，5級）；一般應(yīng)小劑量開始使用。

其他情況

目前關(guān)于妊娠期糖尿病或妊娠期顯性糖尿病或孕前2型糖尿病患者妊娠期間及哺乳期使用胰島素促泌劑的臨床證據(jù)尚不太充分，一般情況下國內(nèi)不推薦孕婦及哺乳期患者應(yīng)用胰島素促泌劑治療。

對伴有中度腎功能不全患者，應(yīng)首選胰島素，也可選擇經(jīng)腎排泄少的胰島素促泌劑，如瑞格列奈或格列喹酮，并根據(jù)腎功能水平適當(dāng)降低胰島素促泌劑的使用劑量。

對短期接受胰島素強(qiáng)化治療后的患者，可選擇胰島素促泌劑治療。

對依從性差的患者，尤其是在中國農(nóng)村地區(qū)的患者，宜選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、對體重影響小及廉價(jià)的1日1次磺脲類促泌劑（4級）。

總結(jié)

迄今為止，胰島素促泌劑在2型糖尿病治療中仍占據(jù)不可或缺的地位，為多數(shù)權(quán)威2型糖尿病防治指南中的一線降糖藥物。中國成人2型糖尿病患者體重指數(shù)較低、糖尿病腎病發(fā)生率較高且β細(xì)胞胰島素分泌功能比胰島素敏感性降低更明顯，胰島素促泌劑更符合中國成人2型糖尿病患者特點(diǎn)?；请孱愃幬铮?jīng)長時間應(yīng)用及大型臨床研究證實(shí)，降糖療效肯定且降HbA1c作用強(qiáng)、安全性高，可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，早期使用還可減少大血管并發(fā)癥和全因死亡的發(fā)生。格列奈類有效降低餐后血糖，在中國也廣泛使用。由于患者的耐受性、依從性及經(jīng)濟(jì)條件差別較大，因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)，選用合適的胰島素促泌劑。

優(yōu)化的降糖治療不僅只針對胰島素分泌缺陷，還應(yīng)同時關(guān)注其他發(fā)病機(jī)制（如胰島素抵抗、能量攝取等）。胰島素促泌劑與其他作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)用，可多方面干預(yù)糖尿病發(fā)病環(huán)節(jié)，使患者血糖得到長期、有效、平穩(wěn)及安全的控制。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.12.005