陳敏，顏建英

·綜述·

宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)\治的相關(guān)研究進(jìn)展

陳敏，顏建英△

宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是與宮頸癌密切相關(guān)的癌前病變。隨著宮頸癌生物學(xué)研究的進(jìn)展和篩查技術(shù)的進(jìn)步，宮頸癌的篩查目標(biāo)已轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙跈z出高級(jí)別CIN并行阻斷性治療。在CIN治療策略的原則中，首要目的應(yīng)是預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。目前CIN的診斷仍依靠宮頸細(xì)胞學(xué)、陰道鏡與組織病理學(xué)這三階梯技術(shù)（“three step”technique）。治療方面，推薦期待治療作為CINⅠ女性的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于CINⅡ與CINⅢ，宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）和激光錐切是推薦的治療方法。術(shù)后主要通過細(xì)胞學(xué)、人乳頭瘤病毒（HPV）檢測(cè)對(duì)低至中度疾病殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行隨訪，對(duì)高度疾病殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦陰道鏡隨診?，F(xiàn)擬從CIN的診斷、轉(zhuǎn)歸、治療、CIN合并妊娠、CIN治療后對(duì)妊娠結(jié)局的影響以及隨訪等方面進(jìn)行綜述。

宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；宮頸腫瘤；乳頭狀瘤病毒科；治療

【Abstract】Cervical intraepithelial neoplasia（CIN）is recognized as a kind of precursor lesion associated with cervical cancer.With the great progresses of cervical cancer biology research and screening techniques，early detection and treatment of high grade CIN has become the goal of prevention of cervical cancer.The major ethical and medical aim of all management options for CIN is the prevention of cervical cancer.To date，the"three-step"technique is still the primary way to detect and diagnose of CIN.For management of CIN，observational management was recommended for women with CINⅠ，whereas treatment of CINⅡand CINⅢshould be excisional.Both loop electrosurgical excision procedure（LEEP）and laser conisation are accepted standard treatments for these patients.After treatment，cytology and human papillomavirus（HPV）testing are the best post-treatment monitoring for patients with low risk of tumor residue and recurrence，whereas colposcopy is recommended for patients with high risk of tumor residue and recurrence.The aim of this paper is to review the progresses of diagnosis，outcome，management and follow-up plan of CIN.

【Keywords】Cervical intraepithelial neoplasia；Uterine cervical neoplasms；Papillomaviridae；Therapy （J Int Obstet Gynecol，2016，43：436-441）

世界范圍內(nèi)，宮頸癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤第4位。據(jù)2016年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）報(bào)道，發(fā)展中國家的宮頸癌發(fā)病占全球的85％，同時(shí)也是致死的主要原因之一［1］。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與宮頸癌密切相關(guān)的癌前病變，反映其發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過程。隨著宮頸癌生物學(xué)研究的進(jìn)展和篩查技術(shù)的進(jìn)步，宮頸癌的篩查目標(biāo)已轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙跈z出高級(jí)別CIN并行阻斷性治療。在CIN治療原則中，首要目的應(yīng)是預(yù)防宮頸癌的發(fā)生；其次則是實(shí)現(xiàn)對(duì)婦女盡可能少的傷害；最后基于以上兩點(diǎn)的情況下達(dá)到有效的目的［2］?；趯?duì)致癌性人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的深入了解，目前學(xué)者們對(duì)CIN進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)已能準(zhǔn)確估計(jì)，只有少數(shù)CIN將發(fā)展為宮頸癌。然而，目前CIN的治療中仍存在過度治療現(xiàn)象，如切除不該切除的宮頸組織或切除組織內(nèi)未檢出CIN。因此，治療方式的選擇需要根據(jù)病理檢查結(jié)果（CIN的級(jí)別、病變部位和范圍）、患者年齡、生育要求、HPV感染情況等個(gè)體化因素進(jìn)行全面綜合考慮［3］。本文擬從CIN診治方面綜述其研究進(jìn)展。

1　CIN的診斷

三階梯技術(shù)（“three step”technique），即宮頸細(xì)胞學(xué)、陰道鏡與組織病理學(xué)，是國際上公認(rèn)的篩查、診治、管理宮頸癌前期病變的基本診療程序。

1.1宮頸細(xì)胞學(xué)檢查在過去的30年，由于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的廣泛應(yīng)用，美國宮頸癌的發(fā)病率降低了50％以上［4］。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）和傳統(tǒng)的巴氏涂片法均可用于宮頸病變的篩查。美國陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì) （American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指出，TCT更具優(yōu)勢(shì)：可同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢查、未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）檢查、檢測(cè)淋球菌和衣原體感染［5］。但近期發(fā)表的薈萃分析顯示，TCT在發(fā)現(xiàn)CIN的敏感度和特異度方面并不比傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)更有優(yōu)勢(shì)［6］。因此，TCT和傳統(tǒng)的巴氏涂片法比較仍有待進(jìn)一步研究。

大多數(shù)HPV感染是一過性的，僅有少部分是持續(xù)性的，但無論年齡大小，持續(xù)感染1年和2年預(yù)計(jì)后續(xù)發(fā)生CINⅡ或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加［7-8］。而宮頸癌及CIN多數(shù)是由高危型HPV（例如HPV16 和HPV18）感染所致。而低危型HPV（例如HPV6和HPV11）感染僅導(dǎo)致生殖器疣（又稱尖銳濕疣）和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病。長期的高危型HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌變或者癌前病變最危險(xiǎn)的因素［9］。

由美國婦科腫瘤協(xié)會(huì)（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和ASCCP共同牽頭發(fā)布的《2015年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南》提出，高危型HPV檢測(cè)可以單獨(dú)作為宮頸癌初篩方案之一，也可以作為細(xì)胞學(xué)以及細(xì)胞學(xué)和高危型HPV聯(lián)合篩查的替代方案［10］。2016年1月美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）發(fā)布了宮頸癌的篩查和預(yù)防實(shí)踐指南，提出羅氏HPV檢測(cè)可用于25歲及以上女性宮頸癌的初篩。超過65歲的女性如果既往篩查結(jié)果為陰性，可以停止篩查。此外，該指南還更新了HPV疫苗的使用。而CINⅡ、CINⅢ或既往有癌治療史的女性，其本身為宮頸癌高危人群，故需比常規(guī)人群更頻繁地篩查［11］。

從檢測(cè)項(xiàng)目上看，與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查相比，聯(lián)合篩查（細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)）敏感度大幅度增加，而特異度卻降低，能為CIN的診斷提供更多信息［8］。因此，美國癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）、ASCCP和美國臨床病理學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Pathologists，ASCP）決策分析表明，每3年1次細(xì)胞學(xué)篩查和每5年1次聯(lián)合篩查能在獲益和篩查負(fù)擔(dān)之間獲得最佳平衡。該指南還推薦，應(yīng)在21歲開始宮頸癌的篩查，不考慮是否開始性生活或其他行為相關(guān)危險(xiǎn)因素，小于21歲的女性不做篩查［11］。而對(duì)于HPV的具體檢測(cè)方法目前仍存在爭議［12］。此外，目前亦有關(guān)于采集經(jīng)期第1～2天經(jīng)血進(jìn)行HPV檢測(cè)，以篩查CINⅢ的研究，顯示了良好的前景［13］。

1.2陰道鏡檢查在CIN診斷上需要強(qiáng)調(diào)的是，細(xì)胞學(xué)上的低度鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）并不相當(dāng)于組織學(xué)上的CINⅠ，細(xì)胞學(xué)上的高度鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變（highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）并不相當(dāng)于組織學(xué)上的CINⅡ和CINⅢ。細(xì)胞學(xué)上異常的篩查結(jié)果轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，可以直觀地檢查異常變化，并指導(dǎo)活檢以獲得組織學(xué)的診斷。陰道鏡檢查在“三階梯技術(shù)”中起著承上啟下的作用。因此，ASCCP將陰道鏡推薦作為所有患有LSIL婦女的隨診方法。有研究表明，陰道鏡檢查對(duì)CIN診斷的準(zhǔn)確率接近80％，敏感度與陰性預(yù)測(cè)值高，但特異度較低［14］。

1.3組織病理學(xué)檢查宮頸多點(diǎn)組織活檢、錐切組織病理診斷是“三階梯技術(shù)”中的“金標(biāo)準(zhǔn)”，宮頸錐切能夠?qū)m頸癌好發(fā)部位——宮頸轉(zhuǎn)化帶全部切除并送檢，具有更高的診斷準(zhǔn)確率，既減少了宮頸癌的漏診，同時(shí)又預(yù)防了對(duì)CIN治療的不足。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究——TOMBOLA研究（trial of management of borderline and other low grade abnormal smears）結(jié)果提示，宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)狀切除術(shù)（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）與陰道鏡下定點(diǎn)活檢比較，并不會(huì)增加CINⅡ或CINⅢ的發(fā)生率［15］。因此，從陰道鏡臨床使用實(shí)際出發(fā)，患有ASCUS或LSIL的患者應(yīng)該進(jìn)行陰道鏡與組織活檢的聯(lián)合評(píng)估。

2　CIN的自然轉(zhuǎn)歸

近年發(fā)現(xiàn)CINⅠ主要是低危型HPV和高危型HPV混合感染的組織表現(xiàn)，其中高危型HPV占主導(dǎo)地位［16］。有研究指出，CINⅠ自然消退率高，CINⅠ中57％病變消退，32％病變持續(xù)，11％進(jìn)展為CINⅢ，僅1％進(jìn)展為浸潤性癌，尤其在年輕女性中進(jìn)展到CINⅡ及以上較少見［17］。同時(shí)，該研究還指出，很難通過組織學(xué)簡單的區(qū)分CINⅡ?yàn)榈图?jí)別或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，考慮到分類的局限性，ASCCP和ASCP采用了修訂后的2級(jí)組織學(xué)分類方法：LSIL和HSIL，由此取消將CINⅡ作為獨(dú)立類型［5］。有研究報(bào)道，未經(jīng)治療的CINⅢ患者30年宮頸浸潤癌的累積發(fā)生率為30.1％，證明CINⅢ具有進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)［18］。因此，基于形態(tài)學(xué)進(jìn)行CIN等級(jí)分類并不能有效反映其發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3　HPV的治療

根據(jù)2015年版《疾病預(yù)防與控制中心（CDC）性傳播疾病治療指南》，HPV治療主要針對(duì)可能導(dǎo)致CIN的高危型HPV感染。亞臨床HPV感染通常會(huì)自動(dòng)清除。因此，不推薦使用特別的抗病毒治療清除HPV感染。對(duì)于已可能合并CIN者應(yīng)使用宮頸癌篩查檢測(cè)予以排除［9］。

4　CIN的期待治療（observational management）

Jin等［19］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，CIN患者行切除手術(shù)治療后妊娠早產(chǎn)、未足月胎膜早破及低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，宮頸侵襲性治療只適用于有明確指征的婦女。

據(jù)2012年ASCCP報(bào)道，CIN在青少年及年輕女性中并不罕見，已知LSIL或CINⅠ是HPV急性感染的表現(xiàn)，病變逆轉(zhuǎn)為正常組織的概率很高，故這些病例進(jìn)行期待治療是合適的［16］。一項(xiàng)關(guān)于活檢證實(shí)且陰道鏡檢查充分的CINⅠ治療方法的隨機(jī)對(duì)照研究指出，CINⅠ并非侵襲性治療的指征，將期待治療時(shí)間延長到18個(gè)月是合理的處理策略［20］。即便是被診斷為LSIL且陰道鏡檢查不充分的婦女，許多指南仍然推薦期待治療，因?yàn)槠錆撛诘母呒?jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)很低。但若為細(xì)胞學(xué)診斷的HSIL，而其相應(yīng)部位的陰道鏡組織學(xué)診斷為CINⅠ的婦女，由于潛在高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)高，多數(shù)指南推薦行轉(zhuǎn)化帶的診斷性切除［2］。

ASCCP還指出，由于觀察者對(duì)CINⅡ診斷有較大程度的差異，準(zhǔn)確診斷困難，目前臨床上對(duì)CINⅡ的處理仍存在爭議［5］。有學(xué)者通過其自身臨床經(jīng)驗(yàn)指出，對(duì)活檢證實(shí)且陰道鏡檢查充分的CINⅡ患者給予期待治療是安全的，并且可以預(yù)防＜30歲年輕女性的過度治療［2］。然而除以上研究外，由于年齡＜25歲的女性其浸潤性宮頸癌的患病率低，因此CINⅡ的期待治療應(yīng)局限于＜25歲的年輕且依從性好的女性，并且應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行臨床陰道鏡的隨訪。

5　CIN的手術(shù)治療（surgical management）

在許多國家，對(duì)CINⅡ或CINⅢ進(jìn)行侵襲性的治療是必需的，盡管CINⅡ發(fā)展為浸潤性病變的風(fēng)險(xiǎn)很低。且對(duì)CINⅢ進(jìn)行手術(shù)治療是國際上公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)。2013年，ACOG指南推薦，除了孕婦和年輕女性，所有經(jīng)陰道鏡檢查確診的CINⅡ、CINⅢ行切除或消融（excision and ablation）都是合適的［21］。CINⅡ和CINⅢ治療選擇的首要目標(biāo)即是完整切除瘤變組織以預(yù)防其發(fā)展為浸潤性癌；其次，在達(dá)到上述目的的同時(shí)盡可能保留宮頸的功能為次要目標(biāo)。

目前臨床治療CIN的手術(shù)方法包括冷凍療法或冷凝固（cryotherapy or cold coagulation）、激光汽化（laser vaporisation）、電凝療法（electrocoagulation diathermy）、宮頸錐切術(shù)和子宮切除術(shù)［2］。相比激光汽化、電凝、冷凍或冷凝固等破壞性治療方式，冷刀錐切（cold knife conization，CKC）、激光錐切（laser conization，LC）、宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）等切除治療對(duì)后續(xù)發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)影響更小。而破壞性治療技術(shù)只用在要求擴(kuò)大病變?nèi)コ秶蛘叨嘣畈∽兊娜コ?/p>

眾所周知，幾乎所有高級(jí)別宮頸病變都位于宮頸的轉(zhuǎn)化帶，盡管陰道與宮頸都同樣暴露于HPV感染，陰道上皮內(nèi)瘤樣變卻很罕見。因此，要達(dá)到宮頸癌前病變的高治愈率，就必須去除整個(gè)轉(zhuǎn)化帶及鄰近區(qū)域的病變。陰道鏡檢查作為準(zhǔn)確識(shí)別宮頸病變位置及范圍的唯一方法［2］，其針對(duì)CINⅢ選擇合適的治療方式發(fā)揮著至關(guān)重要的角色，其既能使瘤變組織的切除具有高準(zhǔn)確度，又可避免鄰近健康組織的不必要切除。ASCCP將轉(zhuǎn)化帶界定為以下3種不同的類型。①類型1：整個(gè)轉(zhuǎn)化帶位于子宮頸陰道部；②類型2：轉(zhuǎn)化帶延伸至宮頸內(nèi)管，但陰道鏡下宮頸鱗柱交界仍可見；③類型3：轉(zhuǎn)化帶延伸至宮頸內(nèi)膜，并且陰道鏡下宮頸鱗柱交界不可見。對(duì)于類型1和類型2的轉(zhuǎn)化帶來說，LLETZ無疑是最適合的治療方式，其電圈就像是為“碗狀”切除轉(zhuǎn)化帶而訂做的一樣［2］。正確執(zhí)行LLETZ只會(huì)引起最小限度的組織熱壞死，這些組織可作為標(biāo)記確切的手術(shù)切緣，切除的組織可做整個(gè)組織病理學(xué)的檢查。Schwarz等［22］指出該手術(shù)簡單、安全，此外，對(duì)于育齡期婦女，該術(shù)式可減少其妊娠相關(guān)不良事件，如早產(chǎn)等的發(fā)生率。對(duì)于類型3的轉(zhuǎn)化帶來說，相對(duì)平坦的子宮頸陰道部切除深度最大需達(dá)到7～8 mm，并且病變的宮頸管內(nèi)部分也需切除，實(shí)際的切除形狀類似“帽狀”切除［2］。張美紅［23］對(duì)CKC和LEEP的臨床療效進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示LEEP治療CIN的療效與CKC類似，均能達(dá)到完整切除，但LEEP手術(shù)的時(shí)間較短、術(shù)中出血量少、愈合快、治療費(fèi)用低。但是，LLETZ電圈的大小尺寸與類型3的轉(zhuǎn)化帶范圍并不是最合適，直徑為20～25 mm的大電圈將造成宮頸健康組織的不必要切除或者多部位的切除，這將增加組織學(xué)診斷的難度，更有可能增加出血量［2］。相比之下，激光錐切也可以在局部麻醉及陰道鏡指導(dǎo)下進(jìn)行，它同樣也只引起很小程度的熱損傷，并且不會(huì)干擾組織學(xué)的診斷。然而，在陰道鏡指導(dǎo)下作為顯微操縱器的激光技術(shù)需要大強(qiáng)度的訓(xùn)練，而LLETZ對(duì)于單獨(dú)的宮頸管內(nèi)的切除卻容易許多。此外，在許多國家，循環(huán)切除術(shù)已經(jīng)作為CIN治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。需要注意的是，有研究提示LEEP組織切緣是否干凈與病變是否殘留并無相關(guān)性，且切緣狀況不能完全反映宮頸病變的實(shí)際情況。因此，子宮切除術(shù)仍是部分CINⅡ～CINⅢ患者的合適選擇［24］。

6　手術(shù)術(shù)式的有效性及安全性比較

如果將侵襲性治療術(shù)后12個(gè)月內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)CINⅡ或更高級(jí)別病變定義為手術(shù)失敗，那么在陰道鏡下執(zhí)行的所有切除及破壞性手術(shù)治愈率將達(dá)到95％以上［2］。

目前，在達(dá)到更高的治愈率上，仍缺乏有效證據(jù)推薦任何一種切除術(shù)式的優(yōu)越性可以超過其他。因此，許多研究的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向該問題，但這些研究間由于對(duì)“治愈”的定義不同，且其采用的侵襲性治療方法各異，故無法進(jìn)行直接比較。Melnikow等［25］研究表明：①不同的侵襲性治療方法對(duì)患CIN治愈率由高到低依次為：錐形活檢＞LLETZ＞激光術(shù)＞冷凍療法；②破壞性療法，尤其是冷凍療法，CINⅡ和CINⅢ病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高；③CINⅡ和CINⅢ病變的生物學(xué)特點(diǎn)不同。但這項(xiàng)研究是基于1984—2000年收集的數(shù)據(jù)，并且大多數(shù)婦女為使用破壞性療法治療的CINⅡ和CINⅢ患者，此外，LLETZ組樣本量最小，且其病例納入的時(shí)間區(qū)間與其他治療方式不同，非同期對(duì)照，這直接影響了結(jié)果的可信度判斷。因此，除非研究區(qū)分CINⅡ和CINⅢ，否則對(duì)不同治療術(shù)式療效結(jié)果均無法比較。

相比于治療術(shù)式相關(guān)的發(fā)病率及成本效益，CKC均不如其他手術(shù)方式。盡管已有足夠的證據(jù)禁止將CKC切作為CIN治療方式的次選，但關(guān)于激光錐切、LLETZ及破壞性治療方法的整體效能問題仍然備受關(guān)注。激光汽化幾乎完全用于非典型轉(zhuǎn)化帶類型1和2的治療，因其只破壞了少量的基質(zhì)組織，然而，激光錐切作為轉(zhuǎn)化帶類型3的首選治療方法必然導(dǎo)致更嚴(yán)重的破壞，這意味著對(duì)病變范圍的估計(jì)將影響治療方式。但治療方式對(duì)正常組織的破壞和對(duì)妊娠結(jié)局的影響，較之疾病的影響更大。因此，不同手術(shù)術(shù)式之間有效性及安全性的比較尚待研究探討。

7　CIN合并妊娠

健康的子宮頸在保護(hù)子宮免受上行感染、維持生育及妊娠方面起著重要的作用。大多數(shù)CINⅢ女性仍處于生育年齡，宮頸的破壞性治療將影響后續(xù)的生育能力及妊娠結(jié)局。而對(duì)于已合并妊娠的CIN患者，CIN治療本身亦會(huì)增加其妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。Cochrane協(xié)作組近期發(fā)表了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，共納入15項(xiàng)研究，結(jié)果提示CIN疾病本身并不影響育齡期婦女的受孕率，而CIN治療組受孕率高于未治療組，但對(duì)CIN的治療會(huì)增加中期妊娠流產(chǎn)發(fā)生率［26］。此外，對(duì)已合并妊娠的CIN患者進(jìn)行宮頸錐切，有研究結(jié)果提示切除深度＞15 mm會(huì)增加早產(chǎn)發(fā)生率［27］。因此，對(duì)有后續(xù)生育要求或已合并妊娠的CIN患者，需充分考慮CIN疾病本身和CIN治療對(duì)妊娠相關(guān)結(jié)局的影響。

2013年NCCN提出以下建議：①除非可疑為高度病變或浸潤癌，陰道鏡檢查和宮頸活檢對(duì)于孕婦是不可接受的；②對(duì)于LSIL的孕婦首選陰道鏡檢查，但推遲到產(chǎn)后6周行陰道鏡檢查也是一種選擇；③孕婦CINⅠ不建議治療；④對(duì)于患有LSIL但沒有達(dá)到CINⅡ的孕婦，建議產(chǎn)后隨訪；⑤患有CINⅢ的孕婦可以等到分娩后治療；⑥宮頸管診刮對(duì)于孕婦是不能接受的；⑦除非檢查出浸潤癌，孕婦分娩前不宜治療；⑧對(duì)于患宮頸浸潤癌的孕婦，建議行局部診斷性錐切［1］。有學(xué)者指出，若必須在孕齡＞18周后進(jìn)行宮頸活檢，那么在獲得足夠基質(zhì)以取得組織學(xué)樣本方面，LEEP活檢較標(biāo)準(zhǔn)的定點(diǎn)活檢更適合［2］。當(dāng)浸潤性癌的可能性可以排除，那么妊娠期間CINⅢ惡變的風(fēng)險(xiǎn)將很低，但宮頸的侵襲性治療所帶來的胎兒及產(chǎn)婦相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)很高，并且多數(shù)病例將無法完整地切除病變組織，這與NCCN指南推薦的患有CINⅢ的孕婦可以等到分娩后治療相符。

8　CIN治療后對(duì)妊娠結(jié)局的影響

關(guān)于不同CIN治療方式對(duì)妊娠結(jié)局的影響，目前仍存爭議。有關(guān)LEEP治療CIN術(shù)后的影響，近期發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析納入了4項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究及22項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果提示LEEP增加術(shù)后早產(chǎn)發(fā)生率，但LEEP的手術(shù)范圍（切除體積和深度）并非早產(chǎn)的相關(guān)因素；此外，LEEP術(shù)增加未足月胎膜早破及低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率，但并未提高新生兒圍生期死亡率，且不增加引產(chǎn)及剖宮產(chǎn)發(fā)生率［19］。

9　CIN治療后隨訪

無論采用何種CIN治療方法，術(shù)后隨訪都是非常重要的。隨訪時(shí)間和方法可遵循2013年ACOG推薦的指南。①對(duì)于21～24歲的女性，如果細(xì)胞學(xué)提示ASCUS，最好在12個(gè)月后復(fù)查細(xì)胞學(xué)，但是反射HPV檢測(cè)（reflex HPV test，即利用殘留的細(xì)胞液基，或上次細(xì)胞學(xué)時(shí)同時(shí)留取的HPV標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)）也是可以接受的；如果細(xì)胞學(xué)提示LSIL，推薦在12個(gè)月后隨診細(xì)胞學(xué)，不推薦陰道鏡檢查；對(duì)于21～24歲女性，先前細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)ASCUS或LSIL、組織學(xué)證實(shí)CINⅠ，推薦在12個(gè)月后重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，隨訪HPV檢測(cè)是不可接受的。②對(duì)于HPV陰性的ASCUS（無論是同時(shí)的HPV還是反射的HPV），推薦在3年后重復(fù)這兩種檢查；對(duì)于HPV陽性的ASCUS，如果陰道鏡未能發(fā)現(xiàn)CIN，推薦在12個(gè)月后同時(shí)重復(fù)這兩種檢查。如果檢查結(jié)果均為陰性，推薦3年內(nèi)恢復(fù)按照年齡進(jìn)行的檢查方案。③對(duì)于≥25歲、CINⅠ或因“異?？赡苄圆淮蟆钡募?xì)胞學(xué)結(jié)果行陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的女性，推薦1年后再次檢查。如果HPV和細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性，推薦3年后根據(jù)年齡進(jìn)行再次檢測(cè)。如果任一檢查異常，推薦行陰道鏡檢查。如果CIN持續(xù)至少2年，繼續(xù)隨訪或治療都是可以接受的。④對(duì)CINⅡ，CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ接受治療的女性，推薦在12個(gè)月后、24個(gè)月后進(jìn)行同時(shí)檢測(cè)HPV和細(xì)胞學(xué)檢查。如果檢測(cè)均為陰性，推薦3年后再次檢測(cè)。如果任一檢查異常，推薦陰道鏡結(jié)合內(nèi)膜活檢。如果檢查均為陰性，推薦持續(xù)20年的常規(guī)篩查（即使已經(jīng)超過65歲也推薦繼續(xù)篩查）［21］。

10　結(jié)語

綜上，LSIL逆轉(zhuǎn)為正常組織的可能性高，基于形態(tài)學(xué)進(jìn)行CIN等級(jí)分類并不能有效反映其發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)。CIN的診斷仍依靠宮頸細(xì)胞學(xué)、陰道鏡與組織病理學(xué)這三階梯技術(shù)進(jìn)行綜合判斷。在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)下，期待治療對(duì)于細(xì)胞學(xué)為LSIL的女性似乎是適當(dāng)?shù)?，此外，無論陰道鏡檢查結(jié)果是否充分，都推薦期待治療作為細(xì)胞學(xué)為LSIL、陰道鏡下活檢證實(shí)CINⅠ女性的標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管CINⅡ相應(yīng)的惡變風(fēng)險(xiǎn)低、病變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高，但依然推薦對(duì)CINⅡ進(jìn)行與CINⅢ相同的治療方式。CINⅢ作為具有高惡變風(fēng)險(xiǎn)、真正的癌前病變，必須接受治療。陰道鏡指導(dǎo)下轉(zhuǎn)化帶的切除是先進(jìn)的治療方式，而CIN的破壞性治療，與浸潤性宮頸癌發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)下，不推薦使用CKC，因?yàn)樵摲椒ㄔ黾有g(shù)后出血及嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且無法在陰道鏡指導(dǎo)下進(jìn)行。目前有研究探討CKC結(jié)合聯(lián)合射頻滾球電凝止血治療CIN，初步研究結(jié)果提示該術(shù)式出血少，術(shù)后愈合快，并發(fā)癥少，但其療效需要進(jìn)一步臨床研究以驗(yàn)證［28］。因此，LLETZ和LC在相同的有效性上仍作為推薦的治療方法，此外，由于技術(shù)上的原因，當(dāng)CINⅡ和CINⅢ的病變位于轉(zhuǎn)化帶類型1和類型2時(shí)，更傾向使用LLETZ；而當(dāng)位于轉(zhuǎn)化帶類型3時(shí)，更傾向于使用LC進(jìn)行切除。術(shù)后對(duì)細(xì)胞學(xué)、HPV檢測(cè)進(jìn)行隨訪，對(duì)具有低至中度病變殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的女性是有效的；對(duì)具有高度疾病殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的女性，陰道鏡隨診是有益的。

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［本文編輯王琳］

Advances in the Diagnosis and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia

CHEN Min，YAN Jian-ying.Department of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)ujian Maternity and Children Health Hospital，Teaching Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350001，China

YAN Jian-ying，E-mail：yanjy2004@126.com

國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)共建科學(xué)研究基金（WKJ-FJ-09），福建省科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2014Y0005）

350001福州，福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院

顏建英，E-mail：yanjy2004@126.com

△審校者

2015-12-20）