王肖，盧媛

·綜述·

抗苗勒管激素的婦科臨床應(yīng)用新進(jìn)展

王肖，盧媛△

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。AMH是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的理想標(biāo)志物，對(duì)預(yù)測(cè)女性絕經(jīng)年齡、指導(dǎo)生育力保護(hù)具有重要的臨床價(jià)值；是預(yù)測(cè)控制性超促排卵結(jié)局的良好指標(biāo)，有助于識(shí)別輔助生殖技術(shù)（ART）中卵巢反應(yīng)異常的女性；可作為卵巢顆粒細(xì)胞瘤的可靠隨訪指標(biāo)，也可能用于上皮性卵巢癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的輔助治療；AMH不僅與多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的不孕、胰島素抵抗等臨床癥狀有關(guān)，也能幫助不孕癥患者制定促排卵治療方案及其他治療策略；還有助于辨別不同的性分化發(fā)育異常。綜述AMH對(duì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)節(jié)作用及AMH的相關(guān)影響因素，從卵巢功能、卵巢反應(yīng)性、婦科腫瘤、PCOS、性分化發(fā)育異常5個(gè)方面重點(diǎn)闡述AMH的婦科臨床應(yīng)用。

抗苗勒管激素；卵泡；卵巢；生殖器腫瘤，女（雌）性；多囊卵巢綜合征；危險(xiǎn)因素

【Abstract】Anti-Müllerian hormone（AMH）can regulate the growth and differentiation of germ cells.AMH is an ideal marker to evaluate the ovarian reserve，which is of great clinical significance for predicting the female menopause age and indicating fertility preservation.It retains its high predictive value for controlled ovarian hyperstimulation，and helps to identify women who are easy to be ovarian stimulation abnormalities in assisted reproductive technology（ART）；It also can act as a reliable follow-up marker of the ovarian granular cell tumor and used as an adjuvant therapy for epithelial ovarian cancer，cervical cancer and endometrial carcinoma；and may be correlated with infertility，insulin resistance and other clinical manifestations of polycystic ovarian syndrome（PCOS）and be useful to establish treatment protocols and to define the best strategy for ovulation induction in infertile women；and it also helps to distinguish different sexual differentiation dysplasia.This paper briefly introduces the regulation of follicle growth initiation and some related influence factors of AMH，expounds the gynecological clinical application，mainly in the following five aspects：the ovarian function，the ovarian reactivity，the gynecological oncology，PCOS and the sexual differentiation dysplasia.

【Keywords】Anti-Mullerian hormone；Ovarian follicle；Ovary；Genital neoplasms，female；Polycystic ovary syndrome；Risk factors （J Int Obstet Gynecol，2016，43：458-462，466）

人類抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是由2個(gè)相同的70 kb亞基組成的二聚體糖蛋白，屬轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）超家族成員，可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和分化。男性AMH由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生，胚胎形成期開始分泌，青春期后期緩慢下降至最低水平，可促使雄性胚胎苗勒管退化，形成男性生殖系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)，并參與精子生成。女性于孕36周，由胎兒的卵巢顆粒細(xì)胞開始分泌AMH，主要由卵巢中的初級(jí)卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡等生長(zhǎng)卵泡產(chǎn)生，絕經(jīng)后可能檢測(cè)不出。AMH有Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ3種受體，主要通過Ⅱ型受體調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。現(xiàn)從卵巢功能、卵巢反應(yīng)性、婦科腫瘤等方面重點(diǎn)闡述AMH在婦科的臨床應(yīng)用。

1AMH與卵泡發(fā)育

卵泡發(fā)育包括原始卵泡開始成熟的初始募集和小竇卵泡簇發(fā)育選擇為優(yōu)勢(shì)卵泡的周期性募集。Durlinger等［1］的研究證實(shí)了AMH參與卵泡發(fā)育的2個(gè)過程：抑制始基卵泡募集，阻止其由靜止階段進(jìn)入生長(zhǎng)卵泡池；降低生長(zhǎng)卵泡對(duì)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）的反應(yīng)性，使其FSH閾值升高，進(jìn)而不易被選擇為優(yōu)勢(shì)卵泡。

AMH在不同階段卵泡中的表達(dá)量也有差異，在直徑3～12 mm的卵泡中，卵泡液AMH濃度隨卵泡直徑增加進(jìn)行性下降。Weenen等［2］研究發(fā)現(xiàn)AMH在竇前卵泡和小竇狀卵泡（直徑≤4 mm）的顆粒細(xì)胞中表達(dá)量較高，在大竇狀卵泡（直徑4～8 mm）階段逐漸下降，在始基卵泡、閉鎖卵泡及卵泡膜細(xì)胞中則無(wú)表達(dá)。

總之，AMH早在始基卵泡形成階段就發(fā)揮抑制作用，其后還抑制卵泡的初始募集和周期性募集。AMH缺失促使始基卵泡向生長(zhǎng)卵泡轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致始基卵泡池過早耗竭，高水平的AMH可降低卵泡對(duì)FSH的敏感性，阻礙卵泡發(fā)育，進(jìn)而無(wú)排卵。

2AMH的影響因素

2.1年齡研究發(fā)現(xiàn)血清AMH水平取決于卵巢儲(chǔ)備能力，并非年齡，相似年齡的女性血清AMH值也會(huì)有很大波動(dòng)。在兒童期，AMH水平與年齡呈正相關(guān)，到15.8歲達(dá)最大值，15.8～25.0歲間為平臺(tái)期，25.0歲以后逐漸下降，提示25.0歲以后AMH水平可作為衡量卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物，也顯示了女性絕經(jīng)期前血AMH水平隨年齡增長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化［3］。

2.2月經(jīng)周期Kissell等［4］發(fā)現(xiàn)血平均AMH水平在卵泡中期達(dá)峰值（2.06 ng/mL），排卵期最低（1.79 ng/mL），黃體晚期逐漸回升（1.93 ng/mL），與年齡、有無(wú)規(guī)律排卵無(wú)關(guān)。Lambert-Messerlian等［5］也發(fā)現(xiàn)AMH水平在卵泡期最高，尤其30歲以上女性，但在整個(gè)月經(jīng)周期血AMH變化范圍很小，任意一天取樣檢測(cè)都能反映卵巢功能。然而，用血AMH水平來(lái)預(yù)測(cè)竇卵泡數(shù)目進(jìn)而評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，僅依據(jù)現(xiàn)有的研究報(bào)道尚不足以改變目前的臨床實(shí)踐，因?yàn)檎麄€(gè)月經(jīng)周期中AMH變化也可以用卵泡的生理性募集和選擇來(lái)解釋，低水平的AMH可能預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能低下的不孕癥患者的預(yù)后相對(duì)較差，但高水平的AMH也可能預(yù)示著預(yù)后不良，因?yàn)槁雅莸某墒煲资苋鏛H峰、睪酮水平以及可能受損的卵泡和卵母細(xì)胞質(zhì)量等因素干擾。

2.3種族/族裔 有研究發(fā)現(xiàn)，與歐洲白人和加勒比黑人婦女相比，南亞婦女血清AMH值較高，年齡較為年輕，較少抽煙，PCOS的患病率也較低，控制混雜因素如年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及抽煙后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示種族與血AMH水平無(wú)關(guān)［6］。這一結(jié)論尚需更多的研究來(lái)闡明種族對(duì)肥胖和卵巢儲(chǔ)備相互作用的影響。

2.4BMIBMI與AMH是否相關(guān)目前仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為兩者呈負(fù)相關(guān)。超重或肥胖女性常伴有生殖功能損害，自然受孕和輔助生殖的妊娠率均降低，即BMI與輔助生殖的妊娠率呈負(fù)相關(guān)；肥胖和生殖功能受損的女性，減肥訓(xùn)練后生殖功能提高，但AMH水平無(wú)變化，即AMH不隨肥胖而變化，但伴有高雄激素血癥的肥胖患者，其體內(nèi)AMH水平比單純性肥胖患者高，由此推斷生殖功能受損可能與高雄激素有關(guān)［7］。

2.5口服避孕藥 Birch等［8］檢測(cè)了887例19～46歲女性卵巢功能后發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥（oral contraceptive，OC）與AMH水平呈負(fù)相關(guān)，尤其在5～7 mm和8～10 mm的竇卵泡中AMH下降明顯，但在2～4 mm的竇卵泡中，AMH水平卻上升。另有研究對(duì)249例女性（126例癌癥存活者，123例年齡相匹配者為正常對(duì)照，年齡均數(shù)為25.5歲，平均隨訪時(shí)間2.15年）進(jìn)行了縱向前瞻性的研究，癌癥存活者和正常對(duì)照者中在研究前3個(gè)月內(nèi)有OC用藥史者的血AMH水平分別下降了21％（RR=0.79，95％CI：0.68～0.93）和55％（RR=0.45，95％CI：0.30～0.68）［9］，但該研究并未記錄停藥前OC的使用時(shí)間，所以尚需更多研究來(lái)探討OC使用時(shí)間對(duì)AMH的影響以明確停藥后卵巢功能的恢復(fù)情況。

2.6妊娠K?ninger等［10-11］研究發(fā)現(xiàn)，孕婦的AMH水平較同齡的非妊娠女性低，即AMH水平在妊娠期和分娩后的早期會(huì)下降；AMH在整個(gè)妊娠期間也顯著下降：妊娠早期（1.69 ng/mL）、妊娠中期（0.8 ng/mL）和妊娠晚期（0.5 ng/mL），年齡≥35歲女性下降的更明顯，在產(chǎn)后第4天即可檢測(cè)到AMH的上升。AMH水平的下降提示妊娠期間卵巢功能受抑制，且與胎齡有關(guān)?？梢?，妊娠期間以血AMH評(píng)估卵巢功能不夠準(zhǔn)確。

2.7卵巢手術(shù)單側(cè)或雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者腹腔鏡手術(shù)后，AMH暫時(shí)下降，術(shù)后12個(gè)月可恢復(fù)到術(shù)前水平，雙側(cè)均接受手術(shù)的患者下降的概率更大［12］。Somigliana等［13］回顧分析了11篇卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后血AMH水平變化的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，有9篇認(rèn)為術(shù)后血AMH水平顯著下降，雙側(cè)卵巢手術(shù)者下降更明顯。卵巢囊腫剝除術(shù)或切除術(shù)后血AMH水平一定程度上可以反映手術(shù)創(chuàng)傷大小，如術(shù)中的熱凝止血，但尚需更多的研究來(lái)闡明造成卵巢損傷的因素及其機(jī)制，從而采取相應(yīng)的保護(hù)措施。

3AMH的臨床應(yīng)用

3.1AMH與卵巢功能

3.1.1AMH評(píng)估正常婦女卵巢儲(chǔ)備 目前常用的評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)有FSH、抑制素B（INHB）、雌二醇（E2）和竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）。卵泡池耗竭導(dǎo)致血清INHB、E2下降和FSH升高，INHB和E2是在FSH刺激下由竇卵泡分泌的，通過性腺軸反饋抑制FSH分泌，F(xiàn)SH變化一般在卵巢老化末期、月經(jīng)不規(guī)則時(shí)才升高，這3個(gè)指標(biāo)的變化較晚且相互依賴。AFC可相對(duì)準(zhǔn)確地反映卵巢儲(chǔ)備功能，但易受操作者偏倚及檢查時(shí)間的影響，不能廣泛應(yīng)用。有學(xué)者對(duì)正常排卵婦女的研究顯示，隨年齡增加AMH水平下降明顯，且比INHB和E2更早地反映女性生育力的下降，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備較理想的標(biāo)記物。Alipour等［14］發(fā)現(xiàn)早期診斷卵巢功能衰竭，AMH 和FSH的敏感度分別為80.00％和28.57％，特異度分別為78.89％和78.65％，即AMH更有預(yù)測(cè)價(jià)值，且可在月經(jīng)周期的任意時(shí)間檢測(cè)。

3.1.2AMH預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡Dólleman等［15］研究表明，額外增加AMH檢測(cè)用于預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡具有重要臨床價(jià)值，尤其對(duì)較年輕的女性。Freeman等［16］對(duì)401例平均年齡為（41.47±3.52）歲，血AMH中位水平為0.68 ng/mL的育齡晚期女性的研究發(fā)現(xiàn)，血AMH＜0.20 ng/mL時(shí)，年長(zhǎng)組（45～48歲）、年輕組（35～39歲）距離絕經(jīng)的中位時(shí)間分別為5.99年和9.94年；血AMH＞1.50 ng/mL時(shí)，年長(zhǎng)組（45～48歲）、年輕組（35～39歲）距離絕經(jīng)的中位時(shí)間分別為6.23年和13.01年，因此AMH預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡較精確，年齡越大預(yù)測(cè)價(jià)值也越大；此外，吸煙可明顯縮短育齡晚期女性進(jìn)入絕經(jīng)的時(shí)間，年齡和吸煙是預(yù)測(cè)女性絕經(jīng)的重要且獨(dú)立于AMH的因素。

3.1.3AMH指導(dǎo)生育力保護(hù)Fruzzetti等［17］報(bào)道了1例23歲未育女性因皮樣囊腫腹腔鏡手術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、潮熱等癥狀的病例，術(shù)中發(fā)現(xiàn)有發(fā)育缺陷，其血漿中LH和FSH水平很高，AMH＜0.08 ng/mL，核型正常（46，XX），因此對(duì)疑有發(fā)育缺陷的育齡期患者準(zhǔn)備卵巢手術(shù)前，應(yīng)評(píng)估其激素水平，保留其生育力，以提供患者未來(lái)生育的可能。

3.2AMH與輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）中卵巢反應(yīng)性

3.2.1AMH與控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）結(jié)局 有研究分別檢測(cè)血AMH和卵泡液AMH（follicle fluid AMH，F(xiàn)F AMH）在月經(jīng)周期第3天（d1，基礎(chǔ)值）、月經(jīng)周期第7天（d5）、人絨毛膜促性腺激素注射日（d-hCG）、取卵日（day of oocyte retrieval，d-OPU）以及取卵后第14天（dPO14）的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在整個(gè)COH期間，AMH水平逐漸下降直至d-hCG，d-OPU又上升，dPO14進(jìn)一步升高，血AMH與FF AMH的動(dòng)態(tài)變化無(wú)明顯差異，且各檢測(cè)日兩者與COH結(jié)局均顯著相關(guān)，d1相關(guān)性最強(qiáng)，提示d1血AMH可能是COH期間預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的最佳指標(biāo)［18］。這也是目前關(guān)于血AMH預(yù)測(cè)COH結(jié)局最佳時(shí)機(jī)的主流觀點(diǎn)，可能因?yàn)殡S著黃素化進(jìn)程，排卵前LH激增，卵泡的激素微環(huán)境改變，顆粒細(xì)胞功能逐漸消失，引起AMH分泌減少，相關(guān)機(jī)制目前仍不清楚。但Pe?arrubia［19］認(rèn)為d5血AMH預(yù)測(cè)COH周期取消率優(yōu)于d1。另有研究發(fā)現(xiàn)d-hCG血AMH與COH結(jié)局（包括成熟卵泡數(shù)、卵母細(xì)胞數(shù)、E2水平和胚胎形態(tài)評(píng)分等）的相關(guān)性最好［20］。

在促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）降調(diào)節(jié)期間AMH動(dòng)態(tài)表達(dá)：在竇前卵泡及小竇卵泡中，AMH的表達(dá)在第1天開始增加，第2天被稀釋，然后達(dá)到高峰，自峰值到降調(diào)節(jié)最后1天，AMH在各期卵泡中的表達(dá)逐漸下降，第7天不同卵泡階段都處于AMH低表達(dá)狀態(tài)，且低于初始水平，這種下降情況在高劑量GnRHa者中更突出［21］，即GnRHa可誘導(dǎo)不同卵泡階段AMH表達(dá)的時(shí)間依賴性變化，并以劑量依賴的方式存在。

3.2.2AMH與ART的臨床妊娠結(jié)局 為避免ART潛在不良妊娠結(jié)局，卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)能幫助識(shí)別出易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）以及卵巢低反應(yīng)或治療成功率低下的女性。

AMH可作為獨(dú)立指標(biāo)預(yù)測(cè)ART的妊娠結(jié)局，而FF AMH對(duì)妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。但La Marca等［22］提出質(zhì)疑，單一的AMH指標(biāo)能否預(yù)測(cè)臨床妊娠結(jié)局，有待進(jìn)一步探索，但其對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)是肯定的。

AMH水平與獲卵數(shù)關(guān)系密切，與卵巢反應(yīng)性具有強(qiáng)相關(guān)性，是一個(gè)獨(dú)立且精確的預(yù)測(cè)指標(biāo)，應(yīng)在開始卵巢刺激前檢測(cè)，AMH高于閾值（3.07 ng/mL）為高危OHSS者，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)；對(duì)于卵巢低反應(yīng)，AMH閾值為0.66 ng/mL，應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楹艽笠徊糠只颊逜MH低于此閾值，卻可能卵巢反應(yīng)性良好［23］。

多元Logistic回歸分析顯示，臨床妊娠結(jié)局與d2/3、d5、d-hCG及d-OPU卵泡液中AMH或INHB水平均無(wú)關(guān)，其動(dòng)態(tài)變化卻與COH結(jié)局呈正相關(guān)［24］。AMH能否預(yù)測(cè)卵母細(xì)胞質(zhì)量及臨床妊娠結(jié)局仍存在爭(zhēng)議，最佳生物學(xué)指標(biāo)仍有待進(jìn)一步研究。

3.3AMH與婦科腫瘤

3.3.1AMH與卵巢顆粒細(xì)胞瘤（granular cell tumor，GCT） 大部分GCT患者的AMH水平會(huì)升高，且腫瘤越大AMH水平越高，腫瘤切除后AMH恢復(fù)正常，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)AMH水平再次升高與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并早于臨床癥狀出現(xiàn)，而在卵巢其他性質(zhì)腫瘤或非卵巢腫瘤患者中，AMH水平則正常，提示AMH可作為GCT的一種特殊標(biāo)記，并對(duì)GCT的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［25］。

原發(fā)或復(fù)發(fā)的成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤（adult granular cell tumor，AGCT）患者血清AMH和INHB水平均明顯升高，且與腫瘤大小呈正相關(guān)（P＜0.05），兩者聯(lián)合優(yōu)于僅用INHB［26］。提示AMH和INHB都可用于隨訪期間的監(jiān)測(cè)，將兩者聯(lián)合應(yīng)用能提高復(fù)發(fā)病例的發(fā)現(xiàn)率。

El-Sheikh等［27］報(bào)道了一例顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤（granulosa-theca cell tumor，GTCT）病例，認(rèn)為AMH在截點(diǎn)值為0.36 ng/mL時(shí)對(duì)GTCT的診斷具有最高的準(zhǔn)確度（99.2％）和敏感度（100％），其次是E2和INHB，這對(duì)GTCT的診斷具有重要的提示意義。

3.3.2AMH與上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）La Marca等［25］指出AMH可作為診斷卵巢癌的重要標(biāo)志物，約2/3的EOC新發(fā)病例確診時(shí)已是較高分期（Ⅲ期或Ⅳ期），減瘤手術(shù)后需追加其他輔助治療，紫杉醇聯(lián)合卡鉑是目前的一線治療方案，約70％～80％的晚期患者可能還需二線治療，以減輕疾病癥狀及治療的毒副作用，延長(zhǎng)腫瘤的無(wú)進(jìn)展期，從而達(dá)到姑息性治療的目的；EOC組織胚胎學(xué)起源于第二苗勒管系統(tǒng)，AMH通過與AMH受體（AMHR）特異性結(jié)合促使苗勒管退化，在卵巢癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上發(fā)揮作用，抑制體外EOC細(xì)胞的生長(zhǎng)，且人體內(nèi)表達(dá)AMHR的組織較少，與一般化療藥物相比，AMH作為抗腫瘤藥物用于表達(dá)AMHR的EOC治療，其不良反應(yīng)可能較少，有望成為卵巢癌新輔助或輔助治療藥物，但AMH對(duì)在體EOC細(xì)胞的抑制作用、治療不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等問題尚待進(jìn)一步探討。

3.3.3AMH與宮頸癌 宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，目前認(rèn)為人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染，特別是高危型HPV的持續(xù)性感染，是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因之一。宮頸和卵巢上皮均起源于苗勒管組織，HPV16相關(guān)的宮頸癌細(xì)胞譜及非HPV相關(guān)的宮頸癌細(xì)胞譜中均有AMHRⅡ的表達(dá)，AMH可抑制宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并介導(dǎo)其凋亡［28］。因此，AMH有望成為一種有效的靶向治療方法，預(yù)防性治療宮頸癌。

3.3.4AMH與子宮內(nèi)膜癌苗勒管抑制物質(zhì)（Müllerian inhibiting substance，MIS）即AMH，已被證明能抑制某些體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但其下游調(diào)節(jié)通路尚不清楚。Chung等［29］研究發(fā)現(xiàn)一種來(lái)源于人子宮內(nèi)膜癌的AN3CA細(xì)胞表面高表達(dá)MIS-Ⅱ型受體，使用MIS治療可引起癌細(xì)胞活力降低，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及基因水平的細(xì)胞周期停滯，MIS誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組分改變顯著上調(diào)或下調(diào)了2 688個(gè)不同基因的表達(dá)，其下游信號(hào)過程包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、凋亡蛋白酶活化因子1（APAF-1）等信號(hào)通路，這說明MIS作為一種腫瘤抑制因子，可通過調(diào)控信號(hào)通路中促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展的因素，為其治療提供依據(jù)。

3.4AMH與PCOS

3.4.1AMH與PCOS的內(nèi)分泌改變PCOS患者的特點(diǎn)之一是各級(jí)生長(zhǎng)卵泡數(shù)的增加，尤其主要產(chǎn)生AMH的卵泡——竇前卵泡和小竇卵泡，因此血AMH水平的增加在一定程度上可以反映這些卵泡的增加，PCOS患者血AMH水平較同齡正常者高2～3倍，這與產(chǎn)生AMH的AFC數(shù)量增加一致，直接提示初始卵泡募集的增加，進(jìn)而導(dǎo)致小竇卵泡數(shù)增多，AMH過多分泌，過量的AMH降低了卵泡對(duì)FSH的反應(yīng)性，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙，優(yōu)勢(shì)卵泡周期性募集失敗，造成PCOS患者無(wú)排卵性不孕。AMH可作為診斷PCOS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因?yàn)槠淇筛鼫?zhǔn)確地反映出超聲不能顯示的過量的小竇卵泡數(shù)目，尤其青春期及年輕的PCOS患者可能伴有內(nèi)分泌功能失調(diào)，用超聲評(píng)價(jià)卵巢功能可能比較困難；以4.9 ng/mL作為截點(diǎn)值診斷PCOS的特異度高達(dá)97％，但作為診斷的臨界值還要考慮其他影響因素；血AMH水平也與PCOS的嚴(yán)重程度有關(guān)，既往已有報(bào)道：血雄激素與AMH水平呈正相關(guān)，高血清AMH水平可作為高雄激素血癥的標(biāo)記，AMH有望成為PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的替代指標(biāo)［30］。

Kushnir等［31］發(fā)現(xiàn)PCOS患者隨年齡增長(zhǎng)，高雄激素水平急劇下降，與正常人群無(wú)明顯差異，AMH則隨年齡降低，并明顯低于正常人群。因此，AMH可作為PCOS的診斷指標(biāo)，且與年齡關(guān)系不大，而雄激素不應(yīng)作為年長(zhǎng)PCOS患者（≥40歲）的診斷指標(biāo)。3.4.2AMH與PCOS的治療最近有報(bào)道認(rèn)為AMH可能在下丘腦-垂體-性腺軸中通過激活GnRH的神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)揮重要的介導(dǎo)作用，使GnRH依賴性LH峰的脈沖頻率及LH分泌均增加，增加的LH水平與PCOS女性不孕的病理生理機(jī)制相關(guān)，可能為PCOS患者提供一種新的治療途徑［32］。OHSS較易發(fā)生在PCOS患者中，血AMH水平可作為預(yù)測(cè)卵巢過度反應(yīng)的指標(biāo)，從而有助于提高這類患者不孕癥治療的成功率［30］。

3.5AMH與性分化發(fā)育異常Sahin等［33］研究發(fā)現(xiàn)中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）者平均 AMH水平明顯低于乳房早熟癥（premature thelarche，PT）者。提示下丘腦-垂體-卵巢軸激活期間AMH水平下降，AMH可能成為鑒別CPP和PT的指標(biāo)。

4　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，AMH的臨床應(yīng)用前景廣闊，除較為公認(rèn)的預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能外，還可預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡、評(píng)估COH中卵巢反應(yīng)性，從而指導(dǎo)ART的診治，以獲得最優(yōu)治療效果，也可作為GCT的特征性標(biāo)志物，早期預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)，或可用于卵巢EOC、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的新輔助化療或輔助治療，還可協(xié)助早期診斷PCOS，并可能為PCOS患者提供新的治療途徑及判斷預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)，以及有助于辨別性分化發(fā)育異?；颊摺MH還受年齡、月經(jīng)周期、種族/族裔、BMI、OC、妊娠、卵巢手術(shù)等相關(guān)因素的影響，相應(yīng)因素的影響情況尚未完全明確，AMH在婦科的臨床應(yīng)用也因此受到不同程度的限制，關(guān)于AMH在臨床廣泛而有價(jià)值的應(yīng)用仍需更多更深入的研究。

［1］DurlingerAL，GruijtersMJ，KramerP，etal.Anti-Müllerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary［J］.Endocrinology，2001，142（11）：4891-4899.

［2］Weenen C，Laven JS，Von Bergh AR，et al.Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary：potential implications for initial and cyclic follicle recruitment［J］.Mol Hum Reprod，2004，10 （2）：77-83.

［3］Lie Fong S，Visser JA，Welt CK，et al.Serum anti-müllerian hormone levels in healthy females：a nomogram ranging from infancy to adulthood［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（12）：4650-4655.

［4］KissellKA，DanaherMR，SchistermanEF，etal.Biological variability in serum anti-Müllerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women［J］.Hum Reprod，2014，29（8）：1764-1772.

［5］Lambert-Messerlian G，Plante B，Eklund EE，et al.Levels of antimüllerian hormone in serum during the normal menstrual cycle ［J］.Fertil Steril，2016，105（1）：208-213.

［6］Bhide P，Gudi A，Shah A，et al.Serum anti-Mullerian hormone levels across different ethnic groups：a cross-sectional study［J］. BJOG，2015，122（12）：1625-1629.

［7］Thomson RL，Buckley JD，Moran LJ，et al.The effect of weight loss on anti-Müllerian hormone levels in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome and reproductive impairment［J］. Hum Reprod，2009，24（8）：1976-1981.

［8］Birch Petersen K，Hvidman HW，F(xiàn)orman JL，et al.Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive lifespan［J］.Hum Reprod，2015，30（10）：2364-2375.

［9］Johnson LN，Sammel MD，Dillon KE，et al.Antimüllerian hormone and antral follicle count are lower in female cancer survivors and healthy women taking hormonal contraception［J］.Fertil Steril，2014，102（3）：774-781.

［10］K?ninger A，Schmidt B，Mach P，et al.Anti-Mullerian-Hormone during pregnancy and peripartum using the new Beckman Coulter AMH Gen II Assay［J］.Reprod Biol Endocrinol，2015，13：86.

［11］K?ninger A，Kauth A，Schmidt B，et al.Anti-Mullerian-hormone levels during pregnancy and postpartum［J］.Reprod Biol Endocrinol，2013，11：60.

［12］Vignali M，Mabrouk M，Ciocca E，et al.Surgical excision of ovarian endometriomas：Does it truly impair ovarian reserve？Long term anti-Müllerian hormone（AMH）changes after surgery［J］.J Obstet Gynaecol Res，2015，41（11）：1773-1778.

［13］Somigliana E，Berlanda N，Benaglia L，et al.Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve：a systematic review on serum antimüllerian hormone level modifications［J］.Fertil Steril，2012，98 （6）：1531-1538.

［14］Alipour F，Rasekhjahromi A，Maalhagh M，et al.Comparison of Specificity and Sensitivity of AMH and FSH in Diagnosis of Premature Ovarian Failure［J］.Dis Markers，2015，2015：585604.

［15］Dólleman M，Verschuren WM，Eijkemans MJ，et al.Added value of anti-Müllerian hormone in prediction of menopause：results from a large prospective cohort study［J］.Hum Reprod，2015，30（8）：1974-1981.

［16］Freeman EW，Sammel MD，Lin H，et al.Anti-mullerian hormone as a predictor of time to menopause in late reproductive age women［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（5）：1673-1680.

［17］Fruzzetti F，Campagna AM，Perini D，et al.Ovarian volume in normal and hyperandrogenic adolescent women［J］.Fertil Steril，2015，104 （1）：196-199.

［18］Lee JR，Kim SH，Kim SM，et al.Anti-Mullerian hormone dynamics during controlled ovarian hyperstimulation and optimal timing of measurement for outcome prediction［J］.Hum Reprod，2010，25 （10）：2597-2604.

［19］Pe?arrubia J，F(xiàn)ábregues F，Manau D，et al.Basal and stimulation day 5 anti-Mullerian hormone serum concentrations as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist--gonadotropin treatment［J］.Hum Reprod，2005，20（4）：915-922.

［20］Silberstein T，MacLaughlin DT，Shai I，et al.Mullerian inhibiting substance levels at the time of HCG administration in IVF cycles predict both ovarian reserve and embryo morphology［J］.Hum Reprod，2006，21（1）：159-163.

［21］Huang J，Wang X，Li Z，et al.Effects of GnRH agonists on theexpression of developmental follicular anti-mullerian hormone in varying follicular stages in cyclic mice in vivo［J］.Mol Med Rep，2015，12（3）：4305-4313.

［22］La Marca A，Sighinolfi G，Radi D，et al.Anti-Mullerian hormone （AMH）as a predictive marker in assisted reproductive technology （ART）［J］.Hum Reprod Update，2010，16（2）：113-130.

［23］Knez J，KovacˇicˇB，Medved M，et al.What is the value of anti-Müllerian hormone in predicting the response to ovarian stimulation with GnRH agonist and antagonist protocols？ ［J］.Reprod Biol Endocrinol，2015，13：58.

［24］Li Y，Nie M，Liu Y，et al.The dynamic changes of anti-Mullerian hormone and inhibin B during controlled ovarian hyperstimulation in decreased ovarian reserve women and the effect on clinical outcome ［J］.Gynecol Endocrinol，2015，31（6）：450-453.

［25］La Marca A，Volpe A.The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer［J］.Hum Reprod Update，2007，13（3）：265-273.

［26］F?rkkil? A，Koskela S，Bryk S，et al.The clinical utility of serum anti-Müllerian hormone in the follow-up of ovarian adult-type granulosa cell tumors--A comparative study with inhibin B［J］.Int J Cancer，2015，137（7）：1661-1671.

［27］El-Sheikh Ali H，Kitahara G，Nibe K，et al.Plasma anti-Müllerian hormone as a biomarker for bovine granulosa-theca cell tumors：comparisonwithimmunoreactiveinhibinandovariansteroid concentrations［J］.Theriogenology，2013，80（8）：940-949.

［28］Hwang SJ，Suh MJ，Yoon JH，et al.Identification of characteristic molecular signature of Müllerian inhibiting substance in human HPV-related cervical cancer cells［J］.Int J Oncol，2011，39（4）：811-820.

［29］Chung YJ，Kim HJ，Park SH，et al.Transcriptome analysis reveals that Müllerian inhibiting substance regulates signaling pathways that contribute to endometrial carcinogenesis［J］.Int J Oncol，2015，46 （5）：2039-2046.

［30］Dumont A，Robin G，Catteau-Jonard S，et al.Role of Anti-Müllerian Hormone in pathophysiology，diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome：a review［J］.Reprod Biol Endocrinol，2015，13（1）：137.

［31］Kushnir VA，Halevy N，Barad DH，et al.Relative importance of AMH and androgens changes with aging among non-obese women with polycystic ovary syndrome［J］.J Ovarian Res，2015，8：45.

［32］Cimino I，Casoni F，Liu X，et al.Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion［J］.Nat Commun，2016，7：10055.

［33］Sahin NM，Kinik ST，Tekindal MA，et al.AMH levels at central precocious puberty and premature thelarche：is it a parameter？［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2015，28（11/12）：1351-1356.

［本文編輯秦娟］

The New Gynecological Clinical Application of Anti-Müllerian Hormone

WANG Xiao，LU Yuan.Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200090，China

LU Yuan，E-mail：pipiluyuan@163.com

·綜述·

200090上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

盧媛，E-mail：pipiluyuan@163.com

△審校者

2015-12-30）