林凱璇，周秋明，李鴻儒，吳元赭

肝移植術(shù)后宮腔內(nèi)人工授精成功妊娠并足月分娩一例及文獻復習

林凱璇，周秋明，李鴻儒，吳元赭

肝移植是終末期肝臟疾病患者的最終選擇。大部分生育年齡的女性患者接受肝移植后能很快恢復正常生活，并希望養(yǎng)育后代。通過自然受孕并順利分娩的患者并不少見，但仍有部分患者因為各種原因出現(xiàn)不孕。關(guān)于不孕的器官移植后患者接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）實現(xiàn)妊娠的報道極少，因為這不僅涉及到復雜的倫理問題，而且需要多個學科間的聯(lián)合協(xié)作。ART的目的必須以健康妊娠為前提，最大限度地降低母體和胎兒并發(fā)癥。本文介紹了1例不孕的肝移植術(shù)后患者，經(jīng)過宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）成功妊娠并足月分娩，探討妊娠對移植肝臟的影響及免疫抑制劑和肝移植對妊娠的影響。

肝移植；授精，人工；生殖技術(shù)，輔助；妊娠；倫理學，醫(yī)學

【Abstract】Liver transplantation is the final choice of the end-stage liver disease.Most of childbearing age women regain to normal life，hoping to bring up offspring.Although quite a few of these patients get conception and delivery without a hitch，still portion of them are infertile because of all kinds of reasons.Cases about infertile patients who had accepted assisted reproductive technology（ART）after organ transplantation are rare，since these not only refer to complicated ethical nature，but also require multi-disciplines collaboration.ART premises healthy pregnancy as well as minimizes maternal and fetal complications.This review introduced a case that a liver transplant patient who succeeded to be pregnant following intrauterine insemination and delivered at full-time，and also discusses the influences among graft，pregnancy and immunosuppressor.

【Keywords】Liver transplantation；Insemination，artificial；Reproductive technology，assisted；Pregnancy；Ethics，medical （J Int Obstet Gynecol，2016，43：403-406）

肝移植使終末期肝臟疾病患者的生命得以延長，美國國家器官獲取及移植網(wǎng)絡/器官移植受者科學登記系統(tǒng)2012年年會數(shù)據(jù)顯示，接受肝移植的人群中女性占32.5％，其中處于生育年齡（18～34歲）的婦女占5.3％［1］。大部分恢復正常生活且通過自然受孕并最后順利分娩的肝移植患者并不少見，但仍有部分渴望養(yǎng)育下一代的患者因為各種原因出現(xiàn)不孕。這些患者是否能夠借助輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）實現(xiàn)生育，又如何在維持肝功能正常的前提下進行ART，目前研究并不多。現(xiàn)介紹南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1例肝移植術(shù)后患者通過宮腔內(nèi)人工受精（intrauterine insemination，IUI）成功妊娠并足月分娩的病例，并對移植肝、免疫抑制劑和妊娠間相互影響進行討論。

1　病例資料

患者女，40歲，因乙型肝炎性肝硬化（失代償期），原發(fā)性肝癌，于2006年11月26日在外院接受同型異體肝移植術(shù)。術(shù)后服用免疫抑制劑他克莫司。定期復查肝功能正常。患者月經(jīng)規(guī)律，量少。2010年8月自然受孕，因胚胎停育行清宮術(shù)。查“優(yōu)生五項”（弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型）、超聲、抗生殖免疫抗體及夫妻雙方染色體均正常。2012年6月30日因繼發(fā)不孕就診，測基礎體溫示雙相，黃體功能不全，子宮輸卵管造影提示左側(cè)輸卵管峽部狹窄，右側(cè)輸卵管傘部彌散延遲。行宮腔鏡下雙側(cè)輸卵管通液術(shù)。術(shù)后復查子宮輸卵管造影示通暢。丈夫精液常規(guī)示前向精子活動率（PR）為28％，其余均在正常范圍。2014年2月于本院生殖醫(yī)學中心決定給予IUI，為盡力減少藥物性肝損害，運用自然周期法，嚴密監(jiān)測排卵時間，最后于第3周期成功受孕，并于受孕后行黃體支持，每4周測肝功能1次。孕60 d患者開始出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，停用保胎藥同時給予保肝治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶仍不能降至正常。測他克莫司血藥濃度為2.5 ng/mL。追問病史，患者自行將他克莫司改為飯后口服，且常有惡心嘔吐等早孕反應。遂調(diào)整他克莫司用量，飯前口服。他克莫司血藥濃度很快升至5.6 ng/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶降至正常?；颊叽舜我蛟?產(chǎn)0，孕37+4周，頭位待產(chǎn)，羊水偏少，切盼兒，肝移植術(shù)后，高齡初產(chǎn)，于2015年7月29日入住本院產(chǎn)科。產(chǎn)科檢查：宮高35 cm，腹圍104cm，胎方位左枕橫，無宮縮，胎心率150次/min，頭先露，未銜接，胎膜未破，宮頸管未消失，宮口未開。骨盆外測量正常。入院后復查羊水指數(shù)116 mm。無應激試驗為有反應型?；颊咭蚯信蝺阂笃蕦m產(chǎn)，遂于2015年7月31日在腰-硬膜外聯(lián)合麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)娩出一男嬰，體質(zhì)量3 400 g，Apgar評分9分，未見明顯畸形。術(shù)中出血200 mL，予以欣母沛促進子宮收縮。產(chǎn)后恢復好。嬰兒人工喂養(yǎng)，隨訪至今未見異常。

2　討論

2.1肝移植和妊娠器官移植是疾病終末期個體延長生命和改善生存質(zhì)量的最終選擇?，F(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)使大部分移植后患者很快恢復機體功能，重新對生活質(zhì)量有所追求，包括生育后代。肝移植是常見的器官移植，2005年2月—2011年12月，中國肝移植注冊中心共有20 818例接受肝移植患者登記在案。2012年美國超過6 000例接受肝移植，18～34歲年齡段占5.3％，女性患者占1/3［1-2］。既往認為，妊娠期機體的變化大大加重肝臟負擔，造成移植物的衰竭，另一方面認為肝移植后免疫抑制劑的使用將對胎兒產(chǎn)生影響，因此妊娠曾一度被認為是肝移植后的禁忌，移植后患者非意愿妊娠多接受流產(chǎn)。直到1978年，首次報道了關(guān)于肝移植后成功妊娠并足月順娩的病例，此后相繼有類似的病例報道。目前，Pubmed有超過100篇關(guān)于肝移植后妊娠的文獻，證明這些患者可以安全妊娠。

終末期肝疾病女性患者中月經(jīng)紊亂非常常見，約50％表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)，另外50％表現(xiàn)為月經(jīng)過少、異常子宮出血或月經(jīng)過多［3］。有閉經(jīng)的病毒性肝炎患者出現(xiàn)促性腺激素正常而雌二醇和睪酮顯著升高。慢性肝疾?。ㄓ绕涫蔷凭愿渭膊。┑挠g女性存在卵泡數(shù)下降、黃體功能不全、雌孕激素下降等卵巢特征。盡管50％～75％的育齡婦女在肝移植術(shù)后最快1個月內(nèi)恢復月經(jīng)和生育功能，95％于術(shù)后1年恢復月經(jīng)，但僅有53％月經(jīng)規(guī)律。排除男方問題，仍有高達50％的育齡患者存在不孕［4-5］。本例患者移植前后月經(jīng)正常，有自然排卵，雙側(cè)輸卵管經(jīng)治療后通暢，無免疫性和內(nèi)膜性不孕以及病毒感染的證據(jù)，雖患者存在月經(jīng)量少和黃體功能不全，配偶精子PR略低于正常，但不是不孕的主要原因，考慮為不明原因性不孕。

2.2器官移植和ART器官移植患者接受ART實現(xiàn)妊娠的報道極少，這可能與復雜的醫(yī)學關(guān)系和獨特的倫理問題有關(guān)。ART的目的必須以健康妊娠為前提，最小程度降低母體和胎兒的并發(fā)癥。器官移植婦女能否接受ART需要多學科聯(lián)合評估，包括內(nèi)分泌科、產(chǎn)科以及移植科之間一系列相互關(guān)聯(lián)的因素，如患者本身的總體健康情況、移植物功能狀況以及母嬰間的影響。同時應重視心理-社會評估，強調(diào)家庭支持理解的重要性，因為妊娠并發(fā)癥如妊娠期高血壓疾病、子癇前期和早產(chǎn)等在器官移植婦女中更常見，這些并發(fā)癥可能降低孕婦的預期壽命，而早產(chǎn)兒可能會面對健康和遠期發(fā)育問題［6］。臨床上推薦于移植后1～2年妊娠，要求移植器官功能良好，血壓控制穩(wěn)定，無器官排斥證據(jù)。同時，免疫抑制劑維持最低劑量，并完成病毒預防治療，確保移植物排斥風險低［7］。ART治療應基于不孕原因進行，對于原因不明確者可選擇體外受精-胚胎移植、經(jīng)驗性促排卵如IUI。促排卵應最大程度減少卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）和多胎的發(fā)生。目前常用藥物主要有氯米芬、來曲唑和促性腺激素。研究表明，氯米芬有增加多胎的風險，其中雙胎增加5％～10％，三胎以上增加＜1％，而促性腺激素風險更高。相比較而言，來曲唑多刺激單個優(yōu)勢卵泡生長，促進妊娠，降低OHSS和多胎風險，可作為促排卵首選藥物［8-9］。美國國家兒童保健和人類發(fā)育研究所的專家卻不完全認可此觀點［10］，他們發(fā)現(xiàn)與促性腺激素相比，來曲唑雖多胎率低，但妊娠率和活產(chǎn)率也低，且與氯米芬無區(qū)別。三者不良反應差異無統(tǒng)計學意義。本例患者接受ART前，產(chǎn)科、肝移植科和生殖醫(yī)學科對其進行聯(lián)合會診和病情評估，經(jīng)過多次倫理委員會的討論，否定了體外受精-胚胎移植、胞漿內(nèi)單精子注射的ART方法，最終在充分咨詢患者和了解病情之后，給予運用最接近自然受孕的IUI方案。

2.3妊娠對移植肝的影響排斥反應是移植物功能喪失的主要因素，孕期和產(chǎn)后出現(xiàn)急性細胞排斥反應（acute cellular rejection，ACR）的概率分別為10％～17％和3％～12％。英國倫敦國王學院醫(yī)院隨訪了該院1988—2011年肝移植后發(fā)生妊娠的患者79例，共妊娠117次，18例發(fā)生ACR，尤其在移植后1年內(nèi)妊娠者風險顯著升高，患者最終通過嚴格藥物治療控制病情。隨訪中有2％患者發(fā)生移植物功能喪失，主要原因是肝動脈血栓或原發(fā)疾病復發(fā)［11］。另有納入1 604例肝移植患者（非孕期）的研究發(fā)現(xiàn)，ACR發(fā)生率為19％（305例）［12］。由此可見，妊娠本身并不引起移植物功能喪失，但對于發(fā)現(xiàn)肝功能異常的孕婦，可通過調(diào)整免疫抑制劑血藥濃度，抑制肝細胞排斥，恢復肝臟功能，從而避免進一步發(fā)生移植物功能喪失。本例患者雖然在孕早期出現(xiàn)肝功能異常，但妊娠并非其主要原因，而是由于免疫抑制劑吸收不足引起，因此通過提高他克莫司血藥濃度很快恢復了肝功能。

2.4免疫抑制劑治療移植患者需長期口服免疫抑制劑，孕期也不例外。因此，無移植物排斥的前提下維持免疫抑制劑最低劑量是確保母嬰安全的關(guān)鍵。目前，常用的免疫抑制劑包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（常用的藥物有環(huán)孢素和他克莫司）、硫唑嘌呤、類固醇和麥考酚酸。根據(jù)美國食品和藥物管理局對妊娠用藥分類標準，類固醇屬于B類，環(huán)孢素和他克莫司屬于C類，硫唑嘌呤和麥考酚酸酯屬于D類。理論上，對于計劃妊娠或妊娠期婦女應避免選擇致畸風險高的硫唑嘌呤和麥考酚酸酯，但實際上述4種免疫抑制劑臨床都有運用。強的松作為重要的類固醇類免疫抑制劑，有常見并發(fā)癥，如引起母體妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病以及增加不足月胎膜早破。有報道指出，早孕期的類固醇暴露可使胎兒畸形風險增加3倍［13］。當母體長期大劑量使用類固醇，尚需關(guān)注新生兒腎上腺皮質(zhì)功能是否低下。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑通過抑制T細胞功能來實現(xiàn)免疫抑制，目前沒有明確證據(jù)表明環(huán)孢素或他克莫司與胎兒畸形有關(guān)［14］，但環(huán)孢素能增加母體高血壓和腎功能損害風險，他克莫司與子癇前期、腎功能損害以及妊娠期糖尿病有關(guān)［15］。硫唑嘌呤通過轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤抑制細胞免疫而發(fā)揮作用，除了器官移植，在風濕性疾病、炎癥性腸炎、急慢性白血病等疾病治療中均有運用，具有動物致畸性，說明書中明確提出孕婦禁用。硫唑嘌呤能通過胎盤屏障，由于胎兒肝臟缺乏特異酶，因此不能將之轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，極少能引起胎兒染色體異常。目前，研究表明硫唑嘌呤對人類并不增加致畸風險［16-17］。麥考酚酸酯能抑制B細胞和T細胞功能，孕早期暴露有引起流產(chǎn)的風險，還能引起胎兒畸形如唇腭裂、小耳癥或外耳道缺失、指甲發(fā)育不全或第五指（趾）缺失［18］。根據(jù)腎移植患者術(shù)后妊娠標準，麥考酚酸酯屬于禁忌藥，孕前6周必須停用。

免疫抑制劑的選擇以安全、有效、低劑量為原則。值得注意的是，由于孕期機體的特殊變化，肝臟負擔加重，加上嘔吐等早孕反應，或有患者因擔心藥物對胎兒的影響故不遵醫(yī)囑服藥等，都可能導致免疫抑制劑血藥濃度不足，引起排異反應。因此需要密切監(jiān)測患者的血藥濃度和肝功能，必要時調(diào)整藥物的劑量。由于大部分免疫抑制劑可經(jīng)乳汁分泌，故移植后不建議母乳喂養(yǎng)。本例患者長期口服他克莫司，孕期嘔吐和服藥時間改變，導致他克莫司血藥濃度不足，出現(xiàn)了肝功能異常，通過調(diào)整藥物劑量和服藥時間最終改善這一情況。新生兒出生后也未發(fā)現(xiàn)明顯畸形。由于他克莫司可經(jīng)乳汁分泌，故患者未行母乳喂養(yǎng)。

2.5肝移植對妊娠的影響肝移植患者的妊娠結(jié)局大多良好，但母體并發(fā)癥明顯增多，如妊娠期高血壓疾病、子癇前期、妊娠期糖尿病、貧血、早產(chǎn)，剖宮產(chǎn)率也相應增高［11，19-21］。Hammoud等［20］總結(jié)了部分已發(fā)表的關(guān)于肝移植對胎兒和母體影響的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)新生兒活產(chǎn)率為63％～100％，早產(chǎn)率0～50％，剖宮產(chǎn)率則為38％～80％。英國倫敦國王學院醫(yī)院隨訪的79例肝移植后患者的117次妊娠發(fā)現(xiàn)，母體并發(fā)癥發(fā)生率分別為子癇前期/子癇16％（19例次），妊娠期糖尿病7％（8例次），敗血癥5％（6例次）；新生兒活產(chǎn)率為73％（85例次），但早產(chǎn)率升高達31％（26例次），低體質(zhì)量兒和極低體質(zhì)量兒達29％（24例次），41％（34例次）患者選擇剖宮產(chǎn)，除了1例孕24周晚期流產(chǎn)的有生機兒發(fā)育遲緩外，無一畸形兒［11］。2009年美國國家妊娠登記處數(shù)據(jù)顯示，肝移植后妊娠新生兒畸形率為4.4％（8/180），與美國一般人群畸形兒出生率（3％～5％）相似［21］。一項包含53孕次/45例肝移植婦女的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新生兒平均孕周為（37.0±2.3）周，隨著肝移植術(shù)后到妊娠間隔時間越長，早產(chǎn)率越低，新生兒體質(zhì)量越高。其中29％（13孕次；平均術(shù)后妊娠間隔時間52個月）患者孕期沒有出現(xiàn)并發(fā)癥［22］。目前認為，器官移植術(shù)后至少2年再妊娠，此時移植物功能穩(wěn)定，免疫抑制劑劑量低而有效，母體并發(fā)癥降低。免疫抑制劑與母體并發(fā)癥有關(guān)，如環(huán)孢素和他克莫司均屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，能引起腎功能損害和收縮血管，妊娠中期出現(xiàn)的血壓升高和中度腎功能不全是導致子癇前期、胎兒生長受限和胎死宮內(nèi)的危險因素，而輕度腎功能不全和血壓控制良好的情況下一般妊娠預后良好［23］。與環(huán)孢素相比，他克莫司抑制排斥效果更明顯，毒副作用更低，是我國器官移植后患者首選免疫抑制劑，但引起妊娠期糖尿病的危險較高［24］。本例患者長期口服他克莫司，孕期未發(fā)現(xiàn)血壓升高、糖耐量異?；蚩崭寡窃龈撸焉镱A后良好。

綜上，肝移植患者恢復生育功能后可以正常妊娠，推薦至少移植后2年且經(jīng)產(chǎn)科、內(nèi)分泌科以及移植科聯(lián)合評估后再妊娠，孕期選擇安全的免疫抑制劑并維持有效低劑量，嚴密監(jiān)測母體和胎兒情況。對于不孕患者，選擇ART必須以健康妊娠為前提，最大程度降低母體和胎兒的并發(fā)癥。

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［本文編輯秦娟］

Successful Pregnancy and Term Delivery in a Liver Transplant Patient Following Intrauterine Insemination：Case Report and Review

LIN Kai-xuan，ZHOU Qiu-ming，LI Hong-ru，WU Yuan-zhe.Department of Obstetrics and Gynecology（LIN Kaixuan，ZHOU Qiu-ming，WU Yuan-zhe），Center of Reproductive Medicine（LI Hong-ru），Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，China

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院婦產(chǎn)科（林凱璇，周秋明，吳元赭），生殖醫(yī)學中心（李鴻儒）

2016-01-13）