張釗華，盤振杰，李志文，胡天鳳，李亞娟，陳艷梅，趙　焱

(云南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，云南　昆明　650500)

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抗腫瘤天然產(chǎn)物與環(huán)糊精包合物的研究進(jìn)展*

張釗華，盤振杰，李志文，胡天鳳，李亞娟，陳艷梅，趙焱

(云南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，云南昆明650500)

隨著生物制藥、食品工業(yè)的不斷發(fā)展，抗腫瘤天然產(chǎn)物與環(huán)糊精包合物的研究成為超分子化學(xué)的研究熱點(diǎn)。本文對抗腫瘤天然產(chǎn)物與環(huán)糊精包合物的應(yīng)用進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤天然產(chǎn)物與環(huán)糊精形成包合物后，其水溶性差這個缺點(diǎn)都得到了解決。因而，擴(kuò)大了其在臨床上的應(yīng)用范圍。同時希望通過制備抗腫瘤天然產(chǎn)物/環(huán)糊超分子體系，可制得水溶性高、藥物活性高和毒性低的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物制劑，為其今后在醫(yī)藥方面的應(yīng)用提供參考。

抗腫瘤天然產(chǎn)物；環(huán)糊精；包合物

具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物種類繁多，主要包括萜類、內(nèi)酯類、皂苷類、生物堿類、多糖類、黃酮類和醌類等化合物[1]。這些天然產(chǎn)物主要表現(xiàn)出抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥、端粒酶的穩(wěn)定性作用等抗腫瘤活性[2]。遺憾的是它們大多難溶于水，且易氧化，對光、熱敏感，這限制了其在臨床上的應(yīng)用。

環(huán)糊精(Cyclodextrins，簡稱CDs) 是一類白色結(jié)晶化合物，是淀粉在淀粉酶作用下生成的環(huán)狀低聚糖的總稱，主要有α-CD、β-CD、γ-CD[3]。其中β-CD具有價(jià)格低廉，生物毒性低，易溶于水的性質(zhì)，現(xiàn)已成為超分子化學(xué)體系中最重要的合成受體之一。環(huán)糊精在藥物制劑中的作用主要表現(xiàn)為增加藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度，降低藥物的刺激性和毒副作用，調(diào)節(jié)給藥速率等[4]，這引起了研究者們廣泛的關(guān)注。由于環(huán)糊精具有內(nèi)疏水外親水的特殊結(jié)構(gòu)[5]，因此可選擇性鍵合各種客體分子(如一些水溶性較差的藥物)形成超分子包合物，從而提高了藥物的利用效率。

本文主要對生物堿類、萜類、黃酮類等抗腫瘤天然產(chǎn)物與環(huán)糊精包合物的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1　生物堿類包合物

喜樹堿(Camptothecin)是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的五個環(huán)系的內(nèi)酯生物堿，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對消化道腫瘤(胃癌、結(jié)腸直腸癌)、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但毒性比較大，而且其溶解性問題也使其臨床應(yīng)用受到限制。為了增加喜樹堿的溶解性，提高溶解度，黃怡等[6]研究了喜樹堿β-CD包合物的制備工藝，采用相溶解度法和熒光光譜滴定法對包合物的穩(wěn)定常數(shù)進(jìn)行了研究，并采用紅外、X-粉末衍射、熱重分析、示差掃描量熱法對該包合物進(jìn)一步表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明喜樹堿β-CD的包合穩(wěn)定常數(shù)為119.5 L/mol，包合平衡常數(shù)為4480.9 L/mol，并且喜樹堿的溶解性有一定程度的增加。

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是從美鬼臼與喜馬拉雅鬼臼根莖中分離得到的主要生物堿，其具有有效的抗腫瘤活性。目前，廣泛的應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)上，其主要用于治療睪丸癌、淋巴腫瘤、小細(xì)胞肺癌和急性白血病等多種癌癥，但是因其具有副作用大和毒性強(qiáng)的缺點(diǎn)，從而限制了其應(yīng)用領(lǐng)域。為了解決鬼臼毒素的上述缺點(diǎn)，朱雄等[7]研究了其與磺丁基醚-β-CD包合物的制備工藝，并采用差示掃描量熱法和XRD進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)鬼臼毒素與磺丁基醚-β-CD形成包合物后，其在水溶性增加了10000倍，由原來的約0.5 mg/L提高到約5000 mg/L。

2　萜類包合物

紫杉醇(Paclitaxel)是紫衫烷二萜化合物之一，根據(jù)蘇佳等[8]報(bào)道其具有抗腫瘤，細(xì)胞毒等生物活性，目前已有10多個國家批準(zhǔn)其可用于治療癌癥。因?yàn)樽仙即嫉乃苄暂^差(0.03 mg/mL)，所以限制了其應(yīng)用。以CD及其衍生物作為主體制備的包合物，能較好的解決紫杉醇水溶性差的缺點(diǎn)。紫杉醇部分基團(tuán)進(jìn)入CD母核分子空穴中，使其溶解度增大。Fresta[9]實(shí)驗(yàn)組對TM-β-CD，β-CD，DM-β-CD與紫杉醇在液相、固相的包合行為進(jìn)行了研究，結(jié)果表明紫杉醇/DM-β-CD包合物的水溶性最高，且其抗癌活性得到顯著地提高。Sharma等[10]用羥丙基-β-CD、β-CD和二甲氧基-β-CD等來包合紫杉醇，使其水溶性不同程度的提高。β-CD使紫杉醇的溶解度提高了950倍甚至更高，并且很容易使紫杉醇濃度達(dá)到臨床所用濃度(1～4 mmol/L)。

冬凌草素(Oridonin)是從冬凌草分離得到，屬于四環(huán)二萜類化合物，主要有冬凌草甲素與冬凌草乙素。其中冬凌草甲素可用于治療乳腺癌、食道癌以及肝癌，且其抗腫瘤活性非常強(qiáng)，但是其水溶性差，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用[11]。張雁冰等[12]采用沉淀法制備了冬凌草甲素-β-CD、冬凌草乙素-β-CD超分子體系，并用薄層層析法、差示掃描量熱法和比旋光度法等對超分子體系進(jìn)行表征，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明它們之間都形成了包合比為1:1的超分子體系。形成超分子體系后冬凌草甲素和冬凌草乙素的水溶性都顯著的提高，分別增大了10.5、8.4倍。劉培麗等[13]通過相溶解度法研究了HP-β-CD與冬凌草二萜類成分的超分子體系。研究表明，在水溶液中隨著HP-β-CD濃度的增加，冬凌草甲素的濃度呈線性增加，是AL型相溶解度圖，表明HP-β-CD使冬凌草甲素的溶解性顯著提高。并且對影響超分子體系結(jié)合穩(wěn)定常數(shù)的因素，如溫度、離子強(qiáng)度與pH值等進(jìn)行了研究，且計(jì)算了形成超分子體系過程中的各個熱力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明該過程為自發(fā)進(jìn)行的吸熱過程。

穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)是穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物。穿心蓮內(nèi)酯類化合物除具有抗炎活性外，還具有抗菌、抗腫瘤、抗生育和降血糖等作用。其在水中溶解度很低(298 K時溶解度為46.3 μg/mL)，為提高其溶解度，陳梅莉[14]制備了穿心蓮內(nèi)酯與β-CD、HP-β-CD及SBE-β-CD的包合物，發(fā)現(xiàn)它們都能與穿心蓮內(nèi)酯形成1:1的包合物。它們都使穿心蓮內(nèi)酯的溶出度和溶解度有所增加，且經(jīng)HP-β-CD包合后可，穿心蓮內(nèi)酯的溶解度大幅度地增加，如在50 mmol/L的HP-β-CD溶液中，穿心蓮內(nèi)酯的溶解度比在水中的溶解度增加了60倍。

3　黃酮類包合物

柚皮素(Naringenin)，別名4’,5,7-三羥基黃酮，廣泛存在于檸檬、積殼和胡柚皮等中，白色晶體粉末，易溶于有機(jī)溶劑，幾乎不溶于水。柚皮素在醫(yī)學(xué)、食品化學(xué)，農(nóng)學(xué)及食品科學(xué)等領(lǐng)域都有很廣泛的應(yīng)用，具有抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤和鎮(zhèn)靜等生物活性。由于其的水溶性低、熱穩(wěn)定性差，大大降低了其生物利用度。馬水仙[15]通過用其與CD形成包合物，解決其上述缺點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)CD及其衍生物能很好的與其形成包合物，并對其理化性質(zhì)有所改善，特別是溶解性和穩(wěn)定性得到了顯著提高。另外，解春英[16]報(bào)道了HP-β-CD可大幅度地增加柚皮素的溶解度，如在50 mM/L的HP-β-CD溶液中，柚皮素的溶解度比在水中的溶解度增加了1347倍。

橙皮素(Hesperetin)是植物花及果實(shí)中廣泛存在的一種黃酮類化合物，大多數(shù)以糖苷形式存在，主要存在于蕓香科植物中。其化學(xué)名為4’-甲氧基-3,5,7-三羥基黃烷酮，是一種片狀晶體。橙皮素具有廣泛的生物活性，主要用于保護(hù)心血管、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、抗氧化、抗炎癥、抗真菌和降血脂等。橙皮素非常易溶于C2H5OH，溶于C4H10O，微溶于CHCl3和C6H6，不溶于H2O。因?yàn)樗臒岱€(wěn)定性差、水溶性低，很大程度上影響了它的生物利用度。馬水仙[15]通過制備β-CD、 DM-β-CD、TM-β-CD與橙皮素的超分子體系，解決了其水溶性與穩(wěn)定性差的問題。研究發(fā)現(xiàn)橙皮素能很好的與環(huán)糊精及其衍生物形成超分子體系，并對其其理化性質(zhì)有所改善，特別是溶解性與穩(wěn)定性方面，形成超分子體系后，其溶解性與穩(wěn)定性明顯地提高。

4　展　望

CD能與多類抗腫瘤天然產(chǎn)物形成包合物。抗腫瘤天然產(chǎn)物被CD包合后，改善了其理化性質(zhì)，特別是溶解性和穩(wěn)定性都顯著提高，且生物活性未受影響。通過制備抗腫瘤天然產(chǎn)物/CD超分子體系，制得水溶性高、藥物活性高和毒性低的抗腫瘤天然產(chǎn)物藥物制劑，為其的研究和開發(fā)提供新方法。

[1]楊靜怡,徐進(jìn)宜,吳曉明,等.抗腫瘤天然藥物的研究概況[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2007, 24(4): 277-282.

[2]楊秀美,胡小勤.廣西常用中草藥抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012, 14(5): 60-61.

[3]劉改霞. 鎘試劑褪色光度法測定β-環(huán)糊精及包合作用探討[J].廣州化工,2013, 41(12): 147-149.

[4]李春艷. 淺論β-環(huán)糊精在藥物制劑中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南,2012, 10(9): 53-54.

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[6]黃怡,范曉東. β-環(huán)糊精與喜樹堿的包合作用研究[J].咸陽師范學(xué)院學(xué)報(bào),2005, 20(2): 20-22.

[7]黃雄,林敏超,余柏村,等. 鬼臼毒素及其衍生物新型制劑抗腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012, 18(3): 296-298.

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[11]陳業(yè)高.植物化學(xué)成分[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004.

[12]張雁冰,薛華珍,寇嫻,等. 信陽冬凌草甲素和乙素β-環(huán)糊精包合物的研究[J]. 中藥材,2001,24(2): 131-132.

[13]劉培麗,楊琳琳,王永圣,等. 羥丙基-β-環(huán)糊精對冬凌草二萜類成分的包和作用[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,23(9):557-561.

[14]陳海莉. 橙皮素與穿心蓮內(nèi)酯的增溶研究[D]. 杭州：浙江大學(xué),2010.

[15]馬水仙. 三種天然黃酮與環(huán)糊精的包合行為及性質(zhì)研究[D]. 昆明:云南民族大學(xué),2012.

[16]解春英. 羥丙基-β-環(huán)糊精包合對柚皮素增溶作用研究[D]. 杭州：浙江大學(xué),2011.

Research Progress on Inclusion Complexes of Anti-tumor Natural Products with Cyclodextrins*

ZHANGZhao-hua,PANZhen-jie,LIZhi-wen,HUTian-feng,LIYa-juan,CHENYan-mei,ZHAOYan

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Yunnan Normal University, Yunnan Kunming 650500, China)

With the development of the pharmaceutical, food industry, the study of inclusion complex of anti-tumor natural products with cyclodextrins is becoming a hot spot of supramolecular chemistry research. The applications of anti-tumor natural products and cyclodextrins inclusion compound were described. Results found that after the anti-tumor natural products and the cyclodextrins formed inclusion complex, its water solubility was increased. Thus, its application in the clinic was expanded. At the same time, we hope that through the preparation of anti-tumor natural products with cyclodextrin supramolecular system, a high water solubility, high activity and low toxicity antitumor natural product pharmaceutical formulations can be obtained, providing a reference for the future direction of its development in drugs.

anti-tumor natural products; cyclodextrins; inclusion compounds

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NO. 21062030和21362046)。

張釗華(1988-)，女，碩士研究生，主要研究方向：超分子化學(xué)。

趙焱(1972-)，女，教授，主要研究方向：超分子化學(xué)。

O648

A

1001-9677(2016)07-0009-02