趙建業(yè)　朱春平　李兆申

第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化科(200433)

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血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、幽門螺桿菌抗體檢測對萎縮性胃炎和胃癌的診斷價值

趙建業(yè)朱春平李兆申*

第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化科(200433)

摘要諸多研究表明，血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平變化能反映胃黏膜組織學狀態(tài)，可作為胃底腺黏膜的血清學活檢，并可將血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降以及G-17水平升高作為胃癌高風險指標應用于臨床評估。幽門螺桿菌(Hp)感染可導致慢性活動性胃炎，隨著炎癥進展，可引起黏膜萎縮、腸化生。本文就血清PG、G-17、Hp抗體檢測對萎縮性胃炎和胃癌的診斷價值作一綜述。

關鍵詞胃蛋白酶原類；胃泌素類；胃炎，萎縮性；胃腫瘤；幽門螺桿菌；診斷

Diagnosis

慢性萎縮性胃炎是公認的癌前病變，幽門螺桿菌(Hp)感染后，胃癌演變過程遵循“Hp感染-慢性胃炎-胃黏膜萎縮-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌”的疾病模式發(fā)展[1]。胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重威脅人類健康，對患者以及社會造成沉重負擔。

我國胃癌患者確診時多數(shù)已為中晚期，早診斷、早治療對患者預后尤為重要。目前，胃鏡結合胃黏膜活檢是診斷胃癌的金標準，但檢查為侵入性，不適用于普查和篩查。因此迫切需要簡便、快速、重復性好、非介入性、便于動態(tài)監(jiān)測的檢查方法作為胃癌篩查手段，以及在萎縮性胃炎階段予以診斷并監(jiān)測病變發(fā)展變化。諸多研究表明，血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平變化能反映胃黏膜組織學狀態(tài)，可作為胃底腺黏膜的血清學活檢，并可將血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降以及G-17水平升高作為胃癌高風險指標應用于臨床評估。Hp感染可導致慢性活動性胃炎，細菌主要定植于胃竇，隨著炎癥進展，可引起黏膜萎縮、腸化生。本文就血清PG、G-17、Hp抗體檢測對萎縮性胃炎和胃癌的診斷價值作一綜述。

一、PG、G-17、Hp檢測在萎縮性胃炎診斷中的應用

1.PG：PG為胃黏膜分泌的一種天冬氨酸蛋白酶前體，主要分為PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由主細胞和胃底腺黏液頸細胞分泌；PGⅡ除由主細胞分泌外，亦可由泌酸腺黏液頸細胞、賁門腺和幽門腺黏液細胞以及十二指腸上段Brunner腺產生。PG不僅有助于判斷胃黏膜是否萎縮，亦可明確萎縮累及部位以及嚴重程度。研究[2]顯示，PGⅠ和PGⅡ水平與胃竇、胃體慢性炎癥的活動和程度呈正相關，PGR與后兩者呈負相關。

張玲霞等[3]對胃癌高發(fā)區(qū)(西安地區(qū))442例經胃鏡和病理確診為萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎的患者檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，結果發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎組PGⅠ、PGR以及G-17水平顯著降低，三者診斷萎縮性胃炎的敏感性分別為85.9%、78.3%和51.2%，特異性分別為75.1%、71.6%和73.1%。萎縮性胃炎組PGⅠ水平、PGR與萎縮部位顯著相關，胃體萎縮組和全胃多灶萎縮組PGⅠ、PGR明顯低于胃竇萎縮組。曹勤等[2]對胃癌高發(fā)區(qū)(上海地區(qū))經胃鏡檢查確診的458例胃十二指腸疾病患者檢測空腹血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎組和胃癌組PGⅠ水平和PGR較正常對照組顯著降低，兩者診斷萎縮性胃炎的最佳臨界值分別為82.30 μg/L和6.05。萎縮性胃炎組PGⅠ、PGⅡ水平與萎縮部位和(或)程度顯著相關，萎縮性胃體胃炎PGⅠ和PGR水平顯著降低。Nejadi-Kelarijani等[4]對伊朗北部胃癌高發(fā)地區(qū)2010年—2011年經胃鏡和病理確診的225例非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎以及胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ以及G-17水平進行測定，結果顯示PGⅠ、PGR診斷萎縮性胃炎的最佳臨界值分別為80 μg/L和10。Shafaghi等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，PGR診斷萎縮性胃炎的敏感性和特異性(70%和72%)高于PGⅠ和PGⅡ的敏感性和特異性(56%和55%；63%和64%)。

上述研究結果表明血清PGⅠ水平和PGR降低是胃體萎縮的生物學標志，可用于胃體萎縮性胃炎的篩查。劉中娟等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，血清PGⅠ水平隨胃黏膜萎縮嚴重程度增加而逐漸降低，PGR尤為顯著。此外，Valle Muoz等[7]的研究發(fā)現(xiàn)血清PGⅠ聯(lián)合PGⅡ診斷萎縮性胃炎具有較高的敏感性和特異性。然而，McNicholl等[8]指出PGⅠ、PGR用于篩選萎縮性胃炎并不可靠，提示PG水平作為萎縮性胃炎生物標志的有效性在不同人群中存在差異。

2. G-17：胃泌素是一種主要由胃竇和十二指腸G細胞分泌的胃腸激素，對調節(jié)消化道功能有重要作用。人體中95%以上具有生物活性的胃泌素是α-酰胺化胃泌素，其中80%～90%為G-17， 5%～10%為G-34。在以胃竇萎縮為主的萎縮性胃炎中，胃竇黏膜萎縮可導致G細胞數(shù)量減少，G-17分泌減少，從而使血液循環(huán)中G-17含量降低，因此血清G-17水平可作為胃竇萎縮性胃炎的血清標記物。

何玉善等[9]的研究顯示，慢性萎縮性胃炎組與正常對照組相比，血清PGⅠ、PGR和G-17水平顯著降低，胃竇萎縮組、全胃多灶性萎縮組血清G-17水平顯著低于胃體萎縮組，提示不同萎縮部位的萎縮性胃炎患者血清G-17水平存在顯著差異。根據ROC曲線，G-17篩查慢性萎縮性胃炎的最佳臨界值為8.3 pmol/L。鄔建民等[10]對2009年—2010年上海地區(qū)萎縮性胃炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，萎縮性胃炎組血清G-17水平顯著降低。姚麗娟等[11]對38例萎縮性胃炎、40例非萎縮性胃炎以及35例正常對照者血清G-17水平進行檢測，結果顯示與正常對照組相比，萎縮性胃炎組血清G-17水平顯著降低，根據ROC曲線和約登指數(shù)得出G-17診斷萎縮性胃炎的最佳臨界值為5.1 pmol/L。

日本一項研究[12]顯示，血清G-17水平降低與胃竇萎縮無直接相關性，可能是由于G-17不僅在胃竇G細胞減少時下降，在高胃酸的負反饋抑制下亦會降低。但在同時伴有胃體和胃竇萎縮患者中，血清G-17水平與胃竇萎縮嚴重程度呈負相關，此由于胃體、胃竇同時萎縮排除了高胃酸負反饋抑制作用，從而使G-17水平降低成為預測胃竇萎縮的可靠指標。

3.Hp：Hp感染是導致消化性潰瘍、慢性胃炎和胃癌的主要病因。Hp的細胞毒素相關基因A(CagA)和空泡毒素(VacA)等多個毒力因子均可能與胃癌的發(fā)生有關。Hp感染導致胃炎發(fā)生，并進一步促進胃黏膜炎癥，誘發(fā)黏膜萎縮和腸化生，進而演變?yōu)槲赴?/p>

Correa等[13]在胃癌高發(fā)地區(qū)哥倫比亞進行了一項Hp感染隨機對照干預試驗，隨訪6年發(fā)現(xiàn)根除Hp后胃黏膜萎縮和腸化生好轉比例明顯增加，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學意義。謝曙文等[14]的研究顯示，Hp陽性感染組患者血清G-17、PGⅡ和PGR陽性檢出量明顯高于Hp陰性感染組，推測Hp感染患者胃內pH值上升可引起G-17和PG分泌增多。上述研究表明Hp與萎縮性胃炎密切相關。

二、PG、G-17、Hp檢測在胃癌診斷中的應用

Kitahara等[15]以血清PG檢測聯(lián)合胃鏡活檢對5 113名研究對象進行普查，結果顯示PG篩查胃癌的最佳臨界值為PGⅠ≤70 ng/mL和PGR≤3.0，其敏感性和特異性分別為84.6%和73.5%。Cao等[16]對比了450例胃癌患者、111例萎縮性胃炎患者和961例健康對照者血清PGⅠ和PGⅡ水平，結果發(fā)現(xiàn)血清PGⅠ水平與胃癌風險無相關性，而胃癌和萎縮性胃炎患者與健康對照者相比血清PGⅡ水平明顯升高(分別為15.9 μg/L、13.9 μg/L和11.5 μg/L)、PGR明顯降低(分別為5.4、4.6和8.4)，血清PGⅡ水平與Hp相關胃癌顯著相關，提示對于Hp感染引起的胃癌，血清PGⅡ可能是更有效的診斷標記物。

Mansour-Ghanaei等[17]對128例消化不良患者的血清PGⅠ、PGⅡ、G-17以及Hp抗體進行檢測，探討上述血清標記物鑒別癌前病變和慢性非萎縮性胃炎的價值，結果發(fā)現(xiàn)PGⅠ水平、PGR以及Hp感染率在兩組間差異有統(tǒng)計學意義，提示PGⅠ和PGR可用于篩查胃癌前病變。丁慧等[18]的研究探討了胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17的變化和臨床意義，結果顯示PGⅠ≤70 ng/mL且PGR≤3.0為臨界值診斷胃癌具有較高的特異性(93.6%)，但敏感性僅為17.5%；血清G-17水平變化與癌腫分化程度有關，其水平越高，預后越差。王法成等[19]的研究發(fā)現(xiàn)早期胃癌患者血清PGⅠ 水平和PGR顯著高于進展期胃癌患者，PGⅡ 和G-17水平低于進展期胃癌患者。

日本學者Yoshida等[20]對胃癌發(fā)展與Hp相關慢性萎縮性胃炎的關系進行研究，隨訪4 655名健康無癥狀者長達16年，監(jiān)測血清PG和Hp抗體滴度，結果發(fā)現(xiàn)大部分胃癌患者的演變過程為胃炎-萎縮-腸化生-癌，部分患者可從活動性炎癥直接進展為胃癌，提出PG和Hp抗體效價可作為癌癥發(fā)展的指標。Fukase等[21]對544例早期胃癌患者進行了36個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)接受根除Hp治療的患者(272例)中9例再發(fā)胃癌，而未接受根除Hp治療的患者(272例)中24例再發(fā)胃癌，證實Hp感染與胃癌發(fā)病相關。

血清PG的測定對胃癌診斷具有提示作用，但其在多個研究中的臨界值不盡相同，敏感性和特異性亦有較大差異，仍需大樣本研究明確其最佳臨界值。近年研究[22]證實胃癌患者存在一定程度的高胃泌素血癥，且主要見于胃底、賁門和胃體癌，浸潤型胃癌較局限型胃癌的胃泌素水平升高更為明顯，其對癌細胞生長和惡性轉化具有一定影響，有助于胃癌診斷，但有效性仍需進一步研究。

三、PG、G-17以及Hp聯(lián)合檢測對胃癌、萎縮性胃炎的診斷

盡管目前諸多研究證實了血清PG、胃泌素以及Hp抗體評估萎縮性胃炎和胃癌風險的有效性，但各項研究中的敏感性和特異性差異較大。研究表明PG、G-17以及Hp三者聯(lián)合或兩兩聯(lián)合檢測可提高對萎縮性胃炎和胃癌評估的敏感性和特異性。Tu等[23]的研究表明，血清PGⅠ、PGⅡ、Hp IgG水平以及PGR聯(lián)合檢測可用于評估和管理胃癌癌前病變的風險。

Zhang等[24]對河北省1 501名成年人進行血清PG和Hp IgG水平檢測，并隨訪觀察14年，結果顯示異常血清PG和Hp感染均為胃癌發(fā)生的危險因素，血清PG異常伴Hp陽性的人群胃癌發(fā)生率最高(56.0%)，其次為PG異常而Hp陰性人群(47.6%)，PG正常伴Hp陽性人群以及健康對照人群的胃癌發(fā)生率最低(分別為18.4%和2.2%)。

聯(lián)合檢測血清Hp抗體與PG，根據結果分為3組，A組[Hp(-)、PG(-)]，B組[Hp(+)、PG(-)]，C組[Hp(+)、PG(+)和Hp(-)、PG(+)]，稱為ABC法，日本一項研究[25]采用該方法對8 286例健康人進行長達14年的隨訪，結果顯示上述3組的胃癌發(fā)生率分別為0、0.21%和1.87%，提示該分類方法對胃癌的初步篩査具有重要意義。鄭奎城等[26]對福建省胃癌高、中、低發(fā)地區(qū)居民的研究顯示，上述地區(qū)居民血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平以及Hp感染率分布存在明顯地區(qū)差異，提示這些血清學指標的變化與胃癌的發(fā)生密切相關。2014年《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見》[27]指出，PGⅠ濃度和(或)PGR下降對萎縮性胃炎具有提示作用，通常將PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤3.0作為診斷萎縮性胃炎的臨界值，國內高發(fā)地區(qū)胃癌篩查采用血清PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0。

四、總結和展望

胃癌在全世界范圍具有較高的發(fā)生率，是腫瘤相關死亡的主要原因。為降低胃癌的發(fā)生率和死亡率，諸多國家開展了對萎縮性胃炎和胃癌的篩查研究。目前，關于血清PG和G-17在萎縮性胃炎和胃癌中的檢測已受到廣泛研究，研究結果表明血清PGⅠ水平、PGR低下是胃體萎縮的生物學標志，且血清PGⅠ水平隨黏膜萎縮嚴重性增加而逐漸降低，PGR尤為顯著，血清G-17與胃竇萎縮嚴重程度呈負相關。然而，血清PG和G-17檢測與胃黏膜萎縮和胃癌的關系尚缺乏高質量研究，各研究的診斷臨界值差異亦較大，可能與試驗方法、研究對象等因素影響有關。此外，Hp與萎縮性胃炎和胃癌的發(fā)生密切相關。有研究表明PG、G-17以及Hp單獨或聯(lián)合檢測有助于診斷胃癌和胃黏膜萎縮，但目前國內關于血清學監(jiān)測的大樣本研究以及縱向研究特別是PG與G-17聯(lián)合檢測的研究較少，其有效性目前尚無定論，仍需進一步研究以明確適用于中國人群胃癌和萎縮性胃炎篩查的臨界值。

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(2015-12-23收稿；2016-01-11修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.014

Diagnostic Value of Serum Pepsinogen, Gastrin-17 andHelicobacterpyloriAntibody for Atrophic Gastritis and Gastric Cancer

ZHAOJianye,ZHUChunping,LIZhaoshen.

DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai(200433)

Correspondence to: LI Zhaoshen, Email: zhaoshenli@hotmail.com

AbstractNumerous studies showed that changes in serum pepsinogen (PG) and gastrin-17 (G-17) levels can reflect histological condition of gastric mucosa, that can be served as serological biopsy of gastric fundic glandular mucosa. The decrease of serum PGⅠ level and PGⅠ/PGⅡ ratio (PGR) as well as increase of G-17 denotes a high risk of gastric cancer. Helicobacter pylori (Hp) infection can cause chronic active gastritis, and the progress of inflammation can lead to atrophy and intestinal metaplasia of mucosa. This article reviewed the diagnostic value of serum PG, G-17 and Hp antibody for atrophic gastritis and gastric cancer.

Key wordsPepsinogens;Gastrins;Gastritis, Atrophic;Stomach Neoplasms;Helicobacter pylori;

*本文通信作者，Email: zhaoshenli@hotmail.com