龔 青， 陳 潔

1. 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433； 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院老年病科

PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀

龔 青1,2， 陳 潔1

1. 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433； 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院老年病科

近年來，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)作為高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有病情隱匿、發(fā)病機制復雜的特點，關(guān)于其發(fā)病機制仍有許多問題亟待闡明。PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路作為人體細胞增殖和凋亡的重要調(diào)節(jié)通路，與腫瘤疾病的病情發(fā)展和臨床預后有著密切關(guān)系，與CRC的關(guān)系也已逐步明確。本文就PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路與CRC相關(guān)的研究進行綜述。

結(jié)直腸癌；PTEN；PI3K；Akt；病理進程

目前，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，較為一致的觀點認為可能與遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)[1]。1998年，Vogelste等首次提出CRC的發(fā)生模式，之后越來越多的基因被證實與CRC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中原癌基因的異常激活與腫瘤抑制基因的失活是基因改變的兩個重要方面[2-3]。近年來，與腫瘤細胞增殖分化等有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路及其相關(guān)產(chǎn)物對腫瘤的影響愈發(fā)引人關(guān)注，其中PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路是細胞增殖和凋亡最為密切的通路之一[4]?，F(xiàn)已研究證實，該通路上的基因表達與乳腺癌、肺癌、腎癌等惡性腫瘤的發(fā)病及預后密切相關(guān)[5]，但對于CRC的相關(guān)研究仍相對較少。通過對PTEN/PI3K/Akt通路相關(guān)基因在CRC中的表達及生物學行為的研究，有助于揭示其發(fā)生、發(fā)展機制，從而為其診斷、靶點治療提供新的思路。本文就PTEN、PI3K在CRC中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路的概述

PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路是細胞內(nèi)的經(jīng)典轉(zhuǎn)導通路，由抑癌基因第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白(phosphatase and tensin homologue deleted cllrommosom 10，PTEN)、原癌基因家族磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、PI3K下游分子絲/蘇氨酸激酶基因(serine/threonine kinase，Akt)，蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)及其下游效應分子構(gòu)成[6]。近年來，研究越來越多地關(guān)注PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導途徑在細胞修復、增殖、血管再生及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用，同時該信號通路的不適當激活與糖尿病、自身免疫性疾病及腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。隨著CRC發(fā)生分子模型的提出，PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路改變在CRC發(fā)生中的作用的確定是CRC研究的重大突破和進展。研究與CRC相關(guān)因子的生物學行為，闡明其分子機制對于CRC的篩查、診斷、治療策略具有重要意義。

2 PTEN、PI3K、Akt三種信號基因的特點

2.1 PTENPTEN，又稱MMAC1(muted in multiple advanced cancers)，作為一種繼p53后被發(fā)現(xiàn)最為重要的抑癌基因，自1997年問世以來就備受關(guān)注[8]。PTEN最初由Li等[9]和Steck等[10]研究小組作為一種蛋白氨酸磷酸酯酶而被克隆，之后研究發(fā)現(xiàn)其是首個具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN基因位于人類染色體10q23特定區(qū)域，含9個外顯子、8個內(nèi)含子，全長約為200 kb，mRNA長度為5.5 kb。PTEN的cDNA具有5’端非翻譯區(qū)，第1個外顯子含4個ATG起始密碼序列，而具有編碼蛋白的序列始于第4個ATG，在非翻譯區(qū)含多個CGG重復序列，為甲基化提供了基礎(chǔ)。PTEN的第5個外顯子編碼的蛋白質(zhì)由403個氨基酸構(gòu)成，與蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶及蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶催化中心的序列CXXGXXTS/T存在同源性，具有磷酸酪氨酸磷酸酶(PIP)和雙重特異性磷酸酶(DSP)的活性[11]，可拮抗酪氨酸酶激酶等磷酸酶，調(diào)節(jié)多個信號轉(zhuǎn)導通路，維持機體的正常狀態(tài)。以往認為，PTEN定位于胞漿的磷酸酶，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)胞漿、核膜及核內(nèi)均可見PTEN的表達[12]。

2.2 PI3KPI3K，又稱磷脂酞肌醇3激酶，是Sugimoto等[13]發(fā)現(xiàn)的一種重要的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，由催化亞單位P110與調(diào)節(jié)亞單位P85組成的二聚體蛋白，具有蛋白激酶及脂類激酶雙重活性。PI3K以多種形式存在于較高級的真核生物中，目前常見的有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型，結(jié)構(gòu)功能各不相同。I型PI3K分布最為廣泛，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成，可被細胞表面的受體激活。根據(jù)調(diào)節(jié)亞基分子量的不同，催化亞基可分為IA型和IB型，其中IA型為磷脂酰肌醇激酶，其催化亞基包含P110α、P110β、P110δ，具有可與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的Ras結(jié)合區(qū)、氨基酸序列、磷脂酰肌醇激酶區(qū)(PIK)及梭基端的催化區(qū)[14]。生理情況下，PI3K活化后可產(chǎn)生一種類脂產(chǎn)物3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3，PIP3]，其可作為第二信使與含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白PDK1和Akt結(jié)合并激活，介導形成信號級聯(lián)復合物，實現(xiàn)調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、遷移及凋亡等功能。同時PDK1還能使Akt蛋白的Ser308磷酸化從而誘導Akt的活化[15]。IA型PI3K可與其下游分子Akt或PKB組成信號通路(PI3K/Akt)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.3 AktAkt即PKB，由480多個氨基酸序列組成的絲氨酸/蘇氨酸激酶，分子質(zhì)量57 kD。同時Akt是人類染色體中的鼠類胸腺瘤病毒(t-8 strain from AKR/J mouse，AKT8)致癌基因的同源物，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物與PKA、PKC具有高度的同源性。Akt是PI3K下游的其中一個主要效應分子，其家族成員包括Akt1、Akt2、Akt3三種亞型，分別定位于14q32.32、19q13.1-13.2，lq44[16]，處于PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路的核心區(qū)域，均參與下游底物的活化。其中Akt1和Akt2廣泛分布于腦、胸腺、心及肺組織，Akt3則主要分布于腦及睪丸中，但機體組織中至少含有一種Akt表達。生理情況下，Akt以非活化形式存在于細胞漿中；當受到胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子、成纖維細胞生長因子等外界因素刺激后，促使細胞膜上的受體酪氨酸激酶磷酸化，從而激活PI3K，使PIP2的3位羥基磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP3。后者可結(jié)合Akt的PH結(jié)構(gòu)域并趨化于質(zhì)膜上，與PDK1分子共同催化Thr308磷酸化。單一位點Thr308的磷酸化僅能部分Akt激活，全部激活需要依靠S473的磷酸化?，F(xiàn)研究認為，PTEN可通過PI3,4,5P3去磷酸化拮抗PI3K的表達，從而抑制PKB活化，這可能是該信號通路重要的抑癌作用機制之一。

3 PI3K、AKT、PTEN基因的關(guān)系

PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路廣泛存在組織細胞中，參與了細胞生長、增殖、分化調(diào)節(jié)。G蛋白偶聯(lián)受體、蛋白酪氨酸激酶受體、Ras蛋白均可激活PI3K，后者可磷酸化磷脂酰肌醇環(huán)上的3位羥基產(chǎn)生磷脂酰肌醇，包括3,2-二磷酸磷脂酰肌醇(PI2，3P)、3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4-2P)、3,4,5-磷酸磷脂酰肌醇(PI-3,4,5-3P)等多種生長因子，并通過PI3K/Akt信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[17]。其中激活后的產(chǎn)物PIP3作為細胞內(nèi)重要的第二信使，可結(jié)合下游Akt的PH區(qū)，一方面使Akt從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細胞膜，另一方面引起其構(gòu)象改變并激活，從而促使Thr308、Ser473位點磷酸化激活，介導調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖等多種生命活動。同時，Akt的激活還需要蛋白激酶(PDK)的參與，其中PDK-1僅對Thr308位點磷酸化有作用，但對Ser473位點無直接作用，而Akt的PH區(qū)與脂質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)合，誘導PDK-1/PDK-2復合體的形成，使其具備對Ser473位點磷酸化的能力。充分活化的Akt可對bcl-2家族、叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FKHR)、糖原合成酶3(GSK3)及S6蛋白激酶等下游的因子產(chǎn)生激活作用，從而對細胞周期、凋亡和新生血管形成等發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[18]。

抑癌基因PTEN可對PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用，PTEN可使PIP3去磷酸化，從而拮抗PI3K的活性，抑制細胞周期素(cyclin)、E-CDK2復合物的合成，抑制Akt轉(zhuǎn)位和構(gòu)象改變，使細胞停留在G1期，阻斷PI3K/Akt信號通路來發(fā)揮抗腫瘤的作用[19]。當PTEN的突變或缺失使其喪失對Akt的調(diào)節(jié)能力，細胞增殖失去控制，極易演變?yōu)榘┳?。研究認為，惡性腫瘤的PTEN胚原型突變率>80%，對Akt調(diào)節(jié)能力基本喪失，PIP3的抑制作用消失，造成細胞無限增殖并最終引發(fā)癌變。Lindsley[20]報道顯示，PTEN可直接結(jié)合PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85，并對p85的活性造成影響。

4 PTEN、PI3K的表達與CRC

4.1 PTEN、PI3K的表達與腫瘤血管生成的關(guān)系大量研究表明，腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成[21]，為其提供營養(yǎng)和排泄自身代謝產(chǎn)物。當腫瘤的體積<1 mm3時，組織養(yǎng)分的供給可通過組織滲透來完成，而當體積>2 mm3時，其發(fā)展必須依賴新生血管的形成，進而發(fā)生擴散轉(zhuǎn)移[22]。血管生成是指在現(xiàn)有血管床的基礎(chǔ)上形成新的微血管系統(tǒng)，該過程受多種促進/抑制機制構(gòu)成的平衡系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素、肝細胞生長因子、低氧誘導因子1a(HIF-1a)等都在腫瘤的生長發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，同時可激活下游如生長因子在內(nèi)的細胞外信號、癌基因、抑癌基因如PTEN、p53的缺失或突變等[23]。不管在生理或病理情況下，PI3K/Akt信號通路均在血管生成過程中發(fā)揮重要作用。PI3K/Akt信號通路激活后一方面可通過激活底物HIF-1a，進而誘導VEGF的表達，促進內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移和新生血管生成。另一方面，PI3K/Akt信號通路通過活化的Akt抑制內(nèi)皮細胞凋亡，同時使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，生成L-瓜氨酸與NO，高反應活性NO，從而刺激血管擴張、血管重塑及血管生成[24]，導致腫瘤細胞血供增加。另有報道指出，PI3K/Akt通路在CRC患者中被激活后可促進轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達, 促使腫瘤血管的生成與轉(zhuǎn)移[25]。PTEN通過對PI3K/Akt信號途徑的負調(diào)節(jié)機制抑制VEGF、eNOS等的表達，阻止新血管生成[26]，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展，同時多項體外實驗也驗證了PTEN的功能缺失對腫瘤血管的生成促進作用。

4.2 PTEN、PI3K的表達在CRC發(fā)生中的作用CRC的發(fā)生涉及多種癌基因、抑癌基因的異常表達。近年來，PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路異常在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用越來越引起關(guān)注。Cathcart等[27]研究認為，PTEN的失活或突變使其對PI3K/Akt信號通路的負調(diào)控能力下降、PIP3積聚、Akt持續(xù)活化，促進癌細胞增殖，導致腫瘤浸潤和惡性轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，正常結(jié)直腸黏膜均可見PTEN蛋白表達，癌旁增生性息肉、單純增生黏膜、腺瘤型息肉及癌組織中PTEN蛋白的陽性表達率分別為87.5%、92.3%、70.6%及56.9%，而癌組織中早期癌的PTEN陽性表達率為66.7%，顯著高于浸潤癌的PTEN陽性表達率(55.9%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對不同病理特點的CRC陽性表達率比較發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的表達率為32.0%，顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的表達率(57.5%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨著結(jié)腸癌惡性度上升，臨床分期增高，PTEN表達明顯下降，表明PTEN基因的突變及低表達可能是結(jié)腸癌發(fā)生的始動因素之一，參與了癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的過程[28]。

有研究應用PCR-SSCP對CRC患者PTEN基因的第5、7、8外顯子的點突變檢測后發(fā)現(xiàn)，癌組織中第7、8外顯子的突變率高達5.88%，而在癌旁組織中未發(fā)現(xiàn)PTEN基因的突變，因此認為PTEN基因的突變可能參與CRC的發(fā)病[29]。張丹等[31]利用免疫織化法檢測正常大腸黏膜、癌旁單純增生上皮、增生性息肉、腺瘤型息肉及癌組織中PTEN蛋白的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTEN基因的表達下調(diào)與大腸癌的發(fā)生、浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，由此推測，PTEN可能作為評估大腸癌惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移的一個重要指標，同時有望為大腸癌基因靶向治療的提供新的思路。p53與PTEN同為抑癌基因，對二者在CRC中表達的關(guān)系分析顯示，CRC中PTEN與p53表達呈顯著負相關(guān)[30]。故聯(lián)合檢測PTEN、p53在CRC中的表達可能有助于提高對其惡性表型判斷的準確性。報道顯示，PTEN對基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)具有雙向調(diào)節(jié)作用，且可能促進MMP-9抑制物TIMP21的分泌，從而抑制MMP-9的表達。當PTEN突變或表達缺失時，抑制作用明顯下調(diào)，導致腫瘤惡性轉(zhuǎn)移浸潤。多項報道[32-33]指出，PI3K共有PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD的三種亞型，其中PIK3CB編碼的p1102β是PTEN缺失后CRC發(fā)生所主要依賴的信號轉(zhuǎn)導途徑，這也為基因治療提供了新的方向。

4.3 PTEN、PI3K的表達對CRC預后的影響PTEN/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路相關(guān)蛋白的表達對CRC的預測價值尚未達成一致。多項研究發(fā)現(xiàn)，PTEN的陽性表達多預示腫瘤的惡性程度較低，預后較好。Jang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PTEN陰性表達的CRC患者無病生存和總生存時間較短，且其3、5年生存率明顯低于陽性表達者。其可能原因是PTEN作為一種抑癌基因，其缺失后機體將通過多種機制誘發(fā)結(jié)腸癌較低的分化程度及較高的侵襲能力，從而縮短患者的生存時間。Laurent-Puig等[35]對CRC的預后分析發(fā)現(xiàn)，PTEN是CRC預后的獨立為影響因素。但秦雅靜[36]對PI3K的表達于CRC5年生存率的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，PI3K陽性表達率為66.7%，PI3K陽性的5年生存率為71.43%，PI3K陰性的5年生存率為83.33%，二者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明PI3K無法單獨作為預后判斷的指標，但結(jié)果顯示PI3K陽性患者生存時間較短。同時，眾多研究已發(fā)現(xiàn)，PTEN、PI3K、Akt蛋白的表達對CRC的預后具有一定預測價值，聯(lián)合檢測上述蛋白的表達對于預后的預測具有重要意義。

5 展望

PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路在包括CRC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，且與其浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)，對該通路上相關(guān)基因表達的檢測對判斷CRC的惡性程度及預后具有重要價值。同時，針對此通路的基因靶向治療，修復PTEN基因活性，多層次、多途徑地抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞凋亡，為CRC的治療提供了新的思路，但目前對其作用、功能調(diào)節(jié)機制的研究尚處在初級階段，該通路與其他相關(guān)通路的關(guān)聯(lián)性以及相互的作用調(diào)控機制尚未闡明，是否適用于臨床需要進一步深入探索。

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(責任編輯：李 健)

The research status about the relationship between PTEN/PI3K/Akt signal transduction pathway and colorectal cancer

GONG Qing1,2, CHEN Jie1

1．Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433; 2.Department of Geriatrics, the Central Hospital of Xuhui, Zhongshan Hospital, Fudan University, China

In recent years, colorectal cancer (CRC) is a malignant tumor with high incidence, and it has the charalteristics of occult condition and complex pathogenesis, its pathogenesis still has many problems to be clarified. PTEN/PI3K/Akt signal transduction pathway is an important human cells proliferation and apoptosis pathway, it is related with tumor progression and clinical outcome, and the relationship between CRC and PTEN/PI3K/Akt signal transduction pathway also has been gradually clear. In this paper, the related research on PTEN/PI3K/Akt signal transduction pathway and CRC was reported.

Colorectal cancer; PTEN; PI3K; Akt; Pathological process

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.030

龔青，本科，主治醫(yī)師，研究方向：消化道疾病及消化腫瘤的診斷與治療。E-mail: 13501733993@163.com

陳潔，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：慢性胰腺炎的機制，消化道病變的內(nèi)鏡診治。E-mail： jiechen0115@sohu.com

R735.3

A

1006-5709(2016)06-0706-05

2016-03-08