黃 怡，喬延國(guó)，陳金宏，張東方侍曉云審校

綜述

GLP-1受體激動(dòng)藥對(duì)心血管的保護(hù)作用

黃 怡1，喬延國(guó)1，陳金宏2，張東方1侍曉云3審校

GLP-1受體激動(dòng)藥；心血管疾??；2型糖尿病；

2型糖尿病是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的慢性疾病。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可增加數(shù)倍[1]。研究表明，2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)生過(guò)心肌梗死的非糖尿病患者相似，糖尿病患者的心血管疾病死亡率是非糖尿病患者的2～4倍[2]。盡管降糖領(lǐng)域已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但大血管并發(fā)癥仍然是2型糖尿病患者的最常見(jiàn)死因。

20世紀(jì)60年代，McIntyre等[3]發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應(yīng)被稱(chēng)為腸促胰素效應(yīng) 。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是小腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，體內(nèi)的內(nèi)源性活性GLP-1在體內(nèi)無(wú)法達(dá)到治療濃度[4]。GLP-1通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，GLP-1受體存在于全身多個(gè)器官，如胃、十二指腸、胰腺外分泌部分、腦干、丘腦、下丘腦、海馬體、心臟、肺和腎臟，此外，在肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管和肝臟也有表達(dá)[5]。許多研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，GLP-1作用涉及神經(jīng)調(diào)制和外周脂肪分解作用，能增加飽腹感和靜息能量消耗，降低血漿游離脂肪酸濃度[6-8]。

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-1類(lèi)似物在體內(nèi)可以抑制被分解而較持久地發(fā)揮作用，GLP-1受體激動(dòng)藥作為一種GLP-1類(lèi)似物，能模擬GLP-1 的生理作用，并能對(duì)抗DPP-4的降解，可以改善胰島β細(xì)胞的功能，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島素抵抗，增加飽腹感而減少能量攝入。因此，外源性GLP-1受體激動(dòng)藥成為糖尿病患者降糖治療的良好選擇。在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)藥的心血管保護(hù)作用日益受到重視。筆者將就GLP-1受體激動(dòng)藥對(duì)心血管的保護(hù)作用作一綜述。

1 對(duì)心臟的影響

GLP-1受體在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等均有表達(dá)，GLP-1受體激動(dòng)藥的心臟保護(hù)作用機(jī)制，主要是通過(guò)增加內(nèi)源性抗氧化防御物質(zhì)、抑制心肌細(xì)胞凋亡，來(lái)清除心肌細(xì)胞活性氧、減輕氧化應(yīng)激損傷、保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕缺血再灌注損傷[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可降低成年大鼠原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞以及離體大鼠心臟的收縮力[10]。在狗的動(dòng)物模型中，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可增加高胰島素正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)時(shí)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取[11]。此外，肥胖以及2型糖尿病患者GLP-1的心肌代謝作用減低，可能機(jī)制是p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。Moberly等[12]進(jìn)一步證實(shí)，GLP-1可以顯著增加低體重人群在基礎(chǔ)狀態(tài)下的心肌葡萄糖攝取，而2型糖尿病患者的這一機(jī)制受損。GLP-1不增加普通人群以及豬在體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男募『难趿炕蜓髁?，但能增加p38 MAPK的活性，而這一現(xiàn)象不包括肥胖人群的心臟組織[13]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸促胰素可以保護(hù)心肌細(xì)胞的存活力，提高代謝效率，抑制心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)和功能的重塑[14]。研究證實(shí)，對(duì)心肌梗死后伴有左心功能不全的患者輸注GLP-1(7-36) 72 h ，劑量為1.5 pmol/ (kg·min)，可以改善左心室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分，減少住院日期和降低住院死亡率[15,16]。

GLP-1對(duì)血壓和心率的影響具有復(fù)雜性和物種特異性。將合成人GLP-1注射入雄性大鼠的頸靜脈，會(huì)引起收縮壓、舒張壓的急劇升高及心率增快，停止輸注GLP-1后25 min血壓及心率可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。而預(yù)先給予普萘洛爾或酚妥拉明，并不能阻止大鼠血壓和心率的增加[17]。給健康受試者靜脈輸注GLP-1 48 h，可以增加肌肉交感神經(jīng)活性，但對(duì)血壓、血漿去甲腎上腺素濃度或心率變化(交感/副交感神經(jīng)平衡)無(wú)明顯影響，表明交感神經(jīng)興奮的增加至少部分被副交感神經(jīng)激活所代償[18]。另外，快速皮下注射GLP-1可引起健康受試者心率和血壓短暫增加，并在注射后50～60 min回到正常范圍[19]。近期研究表明，在心血管系統(tǒng)，腸促胰素可增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)和功能障礙[20]。

2 對(duì)血管的影響

GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)具有多效性。GLP-1受體激動(dòng)藥利拉魯肽可增加內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化，并通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(5-AMP-activated protein kinase，AMPK)依賴(lài)途徑增加一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成[21，22]。GLP-1能對(duì)抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及糖尿病產(chǎn)生的微血管屏障功能障礙，保護(hù)心臟微血管，從而改善心臟功能和心肌葡萄糖代謝[23]。Batchuluun等[24]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和利拉魯肽通過(guò)抑制人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的PKC-NADPH氧化酶通路，可改善高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。當(dāng)兩藥合用時(shí)，這些獲益更加顯著，表明藥物聯(lián)合應(yīng)用可能降低高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Kelly及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肥胖和糖尿病前期患者，GLP-1受體激動(dòng)藥艾塞那肽在改善血管內(nèi)皮功能、炎性因子及氧化應(yīng)激標(biāo)志物、血管活化等方面，作用與二甲雙胍相當(dāng)。他們認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)藥改善血管內(nèi)皮功能可能存在于餐后，特別是高脂飲食[25]。

在動(dòng)物模型和細(xì)胞模型中，GLP-1已被證實(shí)可影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和(或)進(jìn)展。GLP-1受體在小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被免疫細(xì)胞化學(xué)定位，表明GLP-1可能直接或間接參與減少動(dòng)脈粥樣化形成。給非糖尿病C57BL/6和ApoE-/-小鼠持續(xù)輸注重組醋酸艾塞那肽40 d，可減少小鼠單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的概率。經(jīng)過(guò)重組醋酸艾塞那肽治療后，小鼠腹腔巨噬細(xì)胞炎性因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)減少[26]。然而，在一個(gè)完全校正模型中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)GLP-1與人類(lèi)冠狀動(dòng)脈總負(fù)荷呈正相關(guān)[OR:2.53 (95%CI:1.12～6.08;P= 0.03)][27]，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果。在C57BL/6小鼠連續(xù)輸注4周重組醋酸艾塞那肽，可減少股動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫術(shù)后新生內(nèi)膜形成[28]。Nagashima等[27]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)輸注GLP-1可減少ApoE-/-小鼠泡沫細(xì)胞的形成和動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。近日，有研究表明給ApoE-/-小鼠注射利拉魯肽后可以產(chǎn)生類(lèi)似效果[29]。

3 對(duì)心血管事件的影響

GLP-1受體激動(dòng)藥潛在臨床獲益的首要證據(jù)，是它可減少主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的發(fā)生，即可減少中風(fēng)、心肌梗死、心源性死亡、急性冠脈綜合征的發(fā)生和有利于血運(yùn)重建。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者接受艾塞那肽(n=39 275)和其他降糖治療(n=381 218)的回顧性分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)藥可降低19%的MACCE發(fā)生率和12%的心血管住院率[30]。在糖尿病和非糖尿病合并Ⅱ/Ⅳ級(jí)心力衰竭患者，輸注GLP-1可改善左心室射血分?jǐn)?shù)、心肌耗氧量、6 min步行距離和生活質(zhì)量[15]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，向合并慢性心力衰竭的2型糖尿病患者輸注艾塞那肽，可降低肺毛細(xì)血管楔壓，增加正性肌力和正性變時(shí)作用[31]。這些結(jié)果需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，以闡明這些影響是否會(huì)降低以上患者病死率。

在一個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，Nikolaidis等[32]收集10例急性心梗且左室射血分?jǐn)?shù)低于40%并成功進(jìn)行早期血運(yùn)重建的患者，與11例對(duì)照組患者分別輸注72 h天然GLP-1，用以研究其安全性和有效性。此研究證實(shí)，GLP-1治療不僅安全性高，還可顯著改善左室射血分?jǐn)?shù)。58例ST段抬高型心肌梗死溶栓的患者隨機(jī)接受生理鹽水或艾塞那肽治療，以評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)藥是否可以減少心肌梗死的壞死區(qū)面積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可顯著降低CK-MB和肌鈣蛋白釋放率，1個(gè)月后行心臟核磁共振發(fā)現(xiàn)梗死面積減少[33]。

利拉魯肽是2009年上市的新型降糖藥，它是一種GLP-1受體激動(dòng)藥，其心血管結(jié)果研究LEADER于2010年9月正式啟動(dòng)。研究設(shè)計(jì)為國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的長(zhǎng)期隨訪3B期臨床研究，旨在伴有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的成年2型糖尿病患者中，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽或安慰劑治療的心血管事件發(fā)生率情況。結(jié)果顯示，利拉魯肽顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%、降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)22%、降低擴(kuò)展的MACE風(fēng)險(xiǎn)12%、降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)15%；在臨床和代謝結(jié)局、微血管結(jié)局方面，利拉魯肽可給2型糖尿病患者帶來(lái)全面獲益，且利拉魯肽總體安全性和耐受性良好[34]。

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。2008年，美國(guó)FDA發(fā)布了降糖新藥與心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)，明確要求所有申請(qǐng)上市的降糖藥物必須進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。GLP-1受體激動(dòng)藥作為新型降糖藥物，目前相關(guān)基礎(chǔ)研究及臨床證據(jù)都表明GLP-1受體激動(dòng)藥可為2型糖尿病患者的心血管疾病帶來(lái)臨床獲益，為治療帶來(lái)新的希望。

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(2016-07-10收稿 2016-09-05修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

黃 怡，碩士，主治醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院：1.南二科，2.科訓(xùn)科，3.內(nèi)分泌科

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