崔小英　于建設(shè)　都義日　溫再和

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腦缺血再灌注損傷及腦保護(hù)藥物研究進(jìn)展

崔小英于建設(shè)都義日溫再和

【摘要】腦是一個(gè)對(duì)缺血缺氧最為敏感的器官，近年來，腦血管病的發(fā)病率逐年升高，在這一疾病發(fā)生發(fā)展過程中，缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury)在腦血管病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。缺血再灌注致使神經(jīng)元損傷的過程復(fù)雜，主要機(jī)制為線粒體受損、能量代謝異常、鈣超載、興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的神經(jīng)毒性、自由基的積累、炎癥相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生等，致使細(xì)胞凋亡程序激活。通過對(duì)以上各機(jī)制的深入研究有助于明確各種腦保護(hù)藥物的作用靶點(diǎn)。本文就腦缺血再灌注導(dǎo)致腦損傷的相關(guān)機(jī)制及最新治療藥物進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷;腦保護(hù);藥物

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腦缺血再灌注損傷是指腦組織缺血一定時(shí)間后再恢復(fù)血液灌注，腦組織細(xì)胞損傷反而進(jìn)一步加重。通過對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究有助于開發(fā)新的腦保護(hù)藥物，并進(jìn)一步明確各種腦保護(hù)藥物的治療靶點(diǎn)和療效。

1　腦缺血再灌注損傷機(jī)制

腦缺血再灌注損傷機(jī)制十分復(fù)雜，主要機(jī)制為線粒體損傷能量代謝障礙、鈣超載、興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的神經(jīng)毒性、氧自由基的累積、炎性反應(yīng)等。

1.1EAAs其在神經(jīng)系統(tǒng)中是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的EAAs具有神經(jīng)毒作用，刺激N-甲基-D天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)引起受體門控的離子通道開放，細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流。腦缺血時(shí)腦細(xì)胞的供血不足，腦細(xì)胞缺乏葡萄糖糖和氧供應(yīng)，細(xì)胞外谷氨酸累積流，鈣離子內(nèi)流;另外，大量自由基產(chǎn)生可改變細(xì)胞膜的通透性，鈣離子內(nèi)流;晚期及再灌注期則以炎性反應(yīng)為主，自由基損傷和鈣離子超載的作用進(jìn)一步增加，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，腦損傷進(jìn)入惡性循環(huán)。

1.2線粒體損傷線粒體是神經(jīng)細(xì)胞缺血受損的靶細(xì)胞器，線粒體凋亡是細(xì)胞凋亡的第一步。線粒體功能損傷機(jī)制主要與自由基損傷、鈣超載等相關(guān)。缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基攻擊線粒體，使其結(jié)構(gòu)和功能破壞，導(dǎo)致大量離子內(nèi)流，使線粒體腫脹、分解;同時(shí)呼吸鏈酶的活性受到影響，細(xì)胞色素C(cytc)從線粒體進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)，caspase基因激活，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡;腦缺血后腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)快速消耗，線粒體ATP生成減少，能量供應(yīng)不足則糖無氧代謝，產(chǎn)生乳酸，形成細(xì)胞內(nèi)酸中毒和高滲透壓，腦水腫加重，進(jìn)一步加重腦損害。

1.3自由基累積與鈣超載自由基廣泛存在于生物體內(nèi)，主要包括氧自由基和脂質(zhì)自由基。腦細(xì)胞中線粒體損傷，有氧代謝異常，缺血再灌注后恢復(fù)氧供，導(dǎo)致大量氧自由基生成，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化，使細(xì)胞崩解，神經(jīng)元細(xì)胞死亡;烷自由基因缺氧而向脂質(zhì)過氧化物自由基轉(zhuǎn)換障礙，恢復(fù)氧供可產(chǎn)生新的自由基，損傷線粒體;同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP缺乏，Na+/Ca2+交換蛋白的活性降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，離子失衡可引起腦細(xì)胞水腫，胞內(nèi)鈣超載引起線粒體損傷，進(jìn)一步抑制能量生成。鈣離子激活磷脂酶，進(jìn)一步降解膜磷脂為脂肪酸，如花生四烯酸(AA)，AA是前列腺素生物合成的起始物之一，進(jìn)一步引起腦血管痙攣，加重腦缺血; Ca2+增高還可活化一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)，NO生成增多。NOS有3種亞型，分別是內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(endothelial oxide synthase，eNOS)、神經(jīng)元型NOS(neurogenis nitric oxide synthase，nNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)。其中eNOS產(chǎn)生的NO可抑制血管收縮因子舒張腦血管，稱之為內(nèi)皮NO［1，2］。

1.4炎性反應(yīng)急性腦缺血時(shí)，引起小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)，白介素1、6(IL-1，IL-6)，腫瘤壞死因子(TNF-α)水平升高，核因子κB (NF-κB)活化等。TNF-α和(ICAM-1表達(dá)、NF-κB活化可促進(jìn)白細(xì)胞通過與內(nèi)皮細(xì)胞粘連，內(nèi)皮細(xì)胞破裂壞死，基底膜破壞，血腦屏障破壞，白細(xì)胞外滲，加重了缺血再灌注區(qū)的損傷［3－5］。

CD40/CD40L信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能紊亂、促進(jìn)炎性反應(yīng)，可能在此炎癥過程中起始動(dòng)作用。還可促血栓形成及促凋亡，在腦缺血再灌注損傷的多步驟中均起重要作用，CD40信號(hào)也可活化NOS，NO產(chǎn)生增多［6］。

2　腦損傷保護(hù)機(jī)制

腦組織在受到腦缺血再灌注損傷時(shí)，機(jī)體即使在無外源性干預(yù)時(shí)會(huì)調(diào)動(dòng)一切可能的保護(hù)機(jī)制對(duì)抗損傷作用，其可能保護(hù)機(jī)制如下。

2.1熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)HSPs為機(jī)體應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的一組特殊蛋白質(zhì)，可以維持自身細(xì)胞蛋白的穩(wěn)定性和提高細(xì)胞對(duì)外界損害性刺激的耐受性，使大腦耐受缺氧，保護(hù)細(xì)胞。HSP 27是研究較多的一種熱休克蛋白，具有藥物抵抗、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡等功能。胱天蛋白酶(caspase)被證實(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其中caspase-3是最重要的caspase之一，在細(xì)胞中以酶原的形式存在，受到凋亡刺激信號(hào)作用后被激活，而HSP 27可以抑制caspase蛋白激活，抑制細(xì)胞凋亡。HSP70是另一種具有神經(jīng)元保護(hù)作用的熱休克蛋白，其主要功能是保證新生肽鏈的正確折疊，還可作為分子伴侶與變性蛋白結(jié)合，促進(jìn)蛋白質(zhì)功能恢復(fù)［7］。

2.2多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) PARP是細(xì)胞凋亡核心成員caspase的切割底物，可修復(fù)損傷DNA，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。Caspase 3激活細(xì)胞凋亡，細(xì)胞核DNA損傷，PARP剪切是一個(gè)重要標(biāo)志，此時(shí)PARP-1活化，傳遞細(xì)胞受損信號(hào)啟動(dòng)DNA修復(fù)系統(tǒng);但是當(dāng)大量PARP-1激活時(shí)，則會(huì)觸發(fā)細(xì)胞凋亡信號(hào)，促進(jìn)DNA斷裂導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［8］。

2.3絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)各種細(xì)胞廣泛存在一種MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核，引發(fā)細(xì)胞增殖、凋亡、分化及轉(zhuǎn)化等生物學(xué)反應(yīng)。而細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)則是MAPKs家族最經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［9］。

2.4凋亡基因相關(guān)基因主要可分為促凋亡基因(Bax和p53)和抗凋亡基因(Bcl-2和Mdm-2)兩種，細(xì)胞是否發(fā)生凋亡，主要取決于兩者的比值。bax蛋白家族與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，它與其他凋亡相關(guān)因子協(xié)助作用，調(diào)控細(xì)胞凋亡［10］。

2.5基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs在輔助因子鋅離子參與時(shí)，具有起蛋白水解酶的作用，降解基底膜的各種蛋白成分，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的代謝。腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等均可都可誘導(dǎo)MMPs，尤其是MMP-2、3、9等的表達(dá)，破壞血腦屏障，引起血管源性腦水腫，炎性細(xì)胞侵出損傷腦組織［11］。

3　缺血再灌注損傷藥物治療進(jìn)展

發(fā)生腦缺血再灌注損傷后，從損傷機(jī)制上臨床上改善損傷藥物主要為抗凝、抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)劑、抗氧化等藥物。

3.1麻醉藥物麻醉用藥如異丙酚、利多卡因、異氟醚、巴比妥類藥物等在腦保護(hù)中起到了收縮患者腦血管、降低患者顱內(nèi)壓及其腦氧代謝率等方面的作用，均為臨床常用的麻醉藥物，其腦保護(hù)作用現(xiàn)已做了大量研究，臨床上已廣泛應(yīng)用。陳聰?shù)龋?2］研究發(fā)現(xiàn)利多卡因通過降低線粒體的有氧代謝，抑制Na+-K+交換和鈣通道等，證實(shí)其在淺低溫體外循環(huán)(2 mg/kg)中具備一定的腦保護(hù)作用。丙泊酚腦保護(hù)作用分析表明其機(jī)制是復(fù)雜的，跟降低顱內(nèi)壓、減少腦血流、腦代謝，抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷谷氨酸傳導(dǎo)途徑，影響細(xì)胞內(nèi)鈣超載及抑制炎性因子表達(dá)等有關(guān)［13］。據(jù)研究結(jié)果證實(shí)CPB期間使用麻醉劑量的氯胺酮使患者腦氧代謝降低，可以抑制S100β蛋白濃度升高，提示氯胺酮可能對(duì)缺血腦損傷產(chǎn)生一定保護(hù)作用［14］。吸入性麻醉劑具有腦保護(hù)作用，例如七氟醚通過抑制炎性因子、興奮性氨基酸、凋亡基因、增加腦血流及降低腦代謝等多種途徑無論預(yù)處理還是后處理來進(jìn)行腦保護(hù)。

3.2他汀類藥物他汀類藥物具有抑制炎癥、抗氧化、抑制血小板凝聚和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過氧化代謝終產(chǎn)物，MDA水平與細(xì)胞受氧自由基損傷程度呈正相關(guān)。辛伐他汀可降低MDA水平，這可能與其提高腦組織線粒體Na+-K+ATP酶活性，抗線粒體膜脂質(zhì)過氧化，減少自由基的生成相關(guān)［15］。作為羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，其在腦缺血再灌注后腦保護(hù)作用日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能抑制腦缺血再灌注后腦組織CD40L、IL-1、ICAM-1和MMP-3、9的表達(dá)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，降低星形細(xì)胞細(xì)胞膜表皮生長(zhǎng)因子受體磷酸化作用，降低大鼠血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，從而降低Hcy氧化過程中產(chǎn)生的自由基對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而減輕腦水腫和繼發(fā)性腦組織損傷發(fā)揮腦保護(hù)作用［16－20］。

3.3N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC) NAC是谷胱甘肽的前體，臨床常用的祛痰劑，隨著研究的進(jìn)一步深入，其具有清除自由基和抵抗炎性反應(yīng)的作用，它能夠提高細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽、SOD等的含量，可作為一種新型氧自由基清除劑，發(fā)揮抗氧化作用，同時(shí)又可下調(diào)炎性因子的表達(dá)，抑制白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)及TNF-α的釋放，抑制NF-κB的活性及黏附分子表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)8-羥基脫氧鳥嘌呤的濃度，減低了DNA發(fā)生斷裂、畸變和突變的潛在性，從而在一定程度上減少了細(xì)胞凋亡［21－23］腦組織缺血缺氧時(shí)無氧酵解升高，ATP減少能量迅速耗竭及乳酸堆積嚴(yán)重?fù)p傷腦細(xì)胞。秦文等［24］研究顯示NAC可以改善大鼠腦皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝，改善細(xì)胞能量供應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷。劉輝國(guó)等［25］實(shí)驗(yàn)證實(shí)NAC通過降低慢性間歇缺氧的大鼠海馬組織MDA水平、升高SOD水平，降低了氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少由于氧化應(yīng)激狀態(tài)而造成的海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。說明NAC可能通過抗氧化、抑制氧化應(yīng)激、減少自由基生成對(duì)缺血性腦損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4阿片類物質(zhì)嗎啡能抑制大鼠腦皮層EAAs的釋放，腦缺血等病理?xiàng)l件下可引起EAAs的釋放增多，嗎啡可濃度依賴的抑制EAAs的釋放，當(dāng)應(yīng)用阿片受體阻斷劑納洛酮后，這種抑制作用隨即被阻斷，說明嗎啡具有抑制EAAs的釋放的作用［26］。Ammon等［27］研究表明嗎啡預(yù)處理可以誘導(dǎo)大鼠腦的HSP70的產(chǎn)生，因此HSP70有助于嗎啡介導(dǎo)的缺血性腦損傷預(yù)處理效應(yīng)。

3.5鹽酸右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX) DEX是美托咪啶的右旋異構(gòu)體，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降血壓、抗焦慮等作用［28］。研究顯示，DEX可以抑制炎性因子如TNF-α和ICAM-1的表達(dá)，通過氧化還原機(jī)制增加了腦內(nèi)谷氨酰胺在星狀神經(jīng)細(xì)胞中的代謝，減少其作為興奮性氨基酸前體的活性，減輕腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生腦保護(hù)作用［29，30］。DEX可調(diào)節(jié)促凋亡和抗凋亡蛋白的水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在大腦缺血再灌注動(dòng)物模型中，DEX治療組中Bcl-2蛋白的表達(dá)明顯增加(P＜0.01)，而Bax蛋白的表達(dá)被抑制［31］。腦缺血后caspase-3、表達(dá)升高，經(jīng)向腦室內(nèi)注射廣譜的caspase及caspase-3抑制劑后caspase-3 mRNA的表達(dá)量減少，DEX處理組中caspase-3的表達(dá)明顯減少，說明: (1) caspase-3的激活參與了缺血性腦損害，(2) DEX可減少caspase-3的表達(dá)降低腦缺血損害［32］。

3.6磷酸肌酸(Phosphocreatine，PCr)腦缺血缺氧損傷時(shí)的能量衰竭是腦損傷的重要原因之一。PCr是一種高能磷酸化合物，能分解釋放磷酸基團(tuán)使ADP轉(zhuǎn)化為ATP，由于PCr分子能直接透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，在靜脈注射PCr后，主要迅速的分布到肌肉，其次是腦組織及腎臟，肺和肝臟也有少量的分布，在腦組織的分布，使其具有腦保護(hù)的可能。PCr維持細(xì)胞內(nèi)的ATP水平Balestrino等［33］將大鼠海馬組織薄片放入含有PCr的培養(yǎng)液的試管中，發(fā)現(xiàn)含有PCr培養(yǎng)液中的ATP水平明顯高于不含PCr培養(yǎng)液中的ATP，但ATP含量都有所下降。

PCr能穩(wěn)定細(xì)胞的磷脂膜，NSE存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞損傷后才升高。使用PCr預(yù)處理后，NSE的水平明顯低于未使用PCr組，以此也可以說明PCr可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜免受缺血缺氧損傷。腦組織損傷時(shí)，ATP減少導(dǎo)致AMP增多，并使次黃嘌呤在腦內(nèi)大量聚集，產(chǎn)生大量的氧自由基。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，當(dāng)給予PCr后，細(xì)胞內(nèi)的MDA明顯較未給予PCr組低，ATP及谷胱甘肽過氧化物酶含量較未給予PCr組高，說明PCr抑制了脂質(zhì)過氧化的進(jìn)行，對(duì)自由基的清除能力增強(qiáng)，使細(xì)胞免受氧自由基的損傷，維持線粒體的正常氧化磷酸化機(jī)制，線粒體的能量能正常生成，維持ATP的穩(wěn)定，從而減少腦細(xì)胞受損［34，35］。

3.7奧拉西坦奧拉西坦是一種新型的環(huán)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)衍生物，GABA是腦內(nèi)分布廣泛的抑制性遞質(zhì)。它可激活腺苷酸激酶，提高腦中ATP含量，改善能量供給，對(duì)缺氧的大腦有保護(hù)作用［36，37］。趙玉嬌等［38］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠腦缺血再灌注后，奧拉西坦可上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，最終抑制腦細(xì)胞凋亡。

3.8米諾環(huán)素(minocyline，MC) MC是四環(huán)素類衍生物，其分子量小，能有效透過血腦屏障。動(dòng)物腦缺血實(shí)驗(yàn)證明MC具有抑制PARP-1產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞活性，減少M(fèi)MPs表達(dá)的作用。依達(dá)拉奉(edaravone，ED)是新制的一種自由基清除劑，能抑制腦缺血后NOS激活，從而減少NO自由基生成，清除自由基能，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化增殖，研究證實(shí)，二者聯(lián)用可達(dá)通過抑制PARP-1而實(shí)現(xiàn)清除自由基降低炎性反應(yīng)，達(dá)到腦保護(hù)的作用［39－41］。

3.9丙種球蛋白具有調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)等，臨床上丙種球蛋白常用于被動(dòng)免疫，尤其是感染性疾病的治療上應(yīng)用較多。丙種球蛋白在炎性反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)起作用，腦缺血再灌注時(shí)炎性介質(zhì)增多，產(chǎn)生大量的自由基和脂質(zhì)過氧化物，其中以MDA毒性最大，丙種球蛋白能降低腦缺血再灌注損傷時(shí)MDA的水平。丙種球蛋白其本身含有豐富的抗炎癥因子抗體，如IL-1、IL-6、TNF-α等，可以起到直接中和的作用，此外體內(nèi)炎癥性改變時(shí)IgG水平升高，IgG形成的抗原抗體復(fù)合物分子的Fc片段與巨噬細(xì)胞IgGFc受體結(jié)合，分泌炎性因子，應(yīng)用丙種球蛋白后可競(jìng)爭(zhēng)巨噬細(xì)胞的IgGFc受體，抑制炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步減輕腦缺血再灌注損傷時(shí)的炎性反應(yīng)［42－46］。

3.10糖皮質(zhì)激素大量研究證明在在體外循環(huán)預(yù)沖液中給予糖皮質(zhì)激素可以減輕患者的炎性反應(yīng)，通過抑制IL-6、IL-8、TNF-α，增強(qiáng)IL-10的釋放來起作用［45，46］。Dieleman等［47］研究顯示體外循環(huán)下行心臟手術(shù)的患者中預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素對(duì)患者是有益的。

3.11蛋白酶抑制劑烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，對(duì)多種酶有抑制作用，還具備穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放，清除氧自由基，減少炎性介質(zhì)釋放。Chen等［48］研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁在腦的缺血再灌注中通過神經(jīng)學(xué)分?jǐn)?shù)，降低腦梗死容積，降低大腦水含量，抑制水通道蛋白4(AQP4)的表達(dá)，在創(chuàng)傷早期阻止細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮重要的腦保護(hù)作用。UTI可以通過改善血液循環(huán)，減少腦血管內(nèi)血栓形成，減輕腦組織損傷。

3.12鈣通道阻滯劑Ca2+通道阻滯劑通過阻斷Ca2+進(jìn)入腦神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，降低Ca2+內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使氧自由基產(chǎn)生減少，抑制細(xì)胞凋亡，增加(bcl) -2表達(dá)，舒張腦血管和改善缺血區(qū)腦循環(huán)等途徑保護(hù)腦組織，例如硫酸鎂。Ustun等［49］研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血狀態(tài)下，Na+-K+-ATP酶水平下降，硫酸鎂可以抑制它減少及降低顱內(nèi)壓來改善腦缺血再損傷。

3.13氧自由基的清除劑和抗氧化劑依達(dá)拉奉是一種新型的氧自由基清除劑，通過抑制炎性因子釋放、清除氧自由基、抑制脂質(zhì)等作用來避免腦組織損傷。胡強(qiáng)等［50］研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉組的蘇醒時(shí)間和呼吸機(jī)輔助時(shí)間均短于對(duì)照組，其S100β蛋白和NSE也低于對(duì)照組，證明其有效清除自由基達(dá)到腦保護(hù)作用。隨著對(duì)腦保護(hù)的不斷研究，從祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥中尋找有效成分用于缺血再灌注損傷的治療是藥物開發(fā)的新思路:冰片在是腦香樹脂的加工品，由菊科植物艾納香葉制取的結(jié)晶。研究發(fā)現(xiàn)冰片的藥理作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)，冰片能誘導(dǎo)多種藥物透過血-腦屏障發(fā)揮作用;通過改善缺血腦組織的血氧供應(yīng)，改善該區(qū)域的能量代謝;降低多種細(xì)胞因子表達(dá)，最終達(dá)到腦保護(hù)作用［51］。丹參丹參的有效成分主要為兩部分: (1)脂溶性多種丹參酮; (2)水溶性原兒茶酚醛和兒茶醛的衍生物，丹參素等，丹參素為主要活性成份，可通過多個(gè)環(huán)節(jié)來改善腦缺血再灌注的損傷。丹參具有膜穩(wěn)定作用，增加腦內(nèi)ATP含量，具有抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和鈣拮抗作用，降低細(xì)胞外興奮性氨基酸釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷［52］。羅布麻葉為夾竹桃科植物羅布麻的干燥葉，其中黃酮類物質(zhì)為羅布麻葉主要的有效部位，近幾年研究表明羅布麻葉總黃酮具有抗氧化、抗血栓、降血脂、抗輻射和促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶等作用［51－53］。羅布麻葉總黃酮各劑量均能不同程度提高腦缺血再灌注損傷時(shí)腦組織中的SOD和GSH-Px活性，以及降低MDA含量，表現(xiàn)出良好的抗氧化作用。其保護(hù)作用與羅布麻葉總黃酮能降低腦內(nèi)氧自由基水平、控制脂質(zhì)過氧化程度有關(guān)［53］。此外，川芎、三七總皂甙、銀杏葉、山莨菪堿、絞股藍(lán)、?；撬?、當(dāng)歸、水蛭等中藥，都已證明可作用在腦缺血再灌注損傷的各因素上，對(duì)腦缺血起到防治作用［52］。

總之，對(duì)于缺血再灌注導(dǎo)致的腦損傷機(jī)制是復(fù)雜的，可以采取相關(guān)藥物來預(yù)防和治療以便減輕術(shù)后腦損傷的發(fā)生率。

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·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－13)

通訊作者:溫再和，010000內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.041

【中圖分類號(hào)】R 917

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 04－0596－05

項(xiàng)目來源:內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目［編號(hào): 2015MS(LH) 0803］

作者單位: 010000呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院