李曉燕　解雅英

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右美托咪定對(duì)器官功能的影響及機(jī)制

李曉燕解雅英

【摘要】右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)激動(dòng)α2受體后通過抗交感、抗凋亡、抑制細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、活化細(xì)胞保護(hù)信號(hào)通路等多種途徑重要臟器發(fā)揮保護(hù)作用。通過查閱近年P(guān)ubMed、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)DEX對(duì)腦、心、肺、腎、肝、腸道等器官功能的影響及機(jī)制，并進(jìn)行總結(jié)。DEX具有多器官保護(hù)作用，但尚需更多、更細(xì)致的研究。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;α2腎上腺素能受體;器官功能的影響

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DEX是一種高選擇性的α2-腎上腺素能受體(α2-AR)激動(dòng)藥(α2∶α1=1 620∶1)，通過激動(dòng)α2-AR發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)性、產(chǎn)生類似于人體自然睡眠的鎮(zhèn)靜等作用。DEX被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科、泌尿外科、以及產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛等麻醉中。除此之外，DEX對(duì)大腦、心臟、腎臟、腸道、肺等器官功能的影響也被廣泛的關(guān)注。本文主要針對(duì)DEX對(duì)器官功能的影響及機(jī)制作一綜述。

1　腦功能的影響及機(jī)制

1.1腦功能的影響DEX對(duì)腦功能的保護(hù)作用是1991年由Hoffman WE等在大鼠短暫全腦缺血模型中首先發(fā)現(xiàn)的。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理可以使血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的水平顯著下降，并且這種效應(yīng)可以被阿替美唑拮抗;進(jìn)一步分析表明血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度與神經(jīng)系統(tǒng)功能的受損程度呈正相關(guān)。Sanders等［1］研究發(fā)現(xiàn)，DEX能夠劑量依賴性的提高離體皮質(zhì)神經(jīng)元的生存率，特別是0.1～100 μmol/L的DEX能夠劑量依賴性的減少渥曼青霉素所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。另有實(shí)驗(yàn)表明用十字孢堿或者渥曼青霉素處理使皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，給予Dex處理后發(fā)現(xiàn)，Dex能呈劑量依賴性地降低皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，但是這種神經(jīng)保護(hù)作用并沒有隨Dex劑量的增加而加強(qiáng)［1］。

1.2　腦功能影響的機(jī)制

1.2.1減少興奮性氨基酸的釋放:腦組織缺血、缺氧時(shí)，谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸的增加會(huì)造成腦組織的損害。另外細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。DEX可抑制鈣離子通道的開放和激活外向型鉀離子通道的開放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致谷氨酸遞質(zhì)囊泡破裂少，同時(shí)DEX通過氧化機(jī)制促使星狀細(xì)胞中谷氨酰胺的代謝加快，使其作為興奮性氨基酸的前體的活性降低從而抑制谷氨酸的釋放。

1.2.2減少神經(jīng)元的凋亡:腦缺血引起腦組織細(xì)胞損傷導(dǎo)致神經(jīng)元壞死及凋亡。凋亡過程受促凋亡基因(Bax和p53)和抗凋亡基因(Bcl-2和Mdm-2)的調(diào)控，DEX可促進(jìn)Mdm-2和Bcl-2的表達(dá)，抑制Bax和p53蛋白的表達(dá)從而使線粒體膜的通透性下降，使細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等釋減少，減少神經(jīng)元凋亡。

1.2.3減少兒茶酚胺的釋放:腦缺血缺氧時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦組織和血漿中兒茶酚胺濃度增加，過多的兒茶酚胺打破了腦氧供和腦需之間的平衡，并且增加神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的敏感性，加重谷氨酸對(duì)腦組織損害程度。此外，過多的兒茶酚胺代謝產(chǎn)生大量的自由基，抑制兒茶酚胺的氧化脫氨作用減少過氧化氫生成產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用加重腦組織的損傷。有研究表明，Dex可直接作用于腦內(nèi)單胺能神經(jīng)元胞體和樹突上的α2-AR，也可抑制交感神經(jīng)活性從而使中樞及血漿中兒茶酚胺類物質(zhì)降低，減輕兒茶酚胺對(duì)腦組織的損傷［1］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建大鼠在體腦缺血再灌注模型中在缺血前給予DEX只降低血漿中兒茶酚胺濃度而對(duì)腦組織中兒茶酚胺濃度無明顯影響［2］。

1.2.4增加細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化: ERK1/2信號(hào)通路活化在腦缺血損傷或藥物處理后的病理過程中起到重要作用［3，4］。Dex通過激活α2-AR，劑量依賴性地使ERK1/2表達(dá)增加。

2　肺功能的影響及機(jī)制

2.1肺功能的影響葛東建等［5］在急性肺損傷(ALI)大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理減少LPS所致的ALI大鼠肺泡內(nèi)出血、肺間質(zhì)水腫、肺泡萎限對(duì)肺功能有保護(hù)作用。盧玉平等［6］發(fā)現(xiàn)DEX可以改善體外循環(huán)(CPB)下行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)患兒肺的氧合能力保護(hù)肺功能。也有研究表明大潮氣量的機(jī)械通氣會(huì)導(dǎo)致大鼠肺部損傷，DEX聯(lián)合氯胺酮可以減弱大鼠機(jī)械通氣所致的肺部炎性反應(yīng)降低肺損傷程度［5，6］。

2.2肺功能影響的機(jī)制

2.2.1活化AKt信號(hào)通路: AKt信號(hào)通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮著重要作用，AKt信號(hào)通路的磷酸化程度下降參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展、參與了細(xì)胞凋亡過程［7］。DEX是高選擇性α2受體激動(dòng)劑，激活的α2受體可以進(jìn)一步激活下游的Akt信號(hào)通路參與病理或生理過程。

2.2.2降低肺組織炎癥抑制氧化應(yīng)激: Dex是α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，具有抑制炎性反應(yīng)抗氧化應(yīng)激的作用，能降低IL-1β、TNF-α、環(huán)氧合酶-2等濃度，促進(jìn)IL-10的生成使肺組織炎癥及氧化應(yīng)激程度顯著下降［8－10］。

3　心功能的影響及機(jī)制

3.1心功能的影響(1)抗心肌缺血: Ibacache［11］等研究發(fā)現(xiàn)，在心臟局部缺血再灌注損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，DEX預(yù)處理能夠使心肌梗死的面積降低并且使冠狀動(dòng)脈血流量恢復(fù)保護(hù)心肌。然而Mimuro等［12］卻對(duì)DEX的心肌保護(hù)作用提出了質(zhì)疑，在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷后使用DEX，DEX在不改變血流動(dòng)力學(xué)和冠脈血流情況下可以增加心肌梗死面積，并且這種作用可以被α2受體拮抗藥育亨賓所拮抗。因此，對(duì)DEX的心臟保護(hù)作用還需進(jìn)行更深入的研究與探討。(2)抗心律失常:對(duì)于先心病患者術(shù)后發(fā)生房性或交界性心動(dòng)過速，使用DEX能有效的控制心率或使其轉(zhuǎn)復(fù)到正常的竇性心律。在動(dòng)物模型的研究中，DEX被認(rèn)定可減少室性和室上性快速性心律失常的發(fā)生率。

3.2心功能影響的機(jī)制

3.2.1激活PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號(hào)通路:在缺血再灌注前給予DEX可以通過缺血預(yù)處理機(jī)制激活相關(guān)促存活信號(hào)通路如PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號(hào)通路，從而減輕因缺血再灌注引起的凋亡和炎性反應(yīng)，產(chǎn)生心臟的保護(hù)作用。

3.2.2抑制中樞交感神經(jīng): DEX可以通過缺血預(yù)處理機(jī)制激活相關(guān)促存活信號(hào)通路從而使血漿中的兒茶酚胺的濃度下降，同時(shí)還能直接作用于心肌細(xì)胞，降低心肌缺血再灌注時(shí)去甲腎上腺素的釋放，從而減少心臟事件高風(fēng)險(xiǎn)患者心律失常的發(fā)生率。

3.2.3興奮迷走神經(jīng):孤束核是迷走神經(jīng)傳入終點(diǎn)，而這些胞核中富含α2受體，DEX通過激活這些α2受體使迷走神經(jīng)興奮，發(fā)揮抗心律失常的作用。迷走神經(jīng)與DEX防止氟烷-腎上腺素導(dǎo)致的心律失常息息相關(guān)，而這種作用在去迷走神經(jīng)動(dòng)物中消失。

4　肝臟功能的影響及機(jī)制

很多研究表明DEX對(duì)肝臟有保護(hù)作用［12－14］。Atakan等［15］在膿毒血癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用DEX可減輕肝竇瘀血及肝門炎癥。肝缺血再灌注的早期庫普弗細(xì)胞受到強(qiáng)烈的刺激，分泌大量炎性因子誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，促使細(xì)胞的凋亡或壞死。DEX不但可以降低膿毒癥時(shí)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子，抑制圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而且可以抑制中性粒細(xì)胞的聚集和活化，減輕其對(duì)肝細(xì)胞的損傷，其機(jī)制可能是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，這有待我們進(jìn)一步探討。Sahin等［16］認(rèn)為可能是DEX增強(qiáng)了內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)酶的活性，降低了肝缺血再灌注損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而減輕肝缺血再灌注損傷。

5　對(duì)腸黏膜屏障的影響及機(jī)制

Zhang等［17］證實(shí)Dex對(duì)腸缺血再灌注后大鼠腸道損傷具有保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)Dex預(yù)處理顯示的保護(hù)作用較后處理明顯，高劑量的Dex較低劑量的保護(hù)作用更明顯。有關(guān)研究表明Dex具有抗交感活性的作用可在一定程度上抑制腸缺-血再灌注后的炎性反應(yīng)，能降低腸黏膜組織炎性因子TNF-α和IL-6的濃度，保護(hù)腸功能，其保護(hù)作用機(jī)制可能與腸缺血-再灌注期間Dex對(duì)炎性介質(zhì)的調(diào)控及降低交感神經(jīng)活性，減輕腸道的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平有關(guān)，且此種效應(yīng)呈劑量依賴性［17］。

6　腎功能的影響及機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)DEX在大鼠腎缺血/再灌注(I/R)時(shí)減少腎損傷，其機(jī)制可能是DEX通過抑制抗利尿激素分泌和促進(jìn)心房利鈉肽釋放增加腎小球?yàn)V過，促進(jìn)腎臟的水和鈉的排泄，減少利尿劑用量，從而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用［18］。Si等［19］認(rèn)為JAK2/STA3通路參與了腎IRI過程中腎組織細(xì)胞的損傷，DEX降低了JAK2 和STA3的表達(dá)及其磷酸化，從而抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平保護(hù)腎功能。然而Fabio等構(gòu)建腎臟缺血/再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DEX雖對(duì)腎功能無改善作用，但能改善血肌酐的結(jié)果。也有研究發(fā)現(xiàn)全麻期間持續(xù)泵注DEX有效降低腎癌根治術(shù)患者圍術(shù)期血清IL-6和TNF-α的水平，抑制應(yīng)激反應(yīng)，而對(duì)腎功能無明顯的影響。因此，右美托咪定對(duì)腎功能的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，DEX的抗交感興奮、抗炎和抗凋亡作用拓展了α2受體激動(dòng)藥物在臨床上的應(yīng)用范圍，其不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和改善圍術(shù)期的心血管穩(wěn)定性而且多器官保護(hù)作用也越來越受到人們的關(guān)注，DEX對(duì)大腦、心臟、肺臟等重要臟器具有保護(hù)作用，尤其在心臟保護(hù)中，DEX已顯示出其獨(dú)特的優(yōu)越性。但是目前針對(duì)DEX的用藥劑量及用藥時(shí)間以及DEX與麻醉藥物的相互作用等問題，研究者們存在不同的觀點(diǎn)，尚需要更多、更細(xì)致的研究，并且在人體實(shí)驗(yàn)研究DEX對(duì)器官的也并影響不多見，有待進(jìn)一步研究。

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(收稿日期:2015－10－19)

通訊作者:解雅英，010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.042

【中圖分類號(hào)】R 97

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 04－0601－03

作者單位: 010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科